文摘

多发性骨髓瘤(MM)的发展涉及一系列基因改变和骨髓微环境的变化,有利于肿瘤的生长和失败的局部免疫控制。CD4细胞的数量和功能改变⁺和CD8⁺描述了T细胞在毫米。T调节细胞之间的平衡(Treg)和辅助T细胞(Th) 17代表一个重要的先决条件保持抗肿瘤免疫力毫米。亚群中扮演重要角色的保护自我耐受性和调制整体对感染和肿瘤细胞免疫反应。MM患者亚群似乎有助于myeloma-related免疫功能紊乱和针对他们,因此,帮助恢复和提高至关重要的免疫反应。Th17细胞防止真菌和寄生虫感染并参与炎症反应和自身免疫。TGF -的相互作用β和il - 6表达高水平在骨髓瘤患者的骨髓,可能会影响一代Th17细胞直接或通过其他促炎细胞因子,从而调节抗肿瘤免疫反应。详细分析亚群之间的平衡和Th17细胞似乎是必要的为了设计更有效和更少的有毒的免疫治疗骨髓瘤模式仍然是一个不能治愈的恶性肿瘤。

1。介绍

多发性骨髓瘤(MM)是一种克隆b细胞恶性肿瘤,其特征是在骨髓中成熟浆细胞的积累,导致骨破坏和失败的正常造血作用[1]。MM是不治之症甚至使用蛋白酶抑制剂bortezomib,免疫调节药物(萨力多胺或lenalidomide),和大剂量化疗联合自体干细胞移植(SCT)作为一线治疗的一部分(2]。的结果,新的美国食品和药物管理局(FDA)批准的治疗在过去7年翻倍的病人生存从3 - 4到7 - 8年2]。药物开发的模式MM一直在BM针对肿瘤细胞微环境(2]。

毫米的发展涉及一系列基因改变和大英博物馆微环境改变,有利于肿瘤的生长和局部免疫控制的崩溃。经典,MM的特点是疾病的不同阶段,虽然没有明显的在每一个病人,从单克隆丙种球蛋白病不确定的意义(开战)尽管活动性疾病,高原阶段,疾病复发,最后,抵抗疾病(3]。

肿瘤细胞和基质细胞相互作用通过粘附分子和细胞因子网络,同时促进肿瘤细胞存活,耐药性,血管生成和骨代谢紊乱。许多免疫活性物质包括转化生长因子(TGF)增加β),il - 10、il - 6和血管内皮生长因子(VEGF)。MM细胞免疫缺陷的特点是减少CD19 B细胞、CD4、CD8细胞已被证明消极与生存,表明潜在的免疫系统细胞组件之间的积极关系和疾病控制3]。

因此,t细胞功能的一个重要障碍被描述为MM患者和患者开战。虽然定量和功能改变CD4和CD8细胞已被证明在毫米和一开战,这些异常的生物基础尚不清楚(4]。

CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺监管(Treg) T细胞起着重要的作用在维护自我耐受性和整体的调制对感染和肿瘤细胞免疫反应。异常Treg MM患者的活动,另一方面,有助于myeloma-related瞄准它们免疫功能紊乱,因此,帮助恢复和提高至关重要的免疫反应1]。

17 (Th17)辅助T细胞CD4描述最近⁺t细胞子集,保护宿主免受真菌和寄生虫感染并参与炎症反应和自身免疫5]。Th17细胞肿瘤发病机制的作用仍不明确。然而,似乎可能Treg和Th17细胞之间的平衡是维持体内平衡尤其重要的抗肿瘤免疫5]。

2。T调节细胞

自然treg开发在正常胸腺t细胞成熟和负责宽容对自体抗原。他们代表CD4的5%到10%⁺在外周血细胞室(1]。亚表面表达CD4和CD25抗原以及CTLA-4 GITR, CD103、CD62L, CD69, CD134、CD71, CD54, CD45RA。Treg细胞的抑制活性的超表达有关FOXP3,forkhead /飞螺旋家族的一员,它充当一个转录抑制因子(1]。

在过去的几年里,广泛的文学已经发表在恶性肿瘤中,亚感染、自身免疫。一些研究表明,CD4细胞的数量⁺CD25⁺细胞增加外周血和骨髓的开战,MM患者与控制相比,表明亚可能发挥作用在破坏anti-infectious和antimyeloma免疫血液恶性肿瘤(3,4]。

细胞毒性T lymphocyte-associated抗原4 (CTLA-4)所表达的是一种coinhibitory分子激活T细胞和调节性T细胞的一个子集。CTLA-4是最重要的在维护免疫内稳态costimulatory下调t细胞信号通路和导致公差自体抗原(6]。

两个人类CTLA-4单克隆抗体,ipilimumab tremelimumab,已报告引起目标和持久的反应对肿瘤细胞临床试验。然而,anti-CTLA-4治疗的功能影响人类对肿瘤抗原的免疫反应还没有完全理解(6]。

最近的研究已经进行了广泛的免疫监测小组的患者选择从一大群和ipilimumab治疗转移性黑色素瘤患者。晚发型完全或部分缓解指出,超过12周的治疗后发生在大多数病人反应。有些病人显示明显的最终回应或显示疾病进展ipilimumab治疗期间稳定。这种现象的临床进展之后,回归代表一个响应模式非典型细胞毒性治疗。不幸的是,虽然临床试验表明,anti-CTLA-4抗体疗法可以有效的抗肿瘤作用在转移性黑色素瘤患者的一个子集,很少有人研究其功能影响人类在其他肿瘤抗原的免疫反应,如毫米(6]。

3所示。Th17细胞

Th17细胞分化的白细胞介素- 6 (il - 6)、il - 1, IL-21, IL-23,有或没有转化生长因子(TGF -β),产生IL-17和il - 22生成。激活Th17细胞产生大多数IL-17,但CD8⁺T细胞、自然杀伤细胞和中性粒细胞大量IL-17还生产变量。IL-17诱导表达的趋化因子和细胞因子il - 6、TGF -β粒细胞集落刺激因子或granulocyte-macrophage-colony刺激因子,基质金属蛋白酶、细胞间粘附molecule-1在多种细胞类型,包括骨髓基质细胞(5]。

Th17-specific转录因子之一是孤儿核受体RORγ。其特定的同种型RORγt是选择性地表达了Th17细胞和由STAT3监管。过度的RORγt促进Th17分化Th1、Th2发展受到抑制。然而,有缺陷的RORγt不会导致全面废止Th17细胞分化或总抑制自身免疫,这表明额外的因素涉及到(7]。

出现了大量的信息支持的关键作用的免疫细胞(和相关的细胞因子)以及免疫失调毫米。TGF -的相互作用β和il - 6,这都是表达在毫米骨髓的高水平,可能会影响一代Th17细胞直接或通过其他促炎细胞因子,从而调节抗肿瘤免疫反应(5]。

4所示。Th17细胞亚群之间的相互关系

Treg和Th17发展项目相互关联:在细胞刺激和幼稚T细胞可以表达Foxp3驱动,成为Treg细胞TGF -的存在β。然而,在TGF -的存在β+ il - 6或IL-21 Treg发展途径是废除,而T细胞发展成Th17细胞。只有结合TGF -β+ il - 6 / IL-21,但他们两人独处,诱发一个健壮的生产的IL-17幼稚T细胞(8,9]。

因此,il - 6在决定中起着关键作用生成亚群之间的平衡和Th17细胞。il - 6和IL-21作为开关的机制因素依赖于Foxp3 / ROR的控制γt平衡(10,11]。

亚群之间的相互关系和Th17细胞进一步支持的结果在il - 6基因敲除小鼠,显示出严重缺陷的生成Th17细胞的亚群数量增加周边曲目。因此,il - 6可能是最重要的因素在调解Foxp3的转换⁺T细胞成Th17细胞在体外和体内。在具体的reexpression Th17项目⁺细胞的差别似乎是一个两步的过程,包括对这些Foxp3 ROR和释放γt从Foxp3-mediated抑制11,12]。

5。Treg, Th17和多发性骨髓瘤

亚群的作用在肿瘤疾病的生物学已经大量的最近的研究的主题。然而,许多在体外或在活的有机体内结果仍然是矛盾的。例如,一项研究量化的亚群数量正常个体与患者的外周血开战,毫米,显著减少Treg细胞的数量,通过测量病人组中Foxp3的表达。这些细胞被描述为不正常,无法抑制T淋巴细胞的增殖以有组织的方式(4]。另一方面,另一项研究相比亚群的数量和功能正常外周血和骨髓的个人和MM患者。他们没有发现Treg细胞的百分比差两个隔间两个人(两组之间的1]。

许多研究对Th17细胞人类关注自身免疫性疾病患者,而很少有研究癌症患者。在毫米的情况下,最近的出版物数量的增加Th17细胞骨髓与外周血相比具有不同的功能特性在这两个隔间。Th17细胞的增加并没有观察到患者的骨髓开战;然而,Th17细胞数量最高的MM患者溶菌性骨病(13]。

我们组最近Treg——Th17-related基因的表达特征总骨髓送气的MM和孤独的浆细胞瘤(SPs)来评估其潜在的治疗靶点的这种疾病。总骨髓似乎是一个好的样本来源我们的研究,因为(1)它反映了“真正的”肿瘤骨髓t细胞室,没有操纵CD4亚种群的流式细胞仪和磁排序和(2)正常和恶性浆细胞表达没有或很低水平的Foxp3或ROR -γt(数据未显示),这表明是代表各自的CD4的表达基因⁺T细胞亚群(14,15]。

时的表情Foxp3和ROR -γt基因由定量实时PCR (RQ-PCR)骨髓吸入物新确诊37 MM患者4新诊断SPs和5健康对照组(同种异体移植捐赠者),Foxp3在MM病例的72%。增加了5.89倍Foxp3表达观察MM患者相比,控制(Mann-Whitney测试(图)1)。另一方面,MM患者和控制表现出同等水平的ROR -γt表达和组间差异不显著(图2)。同时,SP骨髓送气Foxp3和ROR -γt类似于控制水平。过度的Foxp3毫米的情况下提出了一个积累在肿瘤免疫抑制亚环境和/或立即这个基因参与骨髓瘤的开发和发展。我们的结果加强我们的假设,治疗方法,明确目标Foxp3表达亚可能为毫米(提供更有针对性的治疗策略14,15]。一些研究已经表明,损耗Treg细胞的一个可能的促炎Th17细胞“重编程”的细胞可以对肿瘤免疫治疗策略(16]。

免疫调节药物,如lenalidomide,目前作为标准的拳头治疗,有一个多功能的行动,与抗血管新生活动,直接影响对骨髓瘤细胞和细胞因子的改变在大英博物馆微环境环境。这些药物表现出强大的costimulatory活动主要的T细胞在体外并导致增加和IFN-y生产后CD3 - 2结扎。这种效应可能导致减少的比率CD4/8和增加自然杀伤细胞的细胞毒性。Lenalidomide力更大比萨力多胺costimulating CD4和CD8 T细胞。Bortezomib蛋白酶体抑制剂,毫米,显著的临床活动也与免疫调节的影响淋巴细胞和树突细胞的生存和功能(3]。

进一步研究亚群之间的平衡和Th17细胞恶性肿瘤如MM是必要的。免疫疗法中使用单一策略毫米显示临床疗效,还有相信需要一个综合的方法,最近在黑素瘤。此外,结果可能会进一步提高结合类型的新免疫疗法与免疫调节因子(即标准。萨力多胺,lenalidomide bortezomib)已经被用于治疗骨髓瘤。