对无症状的临床疱疹疫苗的设计合理:旧的,新的和未知

文摘

最好的希望控制单纯疱疹病毒1型和2型(1型单纯疱疹病毒和HSV-2)大流行是一个有效的疫苗的发展。然而,尽管一些临床试验,早在1920年代开始,没有疫苗被证明足够安全、高效,保证商业开发。近年来,重大进展在细胞和分子免疫学刺激创造性努力在控制疱疹感染和疾病。然而,在向新疫苗策略,需要回答两个基本问题:(i)过去的疱疹疫苗失败的原因吗?(2)为什么大多数的HSV血清反应阳性的个体(即。,asymptomatic individuals) are naturally “protected” exhibiting few or no recurrent clinical disease, while other HSV seropositive individuals (i.e., symptomatic individuals) have frequent ocular, orofacial, and/or genital herpes clinical episodes? We recently discovered several discrete sets of HSV-1 symptomatic and asymptomatic epitopes recognized by CD4⁺和CD8⁺从有症状和无症状个体血清反应阳性的T细胞。这些无症状的抗原表位将提供一个坚实的基础的发展新型疱疹表位疫苗的策略。这里我们提供过去的疫苗临床试验的简要概述,概述当前进展开发新一代“无症状”临床疱疹疫苗,并讨论未来的粘膜“无症状”启动—提高疫苗可以优化当地的保护性免疫。

1。介绍

人类单纯疱疹病毒1型和2型(1型单纯疱疹病毒和HSV-2)感染导致终身感染谱的临床表现包括唇疱疹、生殖器溃疡、角膜盲,脑炎(1- - - - - -10]。尽管多个方法的治疗和预防,1型单纯疱疹病毒和HSV-2仍是最常见的感染性病毒性病原体的男人。目前的药物治疗,如口服阿昔洛韦,valacyclovir,或者famciclovir可以治疗疱疹疾病但不会阻止未来的攻击。从历史上看,许多有效的候选疫苗疱疹感染的动物模型在临床试验不成功(1,11]。过去的和正在进行的抽样表提供疫苗试验1。进展有效的疫苗已经停滞在面对许多未知的问题与1型单纯疱疹病毒和HSV-2感染和免疫有关。即,(我)背后的细胞和分子机制的失败过去疱疹疫苗仍然未知;(ii)的细胞和分子机制,导致大多数的HSV血清反应阳性的个体是自然保护表现出很少或根本没有复发的临床疾病(指定为无症状的个体),而其他HSV血清反应阳性的个体有频繁的眼,orofacial和/或生殖器疱疹临床发作(指定为有症状的个人)仍然未知。虽然大多数人很少或根本没有疱疹的疾病症状,他们仍然继续脱落HSV。一种有效疫苗不仅重温疱疹的疾病的患者,也防止病毒再活化和无症状的脱落。在过去,许多疫苗免疫疗法试图刺激免疫系统对抗疱疹,包括十几疫苗达到中期和后期临床试验1]。每一个这些疗法产生兴奋,但是,在大多数情况下,这些疗法确实防止疱疹。设计更强大的治疗之前必须确定(我)机制nonprotective免疫力不佳与自然感染有关,(ii)的主要效应物免疫控制每个疱疹感染的三个阶段(即。,acute and latent), (iii) the sophisticated immune evasion strategies employed by HSV-1 and HSV-2 to dampen the immune response, (iv) the protective versus pathogenic protein (such as glycoprotein gK) Ag(s) among more than 80 immunogenic HSV proteins, and (v) a safe Ag delivery system.

多个评论文章充分描述和讨论上述问题[11- - - - - -15]。本文着重结合过去和最近的出版工作,照亮了临床疱疹疫苗发展的现状。它概述自己的疫苗的方法来产生一个“无症状”疱疹疫苗。首先,我们描述了单纯疱疹感染和疾病的共同演示。第二,我们描述的历史不同的疫苗配方导致疱疹亚单位疫苗的基本原理。第三,我们描述的过程疱疹蛋白质Ags和派生的“无症状”抗原表位适合纳入multiepitope疫苗被选中。第四,我们揭示了一个“无症状”multiepitope lipopeptide疫苗可以设计,确保最佳的粘膜免疫原性,并讨论如何设计原型lipopeptide疫苗后,程序将临床试验阶段。

2。的Immunoepidemiology疱疹

1型单纯疱疹病毒和HSV-2是两个密切相关的Herpesviridae家族的成员,目前排在最常见的传染性病原体的人(16]。几种常见的演讲单纯疱疹感染和疾病是公认的。生殖器疱疹:虽然,1型单纯疱疹病毒和HSV-2占生殖器疱疹,一种常见的性传播疾病(STD), HSV-2更严重,更通常与生殖器疱疹(有关17,18]。目前,世界各地的超过10亿人——世界六分之一的水感染生殖器疱疹。仅在美国,至少有40到6000万个人被HSV-2感染。治疗疫苗将理想的治愈许多成年人经常遭受频繁复发性生殖器疱疹的暴发。除了疼痛相关疱疹溃疡,生殖器疱疹会导致大量心理发病率(18,19]。生殖器疱疹会导致风险增加2 - 4倍的获得人类免疫缺陷病毒(HIV) (3,20.,21]生殖器疱疹感染艾滋病毒的人通常需要一个长期抗病毒治疗以及延续的高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)。新生儿疱疹:在某些情况下,疱疹感染致命的新生儿,导致新生儿脑炎(17,22]。生殖器疱疹在怀孕后期会增加新生儿的风险疱疹。每年至少2500例新生儿疱疹(23)和3000例疱疹脑炎导致重大的发病率和死亡率尽管抗病毒疗法。眼疱疹:眼部感染1型单纯疱疹病毒是全球角膜失明的主要原因。角膜瘢痕引起疱疹感染往往会导致失明,使1型单纯疱疹病毒诱导失明的主要原因(4- - - - - -6,24- - - - - -26]。眼部感染1型单纯疱疹病毒可引起其他眼部疾病从睑缘炎、结膜炎,树枝状角膜炎椭圆形的间质水肿和坏死的基质角膜炎(27- - - - - -30.]。仅在美国,400多000人的历史轮回眼HSV集需要去看医生,吃药,在严重的情况下,角膜移植(28,29日]。近50000新,每年复发病例的诊断。脱落的重新激活HSV估计发生在3 - 28%的利率成年人港潜伏在感觉神经元(1型单纯疱疹病毒9- - - - - -12]。然而,绝大多数的这些人不经历复发性疱疹的疾病和指定的“无症状病人”(11,14,16]。相比之下,在一些个人(有症状的患者),潜伏病毒再次激活而导致无效或感应HSV-specific CD4的“症状”⁺和CD8⁺T细胞(11,16,31日)(图1)。复发性疾病范围从罕见的事件每5 - 10年发生一次暴发每月甚至更频繁地发生在一小部分科目(16]。不知道为什么眼1型单纯疱疹病毒感染是在一些个人和他人的症状或无症状为什么有症状的患者复发的频率和严重程度是不同的。无症状的个体的脱落率的眼泪已报告高达33.5%13- - - - - -16]。无症状患者的免疫机制(s)控制疱疹疾病和症状的病人不还有待充分阐明。Orofacial疱疹:HSV-1-mediated面部疱疹复发严重程度各不相同。病变症状通常出现在嘴唇(唇疱疹),脸颊,鼻子,内或鼻中隔,痛苦和不愉快2,32- - - - - -34]。真皮HSV感染可以发生在身体的任何部分。有些oro-facial疱疹无症状或出现斑丘疹的病变,可能随后倒退或发展成水泡,然后结痂愈合之前。在无症状或症状爆发1型单纯疱疹病毒易感个体摆脱,可以传播。

带来的社会和经济负担所有类型的疱疹感染为治疗这些感染的直接成本在美国每年超过4亿美元(16,35]。当前药物疗法可以治疗疾病,但不会阻止未来的病毒攻击。因此,新策略来治疗、抑制和预防HSV感染是必要的。一个有效的疫苗策略控制疱疹病毒大流行仍然是最好的希望。然而,尽管一些临床试验没有疫苗被证明足够安全、高效,保证商业开发。必须知道为什么过去的疱疹疫苗失败在我们走向开发新疫苗的策略。

3所示。过去和目前的疱疹疫苗

许多类型的疱疹疫苗和交付系统已经试图在上个世纪(表1)。以下段落审查和讨论的方法,原理,与一些最广泛研究的相关结果疱疹疫苗。

3.1。灭活和Replication-Defective疫苗

在1920年代早期第一次被引入作为灭活病毒的疫苗,这是准备从formalin-treated HSV-infected动物的组织(36- - - - - -38]。热或ultraviolet-inactivated病毒,生长在胚胎蛋,提出了以后(综述[37,39])。后续疫苗策略从灭活replication-defective HSV病毒如毒性类型HSV突变体(即。,lacking ICP8, ICP10, dl5-29, or VHS), discontinuously replicating virus known as “disabled infectious single cycle” or “DISC”, and a virus with a deletion of UL22, the late gene encoding glycoprotein H (gH) [40]。盘HSV-2疫苗已进入临床试验,发现相对安全,没有严重副作用(41,42]。HSV-seronegative科目中,诱导t细胞增殖存在剂量依赖的相关性指出4周后一个圆盘HSV-2免疫和持续16周后第二次免疫。但是,没有反应HSV-seropositive科目的提振。IFN-gamma (Th1)和2 (Th2)生产也诱导HSV-seronegative者在HSV-seropositive时尚但不存在剂量依赖的相关性。有一个缺乏提高免疫球蛋白反应和血清反应阴性的血清反应阳性的主题,表明盘HSV-2免疫可能转移到Th1反应。然而,最近的一次免疫治疗II期临床试验显示,没有临床反应HSV-2 DISC-immunized人(43]。

3.2。复制能力活病毒疫苗

复制能力活病毒疫苗方法有刺激的优点广泛的免疫反应(抗体,CD4细胞⁺T细胞、CD8⁺T细胞)和展示所有抗原表位从整个基因组来生成multiimmune反应。的人类复发性生殖器HSV-2疾病引起的胸苷kinase-deficient, mouse-virulent应变报道(44]。胸苷激酶基因的突变不减弱HSV-2复制足够当用作疫苗。第二个减毒活疫苗HSV应变为疫苗开发使用RAV 939545]。这种病毒来自HSV-2菌株G和包含删除两个副本的毒力因子g134.5, UL55, UL56。这个突变的临床结果没有被报道。最广泛的人类研究与减毒活HSV可用疫苗株R7020,布兰科和弗雷泽(46]。这种病毒是起源于1型单纯疱疹病毒毒株F和被删除从减毒UL54(编码ICP27)通过ICP4的启动子区域。在剂量升级研究中,局部反应和全身副作用在HSV-1-infected人。

3.3。重组病毒载体

追求数量的试验使用重组减毒活疫苗腺病毒重组痘苗病毒表达HSV糖蛋白。这些疫苗引起Ag-specific CD8⁺单个免疫后T细胞(47- - - - - -49]。毫不奇怪,没有主要的疫苗公司,在美国或欧盟,是发展中灭活住候选疫苗。人类活的疫苗试验的一个重要教训是真正的(即可行性。、实用性)疱疹疫苗。

最近出现的新概念和技术在生物化学、遗传学和免疫学的方法打开了疫苗发展的新方法。在接下来的段落我们一起带来的挑战和发展中一个亚基最近的一些进展疱疹疫苗。

3.4。质粒DNA疫苗(裸)

使用裸DNA疫苗的概念(28)作为疫苗是疱疹病毒抗原基因引入到树突细胞(dc)内源性CD4处理和表示⁺和CD8⁺T细胞在淋巴结或其他细胞(如上皮细胞)cross-presentation DCs,不需要病毒载体。然而,竞争在病毒载体为内源性抗原表位处理降低了功效。除了前免疫病毒载体和与活病毒相关的潜在危险时避免使用DNA疫苗。本构,组织促进剂可用于选择性表达。大量的质粒DNA疫苗实验的结果在动物模型的眼和生殖器疱疹已报告(50]。交付的DNA疫苗通常需要高剂量的DNA质粒产生免疫反应和经常促进Th₂响应,该不会将提供最佳的保护对HSV感染和疾病(50]。

3.5。Proteins-Based重组亚单位疫苗

HSV至少有11包膜糖蛋白感染细胞中表达。其中,gB和gD糖蛋白是最常用的免疫原,因为这些都是占主导地位的目标,中和抗体生产HSV-infected个人。gB和gD颇具吸引力的选择亚单位疫苗,因为他们的目标是体液(中和及ADCC)和细胞介导免疫限制(一级和二级)。gB和gD份额高序列相似性1型单纯疱疹病毒和HSV-2可能因此提供跟踪1型单纯疱疹病毒和HSV-2感染。

尽管感应高血清中和抗体滴度,最新的疫苗临床试验,利用重组蛋白gB和gD MF59佐剂,显示瞬态和部分保护(51- - - - - -53]。最近,肌内接种疫苗与重组HSV-2 gD疫苗,使用MPL作为佐剂,保护~ 70%的女性1型单纯疱疹病毒和HSV-2血清反应阴性的。然而,男性没有保护或1型单纯疱疹病毒血清反应阳性的女性1,53]。这些结果提出重要的问题关于性别因素的作用和glycoprotein-based疫苗功效的方法。在这个临床试验,尽管诱导中和抗体滴度高,超过自然免疫力,复发性疾病并没有强烈的暗示感应细胞免疫可能是治疗保护的关键。

疱疹病毒亚单位疫苗的发展已经被先前的成功动机的实现与其他病原体。然而,主要的障碍包括识别的抗原特异性免疫系统执行1型单纯疱疹病毒,HSV-2-infected细胞而不损害未感染的细胞。到目前为止,早期临床试验表明目标Ags的识别的需要,除了包膜糖蛋白g和gD。然而,这个任务还远远没有完成,因为大而复杂的疱疹病毒基因组编码80多肽,每一种都可能是一个保护性的免疫效应的潜在目标。皮蛋白质是夹在信封,衣壳蛋白HSV和已报告的主要目标t细胞反应。人类最近的一项研究,利用池重叠合成肽CD8⁺通过自体T细胞树突细胞表明,应对个人开放阅读框(orf)范围从≤5%,最多70%。有趣的是,最高的反应检测血清反应阳性的个体都集中在六个皮蛋白质:UL39, UL25, UL27, ICP0, UL46, UL47降序排序。这六个皮蛋白因此被认为是最好的候选人T-cell-based疫苗(54]。无症状的t细胞的反应是否与个人这些皮蛋白是相似或不同的症状还有待确定。

其他当前疫苗战略,表中列出2,包括使用病毒样颗粒(一种),运载体,和lipopeptide疫苗;然而,很少有被批准应用于人类。两种有前途的方法疱疹疫苗目前正在追求在我们的实验室和其他基于完全不同的理论方法。第一个方法是使用“无症状”的亚单位疫苗抗原表位从信封,皮和/或调节蛋白有或没有佐剂(2,32]。第二种方法是基因工程活减毒疫苗没有任何假定的神经毒性或immuno-evasion基因(39,55,56]。一些疫苗与这些双重模式试图提供消毒免疫。然而,之前尝试HSV单元和基因工程活减毒疫苗的设计提供了重要的教训临床和临床前研究来评估这种疫苗。

4所示。T-Cell-Inducing单纯疱疹Vaccines-What是未来

脱落的重新激活1型单纯疱疹病毒和HSV-2导致疾病复发性疱疹的估计发生在3 - 28%的利率港潜伏病毒的成年人在他们的感觉神经元(57- - - - - -60]。复发性疾病范围从罕见的事件每5 - 10年发生一次暴发每月甚至更频繁地发生在一小部分“症状病人”(61年]。为简单起见,我们可以分类血清反应阳性的个体基于疾病复发的频率分成两大组:(1)症状的个体(历史的复发性角膜、生殖器和/或orofacial疱疹的疾病)和(2)无症状的个体(从来没有任何复发性疱疹疾病、眼部、生殖器,orofacial,或其他)。绝大多数的血清反应阳性的个体不经历复发性疱疹的疾病和指定的“无症状”[59,61年,62年]。相比之下,在“症状”个人潜伏病毒再次激活而导致轻微到严重疱疹的疾病(59,61年,63年]。尚不清楚为什么1型单纯疱疹病毒和HSV-2复活/脱落在一些个人和他人的症状或无症状为什么复发的频率和严重性疾病症状的个体之间的差异。有趣的是,对于生殖器疱疹,有症状和无症状的患者摆脱病毒与出口增速(59,64年]。很可能为眼部疱疹是相同的,脱落率无症状的个体的眼泪以来报道高达33.5%61年,62年,65年,66年]。无症状患者的免疫机制(s)控制疱疹的疾病和症状的病人不还有待充分阐明(67年]。确定这些机制,或者至少是病毒抗原(Ags)和抗原表位,是理解的关键如何防止疾病复发性疱疹的和理性的治疗性疫苗研发的进步。在最近的疫苗临床试验(1),尽管recombinant-proteins-based HSV-2疫苗诱导中和抗体滴度超过那些由自然免疫力,感染症状和症状复发是影响治疗疫苗接种。这表明,感应充满活力的细胞免疫对更好的保护是至关重要的68年,69年]。因此,T细胞似乎是自然的一个重要组成部分获得保护性免疫反应对疱疹的疾病,和诱导“无症状”T细胞疫苗接种已经主宰我们的许多研究工作。

Ag)很可能暴露在长期单纯疱疹感染可能形状不同的t细胞能随着时间的推移,在有症状和无症状的个体。独特的epitope-specific t细胞的每个有症状和无症状的个体,称为“私人特异性”(70年- - - - - -72年),被认为是调节疱疹激活是否会导致病毒控制,无症状持续或严重疾病。因此,在有症状的个体,潜伏病毒再次激活而导致无效或感应HSV-specific CD4的“症状”⁺和CD8⁺T细胞(59,61年,63年]。相反,在无症状的个体,潜伏病毒再次激活而导致诱导保护性或HSV-specific CD4“无症状”⁺和CD8⁺T细胞(59,61年,63年]。一个好的起点发展的一种有效治疗疱疹疫苗将是确定保护的矩阵或“无症状”Ags和T细胞抗原表位强烈认可从无症状的人。我们最近的研究结果支持这样的设想,即有症状和无症状的个体有不同水平的HSV-specific t细胞体验([67年,73年- - - - - -75年),Dervillez提交)。我们发现,T细胞从有症状和无症状的个体,HLA与相似,对HSV抗原表位的反应截然不同的配置文件。一组人类T细胞抗原表位从1型单纯疱疹病毒糖蛋白B和D (gB&gD)强烈认可T细胞HSV-1-seropositive无症状的个体,而不是由个体症状(T细胞67年,73年- - - - - -75年]。相比之下,一个不重叠的gB和gD强烈被T细胞抗原表位从症状但不是通过T细胞无症状的个体。然而,这种差异并不是由于t细胞克隆删除,因为没有一个完全缺乏t细胞反应。“无症状”t细胞前体似乎存在于有症状的患者,反之亦然。

临床前疫苗试验的“无症状”HLA转基因兔子(HLA Tg)表明,免疫与人类CD8无症状⁺从1型单纯疱疹病毒gD诱导强烈的人类epitope-specific CD8 t细胞抗原表位⁺T细胞反应和减少1型单纯疱疹病毒后脱落在眼泪和角膜疾病眼挑战[34]。兔子支持自发活化1型单纯疱疹病毒的类似人类的水平(~ 10%)。同样,兔子角膜疾病复发的速度也与人类相似。不幸的是这种速度很低(< 1%的眼睛)。然而,我们已经能够接种疫苗HLA开发转基因兔子复发性角膜病(即。,“症状”HLA转基因兔子)。一只兔子发展适度的t细胞反应对多肽疫苗接种后“无症状”。这表明症状的个体能够妥善应对治疗无症状无症状CD8表位疫苗和发展⁺t细胞反应的无症状的抗原表位。尽管“看到”“无症状”和“症状”抗原表位(通过病毒暴露),接种疫苗的无症状的个体可能没有恢复到混合t细胞的数量,而是发展主要是保护无症状反应。结果还提供了切实的临床证据表明,免疫的“症状”的人“无症状”表位疫苗可能会增加“无症状”症状患者的t细胞反应(HLA Tg兔子一样),这可能不足以阻止或减少疾病复发,在遇到病毒,通过再感染或潜伏病毒再活化。相比之下,一种治疗性疫苗包含整个病毒或整个病毒蛋白质会诱发症状和无症状的CD8 t细胞反应,从而提高有害以及保护性免疫。显然,增加有害免疫应该避免。这可以通过使用一个无症状的表位疫苗治疗。

因为我们曾表明,有重大HSV-1-specific CD8 t细胞疲惫在老鼠延迟期间,它可能是有用的补充治疗无症状表位疫苗战略exhaustion-pathway堵塞。这可能会导致一个更强的CD8⁺潜伏性结核感染T细胞反应“症状”的个人。

5。新疫苗:多价疫苗Lipopeptide“无症状”

它已被证实与单个immunodominant CD8免疫接种⁺CTL表位,管理在一个适当的强有力的辅助,可以保护MHC-haplotype-identical纯系小鼠对生殖器疱疹(31日,76年]。人口明显复杂化的MHC-haplotype-outbreed性质单一肽链型疫苗的发展。牢记的特定属性,需要在未来的人类肽疫苗,病毒特异性CD4我们想出一个策略⁺和CD8⁺T细胞反应可以生成不同的单使用单一或混合lipopeptide疫苗(2,34,77年,78年]。

虽然亚单位疫苗的保护性抗原表位是有前途的,相关的几个挑战仍然需要解决。(我)添加许多抗原表位在鸡尾酒可以降低每个人的剂量,从而降低整体功效。(2)一些余额在抗原决定基的选择必须考虑为了应对高度可变MHC-haplotype人口的免疫原性和保护不受损或丢失。(3)因为抗体和细胞介导的反应是必要的保护,重要的是控制抗原表位刺激类型的反应。尽管这些挑战,但我们相信,在当前的亚单位疫苗类型,multiepitope肽疫苗是最适合提供复杂的表位结合必要的保护各种各样的人群。

在其他系统中,感应的同时响应多个抗原表位来自多个Ags已经证明。multiepitope构造似乎强烈的免疫原性受到许多不同变量的影响,和免疫原性(或抗原性)相同的抗原决定基的上下文中表示不同的疫苗结构可以在几个数量级的变化。这种情况下强调系统研究不同变量的必要性为了建立明确的标准multiepitope疫苗的优化设计(了79年,80年])。为了解决这个疱疹的上下文中,我们在设计和优化组成一组CD8 multiepitope疫苗⁺和CD4⁺t细胞抗原表位主要来源于疱疹Ags图中描述2。这些抗原表位被一级和二级算法预测和肽绑定/识别策略和被召回免疫反应从血清反应阳性的个体以及HLA转基因小鼠模型(24]。所需要优化疫苗功效的研究(i)消除交叉的抗原表位和空间之间的抗原表位,(ii)侧翼地区的影响,和(3)细胞针对Ag)处理和表达途径。识别个体的免疫原性分析利用HLA抗原表位是证明了转基因小鼠和/或抗原性化验使用人类装甲运兵车转染在体外原型的疫苗。最简单的疫苗配置能有效传递抗原表位的选择集也将决定。后续研究将确定最佳疫苗交付策略,同时对多个抗原表位诱导免疫反应和适当的疫苗配方。总的来说,这些研究预计将定义业务规则multiepitope-based疫苗的设计和优化。

HSV抗原的形象呈现在不同阶段的疱疹感染意味着理想必须多价疫苗能够诱导multiimmune反应。以来的第一个示范技术,几年前,lipopeptide疫苗接种疫苗已成为一种很有前途的方法。在各种各样的实验系统中,lipopeptide疫苗已经被证明不仅诱导的免疫反应,而且提供许多优势易于施工、测试和生产(图3)。在接下来的段落我们总结在发展中取得了进展lipopeptide-based疫苗保护progestin-induced易感小鼠模型的生殖器疱疹感染后阴道内的感染1型单纯疱疹病毒或HSV-2。我们描述初步研究的免疫原性和大纲的策略被用来设计下一代lipopeptide疫苗。

的假定优点lipopeptide免疫原生产多价疫苗的可能性是一个简单的物理混合,同时交付lipopeptides轴承抗原表位来自一个或多个属性,而不是化学共价协会t细胞抗原表位在一个分子81年,82年]。除了简单的建筑,这样的混合物可能也会比单独为每个表位疫苗更有效。这些结果在小鼠与最近的一个相似的hiv - 1疫苗的临床试验策略。结果表明,6 t细胞lipopeptides,选择从三个不同的HIV蛋白(呕吐,Nef Env)交付同时鸡尾酒,强烈免疫原性在人类81年,83年]。这些发现也符合最近的一份报告显示,免疫的六lipopeptides来自四诱导multispecific CD4 Ags是有效的疟疾⁺Th₁细胞、CD8⁺ctl,免疫球蛋白反应nonselected“远”人群(81年,82年]。

缺点在发展中一个有效的免疫策略对生殖器疱疹安全Ag)输送系统包括一个必要的要求(39]。在大多数情况下,修改的nonvectorized肽Ags未能引起病毒特异性T细胞,除非他们被连接到载体蛋白或交付与一个强大的辅助84年- - - - - -86年]。通常,肽的交付以这种方式是不安全的和/或促进Th₂反应(87年,88年],它不会将提供最佳的保护对HSV感染(89年]。脂质尾矿生成CD4的肽提供了一个安全的配方⁺CD8 T细胞,⁺T细胞和Ab反应没有任何辅助的,除了脂质一部分本身(81年,83年,90年- - - - - -94年]。

物理化学安全性和免疫原性研究在动物模型和两个人类第一阶段临床试验建立了艾滋病毒和疟疾的安全性和有效性lipopeptide候选疫苗(81年,83年,90年- - - - - -94年]。本文着重于疱疹lipopeptides引起CD4和演示了他们的安全能力⁺Th₁cell-dependent保护性免疫对生殖器疱疹当在水通过肠外路线。因为1型单纯疱疹病毒和HSV-2侵入人体粘膜,交付通过IVAG Ags路线会引起更好的保护这些性传播感染(95年,96年]。我们之前证明给与lipopeptide抗原表位诱导粘膜和系统性的B - CD4⁺Th₁细胞反应(2,32- - - - - -34,97年- - - - - -One hundred.]。类似人类巨细胞病毒pp65-derived CD8结果使用⁺CTL lipopeptides更高水平的特异性CTL lipopeptide粘膜(交付了2,32- - - - - -34,97年- - - - - -101年]。1型单纯疱疹病毒的免疫原性和保护效果评估和HSV-2 lipopeptides后政府通过IVAG或其他粘膜路线(如局部眼、舌下、鼻内或intrarectal)正在追赶我们的实验室和将在未来解决。

5.1。无症状的优势表位疫苗

(1)排除有害症状抗原表位,(2)集中对immunodominant免疫反应和保护无症状的抗原表位,(3)分子定义任何immunoevasion或致病分子。

我们lipopeptide疫苗构建分子定义,这使得它特别有利的方法相比其他疫苗策略(见表1和2)。因为选择无症状的构造lipopeptide疫苗抗原表位,我们能够排除症状抗原表位,否则会降低其功效和有害的副作用。抗原表位的“症状”可能直接t细胞反应远离那些最适合清除病毒感染致病反应(数字最小2和3和[5])。通过刺激immunopathogenic t细胞反应可能发生低亲和力寡克隆反应抑制其它广泛的t细胞反应的合理编排的高亲和性抗原表位,从而偏离保护性反应损害的反应。而蛋白质疫苗同时包含有症状和无症状从相同的蛋白抗原表位,我们lipopeptides只包含CD4和CD8无症状从一个或多个疱疹的蛋白质抗原表位12]。因为抗原表位症状可以有病理影响疫苗中使用时,我们的团队已经使它成为一项重点确定无症状HSV糖蛋白抗原表位,皮蛋白质,和调节蛋白(33,67年,74年,77年]。lipopeptide疫苗最少的副作用相比,大多数疫苗战略目前用于临床试验(102年)(表2)。此外,尽管所有其他疫苗诱导各种特定的CD4细胞⁺和CD8⁺包括低亲和力的T细胞反应,lipopeptides诱导聚焦,强大而持久的CD4细胞⁺和CD8⁺只对选中的T细胞反应immunodominant无症状的抗原表位(12,32]。lipopeptide疫苗战略也排除了那些HSV蛋白质可能使病毒逃避宿主的免疫系统。而减毒活病毒疫苗,灭活病毒疫苗,或基于protein-adjuvant疫苗含有未知的和潜在的有害分子,lipopeptide疫苗分子定义和不含病理分子,如ICP-47 [103年- - - - - -105年]。

5.2。粘膜的免疫接种

粘膜表面构成一个令人印象深刻的一线防御,经常暴露于1型单纯疱疹病毒和HSV-2感染(106年- - - - - -109年]。粘膜免疫系统在很大程度上是独立的,不同于系统性免疫系统(106年- - - - - -108年和更复杂106年- - - - - -108年]。组织隔间参与粘膜归纳网站粘膜免疫和粘膜效应网站。归纳网站由淋巴组织,天真的免疫细胞的触发和memory-effector细胞的生成。这就是Ags遇到,被装甲运兵车,处理,并呈现给B和T细胞,然后迁移效应地点免疫T细胞功能(106年- - - - - -108年]。粘膜组织主要包含DCs,属性优化Ag)吸收、处理和t细胞刺激(110年- - - - - -115年]。粘膜亚基疫苗为针头设计应用程序,因此安全有效和成本相对于其他疫苗。粘膜疫苗的功效已经建立了口服脊髓灰质炎病毒疫苗,但是今天很少其他疫苗由粘膜的路线是商业上可用。巨大的研究大大提高了经典方法用于创建这些疫苗,免疫和替代方法基于新的粘膜免疫的概念正在研制。

6。未知的

进展有效的疫苗已经停滞在面对许多未知问题和与1型单纯疱疹病毒和HSV-2感染和免疫有关。即(i)背后的细胞和分子机制的失败过去疱疹疫苗仍然未知,(ii)的细胞和分子机制,导致大多数的HSV血清反应阳性的个体(即。自然,无症状的个体)“受保护的”表现出很少或根本没有复发的临床疾病而其他HSV血清反应阳性的个体(即。,有症状的个人)频繁的眼,orofacial,和/或生殖器疱疹临床发作仍然未知,HSV-specific CD8 (iii)⁺T细胞,选择性地激活和保留在潜伏性感染三叉神经和骶神经节(34,74年,116年,117年],发挥着至关重要的作用在抑制全面复活HSV-1/2延迟的103年,116年),显然是通过干扰病毒复制和传播后初始活化的分子事件。因此,而不是完全消除了潜在的1型单纯疱疹病毒从三叉神经和骶神经节,而似乎被CD8“控制”⁺T细胞(12,12,74年,118年]。CD8的重要性⁺T细胞在神经元提供恒定的免疫监视的潜伏性感染,病毒开始恢复,表明了许多老鼠,几内亚猪、兔子,和人类研究[34,116年,119年- - - - - -122年]。然而,目前还不清楚为什么和病毒如何设法偶尔逃避CD8⁺T细胞介导免疫监视和有效地激活延迟经常引起眼部,orofacial,生殖器疱疹疾病。识别用于1型单纯疱疹病毒的免疫逃避机制和HSV-2肯定会帮助开发加强对疱疹疫苗的免疫治疗策略。

过去,许多疫苗免疫疗法试图刺激免疫系统对抗疱疹,包括十几疫苗达到中期和后期临床试验。每一个这些疗法产生了兴奋,但是,在大多数情况下,这些疗法确实防止疱疹。设计更强大的治疗之前必须确定(我)机制nonprotective免疫力不佳与自然感染有关,(ii)的主要效应物免疫控制每个疱疹感染的三个阶段(即。严重的和潜在的),(3)使用的复杂的免疫逃避策略1型单纯疱疹病毒和HSV-2抑制免疫反应,(iv)保护与致病蛋白质Ag (s)在超过80免疫原性HSV蛋白质,和(v)安全Ag)输送系统。

我们实验室希望桥梁的一些我们在知识方面包括(i) CD4的原因⁺和CD8⁺T细胞从无症状,有症状的个体倾向于承认不同的不重叠的HSV Ag)抗原表位;(2)CD4细胞识别的抗原表位⁺和CD8⁺T细胞从无症状个人预防病毒复制,疱疹的疾病,和/或潜伏性感染?(3)可以CD4的大小⁺和CD8⁺t细胞的反应“无症状”人类t细胞抗原表位被抗原决定基增强显著提高(提高HLA亲和力)或提高其生物利用度(增加抗蛋白水解作用)?(iv)“无症状改善t细胞抗原表位的组合可以拓宽眼免疫反应吗?(v)可以多价lipopeptide疫苗,“改善症状CD4的轴承组合⁺和CD8⁺t细胞抗原表位,“鼻内,局部的眼睛,或鼻内产生强劲的本地免疫力?(vi)可以当地HSV-specific免疫诱导感染的网站(即。,the eye, the genital tract, trigeminal ganglia, and sacral ganglia) or in the draining lymph nodes prevent virus transmission/reactivation and/or limit the severity of ocular and genital herpes?

有针对性的疫苗免疫治疗是必要的诱导健壮的局部免疫反应(即。,in central nervous system, spinal cord, trigeminal ganglia, and sacral ganglia), to quell virus replication, drive the pathogen into a “latent” state, and likely hinder viral reactivation. However, an immune response in the central nervous system might not be good. The release of inflammatory mediators including reactive oxygen species may cause cell death in the central nervous system (CNS). However the death from HSV-1-mediated frank sporadic encephalitis is a rare event. A good understanding of the contribution of resident and infiltrating leukocytes within the nervous system in response to herpes infection is necessary to identify candidate “asymptomatic” epitopes and immune molecules, which do not induce unwarranted inflammation coinciding with the maintenance of the antiviral state.

我们相信,在未来五年研究应该关注(1)识别更多的“无症状”与“症状”疱疹病毒抗原表位,(2)定性和定量分析T细胞有症状和无症状的患者,可以打破新地面我们理解人类疱疹发病的免疫机制,(3)将只淫乱“无症状”抗原表位疫苗,(4)使用粘膜疫苗策略,如lipopeptides、疫苗疱疹,(5)使用“人性化”易感HLA转基因老鼠和兔子来评估疱疹病毒抗原表位的免疫原性和保护效果与小学和复发性感染。

未来应该使用针头粘膜疱疹疫苗应用识别的抗原表位是和刺激粘膜免疫系统。我们最近发现,合成肽抗原表位扩展toll样受体的激动剂2 (TLR-2),大量表达在树突和阴道上皮细胞和眼粘膜,可能导致诱导保护性免疫对抗疱疹(123年,124年]。因此粘膜(局部眼或阴道内的)接种self-adjuvanting lipid-tailed肽轴承“无症状的抗原表位”似乎有吸引力的实用和免疫功能。

利益冲突

l . BenMohamed博士是微观的创始人抗原技术,LLC加州致力于疱疹疫苗的发展。没有额外的利益冲突存在。没有写援助用于本文的生产。

确认

研究由作者和报道在此发起和支持的研究经费是019896 - 014900和莎莉- l . BenMohamed从美国国家眼科研究所,国家卫生研究院发现眼睛基金会和研究预防失明赠款。作者感谢Gargi Dasgupta博士帮助编辑。

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