粘膜疱疹免疫力和眼部和生殖器单纯疱疹病毒感染免疫病理反应

文摘

单纯疱疹病毒1型和2型(1型单纯疱疹病毒和HSV-2)是人类之间最常见的传染性病毒病原体能够导致严重的临床疾病在生命的每个阶段,从新生儿的致命疾病传播疱疹生殖器溃疡和致盲眼病。主要黏膜与皮肤的感染1型单纯疱疹病毒潜伏期& HSV-2紧随其后的是一个终身的感觉神经节。在大多数情况下,疱疹感染是临床无症状。然而,在有症状的个体,潜在的HSV可以自发和频繁重启,再muco-cutaneous表面,导致痛苦的复发性疾病。先天和适应性粘膜豁免疱疹感染和疾病保持充分的特点。先天和适应性免疫机制的理解操作在muco-cutaneous表面是下一代疱疹疫苗的设计的基础。在这篇文章中,先天的表型和功能特性和自适应粘膜免疫细胞,他们的角色在antiherpes免疫,免疫病理进行了综述。开发一种安全、高效的进展和局限性粘膜疱疹疫苗进行了讨论。

1。介绍

单纯疱疹病毒类型1和2(1型单纯疱疹病毒和HSV-2)是最常见的人类感染病毒病原体(1- - - - - -3]。所以许多人1型单纯疱疹病毒和/或HSV-2但不知道,他们是(4,5]。这两个病毒可以引起终身疾病临床表现包括唇疱疹、生殖器溃疡、角膜盲,脑炎(6- - - - - -8]。在垂直传染给新生儿的情况下,1型单纯疱疹病毒和HSV-2可能导致致命的新生儿脑炎(9- - - - - -11]。在过去的二十年里,已经有越来越多的报告指出全球大流行的疱疹感染,尽管广泛使用的抗病毒药物治疗(了12])。网站的主要感染,HSV经历了一个富有成效的粘膜的上皮细胞内的复制。此后,病毒进入附近的感觉神经元,病毒基因组被运送到感觉神经节中的神经元细胞核(三叉(TG)或背根(DRG))分布受感染的网站。在感染后的第一周,HSV复制发生在神经节感觉神经元,但在几天内没有病毒能被探测到。上皮细胞被破坏时裂解HSV复制,大多数神经元细胞出现的完整性,作为储层潜在的病毒。在活化过程中,病毒传播的TG和按网站的主要感染并导致上皮表面喷发(病毒传染)有或没有症状。这复活的事件可能是自发的,但它通常是由物理和化学应力刺激和/或与免疫抑制7,8]。

1.1。眼疱疹

单纯疱疹病毒1型(1型单纯疱疹病毒)继续在全球传播。眼部感染1型单纯疱疹病毒是全世界角膜盲的主要原因7]。后主要眼部感染,1型单纯疱疹病毒潜伏的感觉神经元三叉神经节(TG)生活的主人,与周期性压力诱导活化产生子代病毒的眼睛造成潜在的致盲角膜疱疹的复发性疾病。450多000人在美国有一个眼疱疹的历史。眼部表现范围从睑缘炎和树枝状角膜炎结膜炎,造成盘状的间质水肿和坏死的基质角膜炎(7]。抗病毒药物(如阿昔洛韦)减少复发性眼疾病约45% (13]。因为这些药物的不完整的保护14- - - - - -16),连同acyclovir-resistant HSV病毒株的出现(17- - - - - -20.),一个有效的疫苗1型单纯疱疹病毒和HSV-2,预防或治疗,将是最有用的和具有成本效益的方式来降低发病率和死亡率21- - - - - -23]。

1.2。生殖器疱疹

全球超过5.3亿人感染了HSV-2,终生感染继续传播,会引起复发和痛苦的生殖器病变(1- - - - - -3]。复发性生殖器疱疹是最常见的性传播疾病(24- - - - - -26]。疾病控制和预防中心(CDC) 2010年报告,(i) HSV-2流行在美国仍然很高(16.2%)和所有种族的女性面临更大的风险比男性HSV-2感染和疾病;(2)疾病继续不成比例负担的非裔美国人患病率(39.2%),尤其是黑人妇女患病率(48.0%);和(3)尽管不常见genitalherpes的原因,也有生殖器1型单纯疱疹病毒感染的发病率急剧上升,主要是年轻人,很大程度上是由于性行为的变化。引起原发性生殖器疱疹1型单纯疱疹病毒的比例翻了一倍,在过去2年中,贡献约50%的所有情况下(7,8]。虽然生殖器1型单纯疱疹病毒感染可以导致genital-genital和oral-genital接触受感染的人积极脱落病毒,oral-genital接触似乎占大多数生殖器1型单纯疱疹病毒感染(7,8]。生殖器疱疹发挥了更重要的作用比任何其他性传播感染在推动艾滋病毒流行率(27]。相反,在感染艾滋病毒的人,HSV感染增加的频率和严重性CD4 t细胞计数下降(27- - - - - -30.]。免疫缺陷患者或immunosuppression-related疗法会增加患严重的HSV感染的风险(31日]。在当地缺乏强有力的免疫力,复发性溃疡性损伤产生的重新激活从感觉神经节使HSV,增加收购的风险人类免疫缺陷病毒(HIV) (15,32)和乳头状瘤病毒(PPV),与宫颈癌相关(33,34]。此外,HSV感染可以是致命的新生儿,首次获得感染的母亲在怀孕期间,和成人引起脑炎或脑膜炎35]。大量的HSV-2血清反应阳性的个体缺乏临床重要的生殖器疱疹的历史(24,25]。这些无症状的个体是病毒传播的主要来源,这大多发生在无症状的病毒传染的36,37]。尽管许多干预策略的可用性,如行为教育、安全套的使用,和标准抗病毒药物治疗疱疹的传输速度继续增长在过去的三十年里(38- - - - - -40]。虽然抗病毒耐药没有免疫活性的患者的一个主要问题,阿昔洛韦耐药性的问题在免疫功能低下的患者是有据可查的18,41- - - - - -47]。虽然感染生殖器疱疹是深远的,一些种群影响尽管避孕套和化学预防的可用性(48,49]。证据表明,只有一个有效的疫苗HSV可能控制这种流行病[49,50]。然而,仍有待解决的问题如下:在水平脱落必须减少疫苗以减少传输和疾病?

1.3。新生儿疱疹

疱疹会影响一些30 - 60%的女性接受产科护理,新生儿尤其容易感染新生儿和严重的疱疹的疾病9,51- - - - - -53]。HSV-2负责70%的新生儿感染疱疹的(9- - - - - -11,51- - - - - -53],它被定义为感染后28天内出生。然而,1型单纯疱疹病毒似乎也导致超过51%的新生儿疱疹(9]。血清反应阴性的女性合同病毒第一次怀孕期间的风险最高将病毒传染给新生儿(9,11,54]。HSV收购怀孕率高不和谐的夫妻,尤其是HSV-2 [55]。新生儿传播发生,孕妇必须减少交货时间的病毒(9,11,54]。大约有85%的新生儿疱疹病毒的结果位围产期传播在产道的交货时间(9,51- - - - - -53]。血清反应阳性的妇女的研究表明HSV-2摆脱无症状地在生殖道的约每3天(54,56- - - - - -61年),一个高比例的重大影响新生儿HSV感染的传播。生殖器HSV-2脱落在交货时间与相对风险> 300年病毒的传播。可以减少新生儿感染率疱疹预防感染孕产妇收购生殖器1型单纯疱疹病毒和HSV-2短期内(62年]。围产期和产后传播可能会阻止使用选择性剖腹产交付和避免母乳喂养。新生儿疱疹和死亡的风险最高的婴儿的母亲有了交货时间。这意味着母亲的免疫系统的关键作用最小化垂直传播。新生儿HSV疾病的发病率和严重程度,所体现的毁灭性的中枢神经系统和传播感染,增加了在过去十年(51,53,63年]。提示诊断检测任何母亲/新生儿的风险将会保护新生的关键。一旦感染新生儿,最有效的后续治疗疱疹的疾病和减轻潜在的神经发育后遗症是口服阿昔洛韦(9]。一旦新生儿发展新生儿疱疹感染中枢神经系统的参与,他们通常用肠外治疗或口服阿昔洛韦(300 - 1500毫克每平方米)6 - 12个月(9]。停止这种预防治疗婴幼儿有明显的神经系统后遗症有时导致复发甚至经过3年的病毒抑制。

新生儿疫苗是非常可取的,起点将是预防的垂直传播感染。易受病毒感染的新生儿似乎他们的免疫系统的不成熟的结果64年]。孕妇与其他病毒疫苗的免疫接种提出了和世界各地成功应用多年65年,66年]。孕产妇疫苗对脊髓灰质炎病毒、流感病毒和风疹被发现是安全的母亲和新生儿(66年]。由于新生儿最容易疱疹感染,但至少对疫苗(66年),母体免疫保护新生儿(被建议作为一种方法67年]。受益于母体免疫可能来自免疫抗体通过胎盘转移(68年- - - - - -71年]。然而,许多问题仍有待回答。(i)是什么母体抗体的最佳水平是必要的,以防止病毒传播的新生吗?(2)转移抗体保持多长时间在新生儿级足够高,以防止感染和疾病?(3)什么是先天免疫和适应性免疫之间的关系在这样的保护吗?(iv)的相对作用HSV-specific抗体在这样的保护吗?

2。粘膜免疫系统和疱疹免疫力

1型单纯疱疹病毒和HSV-2感染发生在和来自粘膜表面。对抗疱疹感染,粘膜免疫系统保持先天和适应性免疫障碍对这些入侵的病原体,同时避免过度的炎症反应,损害粘膜组织的功能。在成人,粘膜表面是巨大的(最高可达400米²粘膜免疫系统的表面),和不同于系统性免疫是分开的。一般来说,注射用药物的免疫诱发系统性但不是眼粘膜免疫反应,而眼粘膜免疫诱发系统性和黏膜免疫反应(72年- - - - - -74年]。在共同粘膜免疫系统,某些网站可能促进一个更深远的远比其他的黏膜免疫反应,一种粘膜免疫的层次结构。例如,抗原(Ags)鼻内接种更有效地促进阴道粘膜的免疫力比Ags口服,建议划分或区域化的粘膜免疫系统。鼻内接种诱发IgA的生产不仅在鼻腔和唾液腺,也在小肠固有层、远程尿道和阴道。鼻粘膜内的血管和淋巴结构以及鼻泪管系统之间提供独特的解剖渠道和内部通信nasal-associated淋巴组织(NALT)和眼粘膜组织,被认为是免疫连接和相互依存的。省略和NALT系统的综合性质很重要,因为眼部immunoprophylactic和免疫治疗疫苗的发展,并希望滴鼻免疫提供或至少贡献to-ocular免疫保护(反之亦然)。特别是在老鼠,局部眼交付的颗粒抗原结果Ag)吸收最大的NALT结膜和Ag)吸收也。在某些情况下,感应网站Ag-specific IgA是追溯到NALT而不是刺激眼部表面。因此,建议NALT功能作为主要归纳网站眼部免疫反应,至少在啮齿动物模型。然而,这仍然是有争议的和未解决的人类之间的复杂交互省略和NALT尚未完全阐明。

为了更好地理解疱疹感染的免疫力和最终设计有效的治疗性疫苗,它是定义的基础细胞和分子免疫机制,控制(或加剧)感染/疾病(7,8]。重要的是要注意,幸运的是,只有大约5%的immuno-competent HSV-infected个人疱疹的复发性疾病(症状个人)症状的发展,虽然大部分被感染的人类人口仍无症状尽管重新激活病毒颗粒不断脱落速度类似于有症状的人(7,75年- - - - - -79年]。因此,虽然很多人频繁复发的疱疹疾病(即。,“symptomatic” or high-recurrent-disease patients with 1–5 episodes of recurrent disease/year), others have very few recurrences (i.e., “asymptomatic” or low-recurrent-disease patients with no history of recurrent disease). The difference between the symptomatic and asymptomatic groups is not a result of how often the latent herpes virus reactivates, as both groups shed the virus at similar rates [7,77年- - - - - -79年]。相反,不同的是更有可能与细胞免疫反应的大小和性质的变化。作为动物模型,观察疱疹病毒特异性t细胞反应已报告预防疾病和导致疾病(8]。尚不清楚为什么1型单纯疱疹病毒和HSV-2而/脱落不导致有些人症状而在其他症状,或者为什么疾病复发的频率和严重程度之间的不同症状的个体(8]。无症状患者的免疫机制(s)控制疱疹的感染和症状的病人仍不完全阐明(7,75年- - - - - -79年]。确定这些机制,或者至少涉及的病毒抗原和抗原表位,是理解的关键如何防止疾病复发性疱疹的和合理的治疗和/或预防疫苗的进步发展。直到我们的最近的研究(7,75年- - - - - -79年),是知之甚少的t细胞反应的差异比疱疹症状患者无症状。

T细胞,决定因素从疱疹公认的蛋白质主要由T细胞从无症状的人被指定为“无症状的T细胞抗原表位”,而决定因素主要由T细胞识别症状个人指定为“症状性抗原表位。“大量的复杂的细胞和分子机制的保护功效T细胞特定的“无症状”抗原表位与T细胞特定的免疫病理”症状“抗原表位可能在玩7,77年- - - - - -79年]。(1)致病抗原表位“症状”可能直接t细胞反应远离那些最适合清除病毒感染。(2)t细胞与抗原表位crossreactivity从其他病毒,疱疹病毒家族之内或之外,还可以在保护中扮演角色不同的免疫和外源免疫病理损害(79年]。(3)前体频率、增殖能力和功能属性的epitope-specific“症状”和“无症状”T细胞在一个给定的个人可能也是一个因素(79年]。事实上,T细胞的个体具有相同MHC限制性元素建立在不同“异种的免疫力”和“私人特异性。(4)无症状的抗原表位”可能引发的“保护性”T细胞。相反,“症状性抗原表位”可能引发“致病”t细胞扩散7]。我们最近发现支持不同级别的HSV-specific t细胞能在有症状和无症状的个体7,77年- - - - - -79年]。我们发现,T细胞从有症状和无症状的个体,HLA与相似,对HSV抗原表位的反应截然不同的配置文件。一组人类T细胞抗原表位从1型单纯疱疹病毒糖蛋白B和D (gB和gD)强烈认可T细胞从1型单纯疱疹病毒血清反应阳性的无症状的个体,但只有弱的T细胞个体症状(7,77年- - - - - -79年]。我们最近做了独特的观察。(1)一组“滥交”人类1型单纯疱疹病毒和HSV-2糖蛋白B (gB)抗原表位被T效应细胞(T强烈认可_eff细胞)从无症状病人而不是从有症状的患者T细胞(1]。相比之下,另一个不重叠的一系列gB T细胞抗原表位强烈认可的有症状的患者,但不是从无症状患者T细胞(7,79年]。(2)更重要的是,免疫易感的双重转基因小鼠,表达1型和2型人类白细胞抗原(即。,HLA-DR and HLA-A2.1) with “asymptomatic” T-cell epitopes reduced the severity of herpetic lesions when inoculated with HSV-1 and HSV-2 (submitted). We, therefore, hypothesize that different sets of HSV-1 and HSV-2 T-cell epitopes are recognized by symptomatic versus asymptomatic individuals and that protective immunity against herpes disease can be induced following immunization with “asymptomatic epitopes,” but not “symptomatic epitopes.”

2.1。眼粘膜免疫系统(省略)和眼疱疹免疫力

眼粘膜表面经常暴露于感染的一线防御系统(80年]。结膜、泪腺体是眼粘膜免疫系统的关键部件(省略)(综述(81年])。局部眼immunization-rather比肠外免疫是最有可能诱导关键局部粘膜免疫反应(23,82年,83年]。我们最近观察到局部眼免疫(眼药水)lipopeptides(肽与脂肪酸一半)是更有效地比肠外免疫诱导眼粘膜免疫反应(未出版)。有趣的是,鼻内接种(鼻子滴)甚至比局部眼免疫更有效(可能因为更好的保留剂)。由于轴承鼠疱疹CD4 lipopeptide疫苗⁺和CD8⁺t细胞抗原表位(未发表的,84年- - - - - -86年])能够横眼和鼻表面,我们假设疱疹lipopeptides轴承人类t细胞抗原表位也能够穿过粘膜膜和交付特定抗原表位当地的眼部及全身免疫系统。

虽然许多研究者研究了粘膜淋巴网站常见的黏膜系统,内脏相关重点主要在淋巴组织(高尔特),鼻相关淋巴组织(NALT)和vaginal-associated淋巴组织(VALT)。只有少数研究人员积极参与研究省略,也称为干眼淋巴组织(EALT) [23]。如前所述,悬而未决的问题中省略生物学的作用是生成省略NALT免疫保护,反之亦然。结膜、泪腺体中关键要素省略(23]。结膜形成一个连续的粘膜表面,从眼睑缘延伸至角膜,使接触空气中的病原体和眼周的眼泪的电影23]。结膜和泪腺被假定发挥积极作用在归纳和效应功能的IgA +浆细胞,分泌IgA (sIgA)和免疫细胞产生细胞因子和趋化因子81年,87年- - - - - -91年]。结膜immuno-competent细胞包括淋巴系统(淋巴细胞)和那些从骨髓系统如巨噬细胞、polymononuclear白细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性细胞,成纤维细胞、上皮细胞、血管内皮细胞和古典抗原呈递细胞(巨噬细胞、树突状细胞、朗格汉斯细胞和B细胞)。人结膜包含大量的lymphoid-derived细胞(23]。大多数(92%)的结膜的淋巴细胞CD8 T细胞(76%⁺CD4 T细胞,16%⁺T细胞;(23)内存CD45(+)罗(+)T细胞构成CD45总额的45%(+)白细胞,而天真CD45 + RA + T细胞占29%)(23]。我们最近表明,省略CD4⁺可以诱导T细胞和血清IgA兔子后局部眼HSV肽cytosine-phosphate-guanine (CpG一起交付_2007年)粘膜佐剂83年TLR-9配体)。粘膜系统的其他组件一样,眼粘膜免疫系统(省略)维护一个障碍对外源性抗原和入侵的传染性病原体攻击眼睛和GT的表面,同时避免损害实质功能的炎症反应。CD4 T淋巴细胞⁺和CD8⁺表型,等离子体B细胞占60%以上的整个粘膜效应免疫系统的细胞群。

最近,我们已经描述了大量的“自然”CD4 + CD25 + Foxp3 +兔结膜细胞,主要归纳的眼粘膜免疫系统(76年]。我们证明conjunctiva-residentCD4 +和CD8 +细胞抑制HSV-1-specific效应T细胞(T_eff)。融合来自我们的实验室和其他实验室的证据表明细胞有可能抑制诱发,HSV-specific, T_eff介导免疫(76年]。尽管最近广泛的研究细胞的分子机制细胞调节pathogen-specific T细胞免疫的抑制或抑制诱发T_eff细胞仍然知之甚少。

防止过度免疫介导T眼部组织损伤_eff细胞,T之间的适当平衡_effT细胞,_注册电池是必要的。这种平衡被认为是由通信通过细胞因子或通过刺激costimulatory分子在装甲运兵车76年]。然而,最近表明,通常在老鼠和人类T_注册T细胞病原体直接和修改_注册行动81年,87年- - - - - -91年]。通常配体,如CpG,还可以调节免疫反应通过阻断T的抑制效果_注册细胞。TLR形象和结膜T的函数_注册细胞并没有被报道。为了研究T的角色_注册在眼部疱疹免疫力,我们最近研究了conjunctiva-resident通常的表达谱细胞和评估通常是通过刺激这些功能活跃细胞缺乏装甲运兵车的toll样受体激动剂。我们已经表明,兔子conjunctiva-resident CD4⁽⁺⁾CD25⁽⁺⁾ 细胞表达高水平的功能TLR2和TLR9识别。局部眼与HSV-gD肽t细胞抗原表位的免疫兔子,连同TLR2配体(LTA),反转CD4⁽⁺⁾CD25⁽⁺⁾ 细胞抑制的功能。相比之下,局部眼免疫兔子用相同的抗原表位TLR9识别配位体(CpG交付_2007年对CD4)导致只有轻微的影响⁽⁺⁾CD25⁽⁺⁾ 细胞抑制的功能。我们的研究结果表明,调节结膜CD4⁽⁺⁾CD25⁽⁺⁾ 细胞功能槽TLR2和TLR9识别进而导致眼粘膜HSV-specific CD4的调制⁽⁺⁾CD25⁽⁻⁾T_eff细胞的反应。

在共同粘膜免疫系统,某些网站可能促进一个比其他人更深远的远端粘膜免疫反应(92年,93年]。例如,抗原接种鼻内促进阴道免疫力比抗原口服有效,建议划分或区域化的粘膜免疫系统34,92年]。鼻内接种诱发IgA不仅在鼻子和唾液腺,而且在小肠固有层(94年),远程尿路(95年),和阴道96年]。血管和淋巴结构的省略和鼻泪管系统提供独特的解剖管道通过NALT (nasal-associated淋巴组织)和省略被认为是免疫连接和相互依存的。省略和NALT系统的综合性质对眼部immunoprophylactic和免疫治疗疫苗注意事项很重要,,希望鼻内免疫接种能够将至少提供或提供眼部免疫保护(反之亦然)。后,大鼠局部眼交付颗粒抗原,抗原摄取在眼最大的网站,特别是结膜,以及NALT [81年- - - - - -83年,91年,97年]。在某些情况下,抗原IgA刺激的感应网站追踪到NALT而不是眼表面(98年]。因此,建议NALT功能作为主要归纳网站眼部免疫反应,至少在啮齿动物模型(98年]。

最近,在兔子通过使用一个简单的手术,我们断开连接的省略NALT和评估疫苗的免疫原性配方管理眼部或鼻内(99年]。我们表明,NALT做交互免疫通过鼻泪管与省略。局部眼结膜immunization-induced t细胞反应似乎没有被NALT调制(99年]。然而,NALT似乎downmodulate系统性免疫反应(99年]。相反,鼻腔免疫有效诱导结膜t细胞反应。的机制NALT downmodulated眼粘膜免疫反应诱导后局部眼免疫仍有待确定。可能引起的免疫反应的性质NALT在局部眼免疫能产生抑制downmodulate系统性Th1细胞或因素的免疫反应(99年]。

结膜淋巴滤泡(CLFs)经历增生在存在致病性感染(如1型单纯疱疹病毒)和CLFs似乎参与传入肢体眼表面的获得性免疫反应(23]。浆细胞的存在在人类结膜表明传出功能与分泌组件由人类结膜上皮细胞的表达。人类结膜淋巴滤泡的功能仍然是讨论(23]。人结膜B细胞可能被诱导分化成浆细胞分泌后sIgA病原体或Ag)刺激。与人类相似,兔结膜包含丰富的CLFs [23]。结膜淋巴滤泡(CLFs)存在于正常个体组织sub-epithelial淋巴细胞的集合,通常与生发中心(23]。人类结膜和CLF省略的一部分,参与传入适应性眼部免疫力。CLFs也发现在小鼠和大鼠兔结膜但缺席(23]。图1描述了vaccine-mediated控制机制anti-HSV-1免疫反应的结膜后眼部感染1型单纯疱疹病毒。

2.2。生殖道黏膜免疫系统和疱疹免疫力

生殖器粘膜表面代表1型单纯疱疹病毒和HSV-2的入口点的都没有一个有效的疫苗。生殖器疱疹是一种无法治愈的,普遍的性传播疾病,继续做出显著贡献的全球发病率和死亡率(2),特别是新生儿和免疫力低下的个人2]。对于女性,单纯疱疹病毒2型- 2)感染生殖道粘膜和神经系统传播。最初的感染是解决后,潜伏病毒可以长期坚持感染神经节,和激活潜伏的病毒导致复发性疾病(2]。维护上皮细胞的完整性的生殖道对性和生殖卫生至关重要。作为物理屏障保护宿主免受感染关键生殖功能的前提下(2]。填充的阴道,共生的微生物区系,内衬复层鳞状上皮细胞,而子宫和输卵管与柱状上皮排列。雌性激素、雌二醇和孕酮,影响和调节上皮细胞的功能和整个生殖系统屏障的完整性2]。除了作为一个物理屏障,上皮功能先天和适应性免疫系统的一个组成部分。

防止潜在的病原体在女性生殖道(GT)是由多种措施可以分为两大类:先天和适应性免疫系统。GT粘膜的独特之处在于免疫保护的规定是接触性传播细菌和病毒的病原体,同种异体精子,胎儿免疫不同(2]。作为回应,GT的演变对病原体的免疫机制来保护不影响胎儿的生存。尽管已经注意肺部先天免疫功能和胃肠道2),很少有研究调查的存在和功能GT的先天免疫系统。它已经成为清晰的整个生殖系统先天免疫系统存在和功能与适应性免疫系统同步提供最佳保护。

类似于CLF(图1),一个诱导vaginal-associated淋巴组织总已经被记载在生殖器黏膜免疫小鼠,已与保护HSV-2感染后所面临的挑战(2]。这些聚合物包含CD4⁺T细胞、B细胞和CD11c +抗原递呈细胞”。此外,有人建议,在生殖道局部微环境中发挥作用生成有效的抗病毒免疫接种后免疫反应。Zhang et al。2)检查是否会引起保护性效应记忆t细胞反应的生殖器粘膜没有二级淋巴器官,利用淋巴毒素基因敲除小鼠模型。阴道内的(IVAG)免疫的淋巴毒素⁽⁻⁻⁾和父母的野生型小鼠(WT)导致完整保护生殖器HSV-2挑战。产生的免疫反应是有效的防止生殖器粘膜,粘膜HSV-2挑战表明,即使没有二级淋巴器官,IVAG免疫可能引起一种有效anti-HSV-2记忆T细胞反应。这表明的重要性tissue-resident效应记忆T细胞在预防生殖器疱疹最近报道(One hundred.- - - - - -102年]。

几行的证据,在这两种动物模型(8)和人(7),支持一个关键的角色CD8 + T细胞在HSV-2感染的控制和监视功能,限制复活的感觉神经节和muco-cutaneous组织。的前体频率HSV-2-specific CD8 +细胞毒性t淋巴细胞是hiv - 1与HSV-2严重性/ HSV-2男人[合并2)和横向研究表明HLA类我联想到HSV严重性7,8]。当地HSV-2-specific CD8的渗透⁺细胞毒性t淋巴细胞相关人类复发性疱疹病毒颗粒的间隙(7,8]。HSV-2-specific CD8 + T细胞持续渗透治疗生殖器疱疹病变和本地化附近感觉神经末梢7,8]。如何当地HSV-2-specific CD8 + T细胞在背根神经节神经元与感染仍有待确定。在老鼠身上,HSV-2-specific CD8 + T细胞渗透感染神经节在急性和潜伏阶段,以及调节控制病毒再活化的干扰素-γ端依赖的方式(7,8]。与复发性生殖器活检标本人类HSV-2感染,病毒清除与高浓度的当地的CD8 + T细胞与细胞溶解的活动对感染细胞(7,8]。在动物模型中,CD8的损耗⁺T细胞损害清除病毒从感觉神经元,而转基因CD8细胞⁺T细胞免疫显性所特有的限制肽在HSV-2糖蛋白B ()转移到老鼠缺乏适应性免疫导致病毒清除的其他组件8]。这些研究表明,HSV-2-specific CD8 + T细胞HSV-2感染中发挥保护作用。

3所示。CD8⁺t细胞功能在1型单纯疱疹病毒和HSV-2延迟/再生周期

主要immune-competent眼部感染人类后,1型单纯疱疹病毒和HSV-2建立终身潜伏性感染感觉神经节的神经元(SG)与间歇性再生周期(图2)。而自发激活的病毒从感觉神经节和流泪的病毒或生殖道似乎并不发生在老鼠(而不是兔子,天竺鼠和人类),复活的HSV潜伏性感染很容易观察到移植体外当感觉神经节在文化103年]。HSV复活在老鼠可以通过紫外线照射诱导在一定程度上(104年)或体温升高或激素(105年,106年]。最近的一项研究使用了一个克制“压力”病毒再活化的小鼠模型107年]。在这个模型中,老鼠接受压力,限制他们在充气塑料管子12小时,剥夺了他们的食物和水相同的一段时间。显然,这个协议的极端和急性应激并不代表《每日“生理”压力情况下人类(物理或化学压力)。暴露的HSV潜伏性感染宿主压力可能上调某些分子,影响防护CD8的功效⁺t细胞反应,也可能降低TG-resident CD8⁺t细胞数量(108年- - - - - -111年从延迟),从而诱导HSV复活112年]。

疱疹延迟在人类SG伴随着慢性CD8⁺从延迟抑制病毒再活化t细胞浸润113年,114年]。然而,即使在面对当地CD8⁺t细胞反应,从SG 1型单纯疱疹病毒,并定期HSV-2-still复活,回到黏膜与皮肤的表面通过感觉神经元,并可能导致潜在的致盲疾病复发性疱疹的(115年- - - - - -117年]。这表明1型单纯疱疹病毒逃避CD8和HSV-2进化机制⁺t细胞免疫监视作用[115年- - - - - -117年]。然而,准确的细胞和分子机制1型单纯疱疹病毒和HSV-2间歇性CD8逃跑⁺t细胞免疫监视是未知的。Latency-associated成绩单(LAT) 1型单纯疱疹病毒和HSV-2唯一十分的病毒基因转录在SG潜伏性感染。纬度是必不可少的有效的自发活化,促进神经元生存通过减少细胞凋亡(118年- - - - - -120年]。纬度可以被视为一个基因免疫逃避,因为我们最近发现,(1)LAT抑制Granzyme-B——(GrB) CD8介导的⁺T细胞杀死通过阻断GrB-induced凋亡[121年];(2)纬度增加PD-1 TIM-3, LAG-3 TG居民CD8⁺T细胞并促进HSV-specific CD8的抑制⁺潜伏性感染TG t细胞功能,与已知的纬度更高的复活是一致的⁽⁺⁾与纬度^(-)病毒(6,87年,114年,121年,122年)(图3);(3)纬度增加MHC和PD-L1在神经母细胞瘤细胞体外和TG总提取物体内([87年,113年,114年)和附录);最后,(4)纬度增加GAL-9 TIM-3的配体,总共TG提取物体内(没有显示)。基于这些结果,连同其他相关报道的领域(115年- - - - - -117年,123年,124年),我们假设以下。(1)PD-1之间的相互作用⁺CD8⁺T细胞,TIM-3⁺CD8⁺T细胞和/或LAG-3⁺CD8⁺T细胞在TG PD-L1 GAL-9,和/或表达LAT mhc ii⁽⁺⁾HSV-specific CD8的神经元产生抑制作用⁺t细胞功能和anti-HSV免疫力受损。如图4,挡住了t细胞抑制途径,结合治疗性疫苗,可能恢复HSV-specific CD8的功能⁺T细胞在TG和减少病毒再活化。这些组合疗法的调查可能会打开新的大门小说T-cell-based干预减少/停止1型单纯疱疹病毒和HSV-2活化,防止复发性疾病。

功能失调的CD8⁺T细胞显示受损效应函数,它的特点是减少促炎细胞因子和hyporesponsiveness抗原引发刺激生产。全部或部分丧失t细胞功能(障碍)发生在许多潜在的和慢性感染(125年),包括潜在的1型单纯疱疹病毒感染(113年,123年,126年]。然而,并非所有的t细胞功能障碍是由于疲惫。疲劳通常是与表达PD-1 TIM-3,虽然功能障碍是与一个或多个先前描述的8 t细胞抑制性受体,其中包括PD-1和TIM-3。t细胞功能障碍需要两个信号:第一信号通过t细胞受体(TCR)后通过MHC抗原决定基的演讲来识别复杂(127年];和第二个信号通过聚集有关t细胞抑制性受体。在人类:潜在的1型单纯疱疹病毒在人类TG伴随着慢性CD8⁺t细胞浸润(128年]。至少部分病毒延迟/复活人类TG似乎是由CD8控制⁺T细胞介导的机制(87年,113年,114年]。相当数量的CD8⁺T细胞产生干扰素-γ发现潜伏性感染人类尸体的TG,表明抗原驱动t细胞反应(129年- - - - - -132年]。然而,许多TG-resident CD8⁺细胞表达PD-1,似乎不正常133年]。在老鼠身上,类似于人类,TGs有慢性CD8潜伏性感染⁺t细胞的渗透。CD8⁺T细胞积聚在目镜后TG从7到10天疱疹感染和延迟期间成为占主导地位的T细胞类型(134年]。HSV-specific CD8⁺T细胞产生干扰素-γ和伽马线暴似乎抑制(或终止)诱导病毒再活化外植鼠标感觉神经节(134年,135年),可能同样减少检测1型单纯疱疹病毒再活化体内(136年- - - - - -139年]。我们发现功能失调的CD8⁺特定于人类T细胞抗原表位的纬度⁽⁺⁾TG的“人性化”HLA TG老鼠。人类治疗性疫苗增加的规模和功能HSV-specific干扰素-γ⁺伽马线暴⁺CD8⁺潜伏性结核感染t细胞人口TG显著减少应该自发激活率(以流泪在衡量)和减少复发性眼病。在神经元延迟,高水平的1型单纯疱疹病毒RNA很容易和TG一直检测到(140年,141年]。1型单纯疱疹病毒LAT零突变体(LAT⁽⁻⁾)通常有一个减少活化表型(142年- - - - - -144年),这表明LAT 1型单纯疱疹latency-reactivation周期中起着重要的作用。纬度可以阻止细胞凋亡(120年),它支持野生型复活(120年]。

4所示。局部粘膜疫苗刺激Herpes-Specific粘膜免疫

自1920年代以来,已经有无数疱疹疫苗的发展的研究成果(145年- - - - - -148年]。八年后,虽然取得了重要的研究成果,没有临床批准疫苗可用(145年- - - - - -149年]。过去,大量使用减毒活病毒疫苗方法,杀死病毒,或重组蛋白质疫苗产品显示效果在动物模型但失败的临床试验(122年,150年- - - - - -152年]。大多数疫苗注射非肠道。时诱导系统性免疫反应强,他们未能产生足够的局部免疫反应的眼睛,TG,或引流淋巴结,这很可能需要防止病毒传播,并减少复制(23,84年,85年,150年,153年- - - - - -160年]。疱疹疫苗发展的挑战是诱导更高的免疫反应(大小和更广泛的宽度122年,150年,161年- - - - - -163年]。然而,疱疹疫苗的进展仍面临许多挑战,包括(1)识别和包含关键的“保护性”抗原表位疫苗的认可无症状的患者;(2)排除潜在的抗原表位被“致病”症状的病人;和(3)优化一个高效和安全的粘膜疫苗交付系统(21,23,82年- - - - - -86年,146年]。

4.1。眼粘膜疱疹疫苗

病毒抗原表位参与保护与致病性免疫反应的关键是设计合理的表位眼疱疹疫苗(37,164年- - - - - -166年]。考虑到大量的数据处理T细胞在动物模型的作用,这是令人惊讶的对的性质和大小HSV-specific无症状和症状患者的T细胞反应。因此,我们开始检查无症状,有症状的患者的t细胞反应对图书馆潜在的抗原表位鉴定从gD和gB (1]。

修改的合成肽通常不能' t细胞反应体内,透着一股强有力的免疫佐剂(除非他们167年- - - - - -169年]。肽链型t细胞抗原表位与各种佐剂乳化,包括弗氏(167年- - - - - -170年,Montanide ISA-51和isa - 720 (73年,74年,151年,171年- - - - - -173年],MF59 [174年- - - - - -176年],QS-21 [177年]。大多数这些佐剂进行小实验动物由于毒性有局限性。别人无法复制人类获得的结果在小鼠(了178年])。最近,lipopeptide-based疫苗(即。,peptides covalently linked to a fatty acid moiety) have gained considerable interest and represent a promising approach for vaccine delivery [73年,74年,151年,171年- - - - - -173年,179年- - - - - -192年]。我们和其他人已经表明,肠外或粘膜lipopeptide管理局从艾滋病毒免疫原,乙肝病毒、丙肝病毒、人乳头状瘤病毒、巨细胞病毒、HSV, A群链球菌,疟原虫恶性疟原虫疟疾、没有外部辅助,有效地诱导本地和系统性保护CD4细胞⁺辅助T和CD8⁺t细胞反应(73年,74年,151年,171年- - - - - -173年,179年- - - - - -182年,185年- - - - - -193年]。Lipopeptide Ags是被粘膜树突状细胞、朗格汉斯细胞(DC / LC),诱导表型DC的成熟,然后启动T细胞的能力系统和粘膜水平(73年,74年,151年,171年- - - - - -173年,179年- - - - - -192年]。在灵长类动物中,我们表明,lipopeptide疟疾疫苗提供了强大的保护(172年,173年,194年]。当时这是写入,几个临床试验使用疟疾和艾滋病lipopeptides在欧洲正在进行。在最近的一期临床试验,皮内注射和肌肉注射免疫与艾滋病毒lipopeptide疫苗诱导强烈的t细胞免疫反应(195年]。这第一波的临床前和临床试验表明,lipopeptide-based疫苗是有效的,安全的,并且可以在大规模生产的GMP水平的现代技术chemoselective结扎(183年,184年]。最近,我们发现三immunodominant CD4免疫接种的鸡尾酒⁺从gD诱导t细胞lipopeptides更有效预防眼部疱疹感染和疾病比任何单一lipopeptide独自[84年]。这一发现强烈表明,多个抗原表位诱导一个健壮的T-cell-mediated保护性免疫对眼部疱疹(84年,85年]。这可能是由于更多的CD4细胞的生成⁺和CD8⁺t细胞反应针对多个抗原表位导致多克隆t细胞(一个t细胞克隆为每个表位)。努力在设计肽免疫原多个HTL和诱导的CTL反应包括各种策略等多个Ag)肽(地图)配合196年,197年)和抗原表位的顺序排列成一个单一的多肽(198年,199年]。多个抗原肽结构已经被证明是有效的,但一直具有挑战性的大量生产。线性多肽的效率比地图(196年,197年),可以由多肽合成的标准技术。此外,为了避免任何潜在的交叉的抗原表位,可能是由相邻的抗原表位,每一个表位是分开GPGPG间隔(196年]。

4.2。生殖器疱疹粘膜疫苗

在大多数的临床试验,疫苗未能保护免受感染,尽管诱导强烈HSV-specific中和抗体反应,强调细胞介导免疫的关键作用,尤其是在1型免疫(145年- - - - - -148年]。虽然取得了重要的研究成果,但还没有临床批准疫苗预防或治疗疱疹感染和疾病。疱疹疫苗发展的挑战是诱导更高的t细胞反应程度和广度(122年,150年,161年- - - - - -163年]。此外,绝大多数的生殖器疱疹疫苗交付非肠道和不产生显著的粘膜t细胞免疫感染现场(i)和(ii)在当地的淋巴结,生殖道(GT)。t细胞免疫预防传播的网站可能需要和限制的严重性生殖器疱疹(154年- - - - - -160年]。此外,亚基配方交在GT是低免疫原性比其他粘膜路线(如鼻内的路线)154年,200年- - - - - -202年]。一个阴道内的进程(IVAG) T-cell-mediated疫苗仍面临着重大挑战,包括(1)识别重要的人类CD4“保护”⁺和CD8⁺T_eff细胞抗原表位(即。,epitopes mostly recognized by T cells from asymptomatic patients); (2) the improvement of protective “naturally processed” T_eff细胞抗原表位;(3)一个高效和安全的IVAG免疫策略21,23,82年- - - - - -86年,146年,147年,203年,204年]。

5。粘膜疱疹免疫病理

最近的一项研究比较1型单纯疱疹病毒感染HSV-2感染在两个不同的粘膜网站(眼部和生殖器网站)小鼠模型表明,尽管高架趋化因子和细胞反应HSV-2角膜,阴道,BS,脊髓,和淋巴结,HSV-2仍然率大于1型单纯疱疹病毒的复制生殖器粘膜并提出更高的病毒滴度在TG (205年]。然而,这项研究必须扩展到不同菌株的一些临床1型单纯疱疹病毒1型单纯疱疹病毒和HSV-2也许也和HSV-2隔离。是否发现占疾病引起的这些密切相关的程度alphaherpesviruses和每个粘膜网站还有待确定。未知也是引起病毒复制和免疫病理的相对程度上这些眼部alphaherpesviruses密切相关,口腔和生殖器粘膜。

5.1。眼疱疹免疫病理

反复1型单纯疱疹病毒感染能引起疱疹的基质角膜炎(HSK),一种眩目的免疫病理学的疾病,其特征是进步的疤痕在角膜基质206年]。在老鼠中,1型单纯疱疹病毒眼部感染诱发炎症细胞的浸润两大波浪。第一个和瞬态波多形核细胞(中性粒细胞)的渗透消散在感染后4天内(207年]。中性粒细胞浸润控制1型单纯疱疹病毒复制,这正好与角膜上皮病变的出现。这些上皮病变治愈感染后的第四天,角膜出现正常的临床和组织病理学检查。似乎这个中性粒细胞浸润t细胞独立,因为它发生在正常和T-cell-deficient老鼠(207年,208年]。从角膜病毒清除后,第二波之间的慢性白细胞的浸润是启动感染后7 - 10天。这二次渗透由中性粒细胞,CD4细胞⁺CD8 T细胞少⁺T细胞、树突状细胞(dc)和巨噬细胞(208年- - - - - -212年]。与第一波、第二波的细胞渗透似乎T-cell-dependent,策划的CD4 + T细胞(209年,210年,213年,214年]。事实上,眼1型单纯疱疹病毒感染无胸腺的裸体小鼠未能引起HSK。然而,T cell-deficient老鼠开发HSK外生HSV-specific T细胞过继转移后(213年,214年]。

CD4的参与⁺T细胞产生Th₁细胞因子(和干扰素- - 2γ在HSK)在小鼠模型已经建立,和HSK可以废除CD4的损耗⁺T细胞或Th的中和₁细胞因子(215年- - - - - -220年]。HSK的易感性脆弱/ J小鼠不与系统性HSV-specific CD4的大小有关⁺t细胞反应中生成引流淋巴结(DLN) [221年]。HSK相当与CD4的性质有关⁺T细胞(即。,₁与Th₂),它可以调节炎症反应。Th₁型细胞因子,如和干扰素- - 2γ起着关键作用,在调节中性粒细胞浸润在角膜,并且两者都涉及HSK。生产Th CD4 + T细胞的作用₂细胞因子在HSK仍然是有争议的。Jayaraman等人表明,过继转移gD_5-23特殊技能Th₂细胞进入易感小鼠发病和严重程度的增加后角膜HSV-1-infection HSK [222年]。其他人认为HSK严重性是改善CD4 + T细胞表达Th₂细胞因子il - 4 (223年,224年]。CD4 + Th的效果₂T细胞对HSK也可能影响这些细胞的可塑性。对HSK的易感性也由HSV-specific CD4的能力决定的⁺T细胞诱导DCs和中性粒细胞浸润到角膜。最近的一项研究由Divito和亨德瑞证明HSV-1-infected眼角膜没有HSK包含类似的CD4细胞数量的激活⁺T细胞中发现1型单纯疱疹病毒感染的眼角膜与最大HSK[严重程度225年]。在人类中,HSV-specific激活T细胞,渗入病人的角膜HSK [226年- - - - - -228年]。CD4⁺Th₁₇人类HSK [T细胞也被牵连229年]。我们的初步数据显示,眼1型单纯疱疹病毒感染后,敏感的眼角膜HLA Tg老鼠似乎与CD4渗透⁺T细胞。然而,cornea-resident效应的相对贡献记忆T细胞(T_新兴市场)和DLN-resident中央记忆T细胞(T_厘米)保护内存对生殖器疱疹和免疫病理仍有待确定。

5.2。Genitomucosal疱疹免疫病理

脱落的重新激活HSV估计发生在3 - 28%的比率在港口潜在HSV-2血清反应阳性的成年人在他们感觉神经节(36,230年- - - - - -232年]。然而,绝大多数的这些免疫活性的人不经历复发性疱疹的疾病。这些都是“无症状病人”(13,36,112年,233年]。相比之下,在一些免疫活性的个人,潜伏病毒再次激活而导致复发性疾病(13,36,112年]。复发性疾病范围从罕见的事件每5 - 10年发生一次暴发每月甚至更频繁地发生在一小部分科目(13,234年,235年]。患者的临床证据确凿的历史至少5复发性生殖器疾病发作在过去12个月是“有症状的患者。”之间的区别“症状”和“无症状”生殖器疱疹患者并不是因为病毒再活化率的差异,因为两组中相似率(36]。患者t细胞免疫缺陷,无论是遗传还是后天,显得更容易受到频繁的复活和疾病严重程度比免疫活性的人(37]。这强调细胞介导免疫的关键作用145年,146年]。最重要的t细胞抗原表位可能是皮的蛋白质,这是注入细胞在病毒进入,包括那些由基因编码UL25和UL39236年)和包膜糖蛋白(即。gB和gD) (1,153年,237年]。已经指向实际的研究t细胞epitope-mediated疫苗的开发基于免疫原性t细胞抗原表位的识别和包容。然而,并非所有的免疫原性T细胞抗原表位在本质上是保护的,有些甚至可能是有害的(238年]。一个好的起点的发展一个有效的疱疹疫苗将是确定t细胞抗原表位从HSV信封和皮的蛋白质被“无症状”患者,包括这些“保护”的抗原表位疫苗,并排除抗原表位症状可能“致病”和有害的。疫苗(致病性除外)“症状”抗原表位应该增加对疾病的疗效。

几行的证据,在这两种动物模型和人类,支持一个关键的角色在控制生殖器疱疹感染T细胞和疾病(136年,153年]。的前身HSV-2-specific CD8的频率⁺CTL与HSV-2疾病严重程度在hiv - 1 / HSV-2合并感染人类[239年]。HSV-2-specific CD4⁺和CD8⁺T细胞持续渗透治疗生殖器疱疹病变(153年]。在老鼠身上,眼部感染,HSV-1-specific CD8⁺T细胞渗透感染神经节在急性和潜伏阶段和可能调解控制病毒再活化的干扰素-γ端依赖的方式(136年]。在人类生殖与复发性HSV-2疾病活检标本,病毒清除与高浓度的本地病毒特异性CD8⁺ctl [240年]。考虑到大量的信息解决T细胞在动物模型的作用,令人惊讶的是一些报告存在探索有症状和无症状的HSV感染的免疫学基础。因此,我们最近发现人类CD4的这种隔离⁺在gB t细胞抗原表位1]。

结果母婴HSV-2垂直传播和新生儿感染是由两个主要因素:(1)病毒本身,这可以直接导致伤害和(2)孕产妇和胎儿的免疫反应,保护或加重新生儿疾病。尤其是细胞介导免疫反应可以在怀孕期间是一把双刃剑:(a)细胞免疫是重要的病毒控制和清除感染的组织;(b)的过度表达细胞免疫在胎盘的微妙的环境也可能造成免疫病理反应。母亲的免疫反应,而需要减少胎盘病毒负担,还可能导致细胞病理学在胎盘和胎儿,导致胎儿胎盘/功能障碍,胎儿损伤,胎儿后遗症,胎儿和/或潜在的损失。令人遗憾的是,很少有知道是否和孕产妇T细胞反应如何影响新生儿疱疹感染和什么后果的新生儿。

6。结束语

(一)1型单纯疱疹病毒和HSV-2传染性病原体导致严重的疾病在生命的每个阶段,从致命的传播疾病的新生儿唇疱疹、生殖器溃疡、眼疾病和致命的脑炎在成人。粘膜表面构成一个令人印象深刻的一线防御,经常暴露于1型单纯疱疹病毒和HSV-2感染(80年,241年- - - - - -243年]。(b)大多数目前的药物治疗无效或不充分防止入侵的粘膜表面1型单纯疱疹病毒和HSV-2。在疾病预防和控制工具,排名很靠前的疫苗有效性以及物流和经济可行性。(c)识别的细胞和分子免疫成分的各种粘膜免疫系统接触疱疹感染应该导致一种改进的理解免疫介导性疱疹的传染病在各种炎症状态和组织破坏。这应该是有用的在发展中安全粘膜immunoprophylactic和/或疫苗免疫治疗策略。(d)一个重要的教训从上述疫苗临床前和临床试验(即是真正的可行性。、实用性)疱疹疫苗。最上面的疫苗之间的“共性”策略,(我)细胞免疫似乎是至关重要的,而不是体液免疫,防止疱疹;(2)交付的抗原包括“症状”和“无症状”t细胞抗原表位。(e)考虑到有限的成功最近的疱疹疫苗临床试验(5),新的粘膜疫苗策略是必要的。我们最近的研究结果表明,T细胞从有症状和无症状的男性和女性(即。,那些没有复发,resp)识别不同的疱疹病毒抗原表位。黏膜免疫与1型单纯疱疹病毒和HSV-2抗原表位,从而诱导PBMC的强烈体外CD4和CD8 t细胞反应来源于无症状男性和女性(这里指定为“无症状”保护性抗原表位”)可以促进当地和系统性“自然”野生型感染引起的保护性免疫。(f)粘膜亚基疫苗为针头设计应用程序,因此安全有效和成本相对于其他疫苗。巨大的研究大大提高了经典方法用于创建这些疫苗和免疫替代方法基于新的粘膜免疫的概念正在研制。(g)HSV-specific CD8⁺T细胞,选择性地激活和保留在潜伏性感染感觉神经节(136年,153年,244年,245年],发挥着至关重要的作用在抑制全面复活(136年,246年通过干扰病毒复制和传播。因此,而不是完全消除潜在的1型单纯疱疹病毒从感觉神经节,而似乎被CD8“控制”⁺T细胞(138年,139年,153年,247年]。(h)目前还不清楚为什么和如何设法偶尔逃避CD8的病毒⁺T-cell-mediated免疫监视和激活延迟,导致眼部和生殖器疱疹疾病。识别的免疫逃避机制将有助于加强对疱疹疫苗的免疫治疗策略发展。(我)我们相信,未来的研究努力应该关注(1)识别更多的“无症状”与“症状”疱疹病毒抗原表位,(2)定性和定量分析T细胞在有症状和无症状病人理解人类疱疹发病的免疫机制,(3)将只淫乱“无症状”抗原表位疫苗,(4)使用粘膜疫苗策略,如lipopeptides对疱疹病毒进行免疫接种,并使用“人性化”(5)易感HLA转基因老鼠和兔子来评估疱疹病毒抗原表位的免疫原性和保护效果与小学和复发性感染。(j)有针对性的疫苗黏膜免疫治疗是必要的诱导健壮的局部免疫反应(即。,in the central nervous system, trigeminal ganglia, and sacral ganglia), to quell virus replication, to drive the pathogen into a "latent" state, and likely hinder reactivation.

确认

支持a . a . Chentoufi对外沙特阿拉伯卫生,阿卜杜勒阿齐兹国王科技城(KACST)和法赫德国王医疗城(KFMC-intramural研究资助),和支持l . BenMohamed公共卫生服务国家卫生研究院的基金号。EY14900 EY019896,发现眼睛基金会,亨利·l . Guenther基金会,一个不受限制的研究以防止失明挑战格兰特。

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