肿瘤的免疫反应对免疫疗法作为一种工具

文摘

直到最近癌症化疗药物治疗仅限于不能区分癌细胞和正常细胞。最近与免疫学、非凡的蘑菇新工具成为可用的,导致这部小说可能攻击癌细胞的特异性免疫系统。这里我们将回顾一些最近的成就等积极的癌症免疫治疗黑色素瘤,前列腺癌、结直肠癌和血液恶性肿瘤。肿瘤的免疫治疗已经提出了若干技术:免疫细胞转移,疫苗、单克隆抗体等免疫生物分子,提高肿瘤的免疫反应。这可以通过阻塞通路限制了免疫反应,如CTLA-4或亚群。免疫疗法也可以使用细胞因子特别是促炎细胞因子来提高细胞毒性T细胞(ctl)的活动来源于肿瘤浸润淋巴细胞(尖)。新发现的细胞因子的作用仍有待研究。或者,其他机制在于加强taa的表达在肿瘤细胞上。最后,单克隆抗体可用于目标致癌基因。

1。不同的肿瘤的抗原性

免疫系统的一个重要的角色是识别和消除肿瘤。转化细胞的肿瘤表达抗原不正常细胞上发现;这些抗原称为肿瘤相关抗原(taa)。免疫系统识别这些抗原不自我和坐骑对肿瘤细胞的免疫反应。然而,肿瘤发展几种机制逃避免疫识别。例如,当T细胞与肿瘤,他们可能会提供一些潜在的抑制信号,包括缺乏适当的costimulatory活动由肿瘤细胞和诱导免疫抑制亚(1,2]。

近年来,特定的抗原特性允许我们研究越来越多的肿瘤,特别是关于他们逃避免疫应答的能力和downmodulate TAA表达和分泌抑制分子。这导致了肿瘤引起的识别不同的免疫反应:(1)强免疫原性肿瘤,如黑色素瘤和肾细胞癌,(2)大多数的肿瘤,然而,低免疫原性肿瘤:其中包括,例如,结肠直肠癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病等(3,4]。

肿瘤相关抗原(taa)表达的肿瘤有几个来源。(一)一些来自致癌病毒像人类乳头状瘤病毒,导致宫颈癌(5]。人乳头状瘤病毒癌基因蛋白E6、E7有至关重要的作用在不同步骤的致癌作用,诱导退化p53和复审委员会的不稳定。几个临床试验表明,重组人乳头状瘤病毒疫苗是安全的,有效预防人乳头状瘤病毒的持续感染和肛门-生殖器病变有关。因此,预防人类乳头瘤病毒疫苗接种可能是一个理想的其他HPV-associated癌症的预防方法。因此,乳头状瘤病毒疫苗可能被认为是一种非常有效的抗肿瘤剂(6- - - - - -8]。(b)其他taa细胞蛋白质通常出现在人体肿瘤细胞中过表达或表达异常;此外,其他taa也突变基因的产物。(c)此外,taa也可能致癌基因或突变oncosoppressors的产品。

最有用的免疫系统对肿瘤的反应是使用ctl杀死异常细胞,充斥在尖(9,10]。taa了MHC类分子。这允许ctl识别异常的肿瘤细胞。NK细胞也杀死肿瘤细胞通过细胞毒性,特别是肿瘤细胞MHC分子类我较少的表面比正常;这是一个普遍现象在肿瘤。

激活后,ctl指定Fas表达表面活化剂死亡配体(FasL)和Fas和FasL的参与途径导致介导细胞凋亡的肿瘤细胞(11,12]。

尽管免疫系统的活动,很明显,肿瘤逃避免疫系统和可能成为临床明显。肿瘤细胞往往数量减少的MHC分子表面,从而避免杀手T细胞的检测。

癌症免疫疗法的一个重要挑战是识别有效的策略来提高其临床疗效。一种方法是基于佐剂,能够打破对taa宽容。ifnα(IFN-alpha)多效性的细胞因子属于I型干扰素,广泛用于治疗患者的某些类型的癌症和病毒性疾病。IFN-alpha可以增加表面抗原的表达增强免疫反应,作为一个有效的辅助癌症免疫疗法(13,14]。在黑色素瘤,它已经表明,IFN-alpha gp100-specific的积累增加,IFN-gamma-secreting CD8 + T细胞的肿瘤,证明其有效性作为多肽疫苗的佐剂,洞察其作用机理。这提供了一个理由的临床试验中,接种疫苗结合IFN-alpha治疗黑色素瘤(15]。此外,IFN-alpha可以促进宿主免疫细胞的分化和活动。值得注意的是,一个特殊的兴趣是目前专注于树突状细胞(dc)的使用生成的IFN-alpha (IFN-DC)抗癌疫苗的制备。一个额外的方法来增强免疫治疗的反应依赖于其结合化疗(16]。

我们将简要讨论肿瘤的免疫生物学。因为本文的话题太大,我们将讨论两种肿瘤:黑色素瘤作为强有力的免疫原性肿瘤和结肠直肠癌的一个例子为例对肿瘤免疫原性很差。

1.1。一个强大的免疫原性肿瘤:黑色素瘤

恶性黑色素瘤是人类最激进的恶性肿瘤之一,负责近60%的致命的皮肤肿瘤。治疗IFN-alpha 2 b,辅助的唯一代理在美国批准使用在高危黑色素瘤患者,没有显示一致的整体生存利益在随机试验和相当大的毒性。黑色素瘤是第一个肿瘤相关的局部炎症细胞。描述的淋巴细胞浸润主要皮肤黑色素瘤证实菲尔绍的建议,炎症和癌症之间的直接联系。过去30年里积累了相当多的证据表明,许多肿瘤引起显著的免疫反应,和一个更有利的预后与尖的水平(17]。然而,尽管肿瘤微环境尖包括tumor-reactive T细胞,黑色素瘤可以逃避免疫系统和继续增长和转移1]。研究这些肿瘤的免疫逃逸机制将改善策略来克服障碍成功的肿瘤免疫治疗。

黑色素瘤的特点是几个taa的表达式,可以被T细胞,导致肿瘤强烈的免疫反应。这些taa包括gp100、Melan-A / Mart-1,酪氨酸酶,MAGE-A1, NY-ESO [1,18]。

最近的数据表明,与化疗相结合的治疗方法和癌症疫苗可能积极作用在发达国家和转移性肿瘤的治疗。化疗,单独或与癌症疫苗的协会,可以改善taa的表达和诱导增强cancer-reactive CD8 +细胞毒性T细胞(ctl) [16]。特定拓扑异构酶抑制剂可以增加黑色素瘤抗原生产,建议结合化疗和免疫治疗可能否则不敏感的治疗癌症的潜在价值(19]。

此外,最近的数据显示亚群的含义在发病机制和肿瘤的进展。亚群调解他们的免疫抑制作用也由负CTLA-4 costimulatory受体的表达。

此外,在过去的几年,识别,体细胞突变基因编码serine-threonine蛋白激酶b - raf (BRAF)在大多数黑色素瘤导致测试oncogene-targeted治疗这种疾病的机会。晚期转移性黑色素瘤患者PLX4032治疗(Plexxikon;RG7204,罗氏制药)的有效抑制剂BRAF V600E突变;这种治疗导致完全或部分肿瘤回归在大多数患者(20.,21]。

黑色素瘤共享启动基因改变,如致癌突变BRAF和国家管制当局方面,经常复发性染色体畸变的模式。细胞周期蛋白的改变(例如,细胞周期蛋白D1、复审委员会和p16)有一个角色转换和melanocytic肿瘤进展。高表达PAR-1 (protease-activated receptor-1)是在黑素瘤细胞系和组织标本(22]。Upregulation PAR-1调和高水平的Cx-43 (gapjunctional胞内通信联接蛋白分子)表达式。这个分子参与肿瘤细胞血球渗出和对内皮细胞(23]。蛋白激酶C (PKC)信号介导细胞生长,在恶性肿瘤促进佛波醇酯转换的目标(24]。Downregulation钙粘蛋白和upregulation N-cadherin可能出现在黑素瘤细胞。这种转变的钙粘着蛋白配置文件可能有一个不受控制的扩散作用,入侵和迁移。协会的其他研究表明血管内皮生长因子(VEGF)和VEGF受体家族发展和黑色素瘤转移(22]。

有效的癌症免疫疗法是依赖的存在大量的抗肿瘤淋巴细胞以适当的导航和效应功能,使他们能够寻找和摧毁癌细胞在活的有机体内。过继性细胞治疗(ACT)指的是一种抗肿瘤淋巴细胞的免疫疗法的方法识别和增长体外然后注入到癌症患者,往往随着疫苗或生长因子可以增加在活的有机体内转移细胞的影响。行为与自体肿瘤浸润转移性黑色素瘤患者可能调解耐用完成反应(25]。

1.2。低免疫原性肿瘤:结直肠癌(CRC)

结直肠癌(CRC)是死亡的主要原因之一,在西方世界。免疫治疗可以起到至关重要的作用在晚期疾病患者表示允许肿瘤回归或间隙。尽管研究和治疗方法的进步,CRC仍占一半左右全球每年一百万人死亡。传统,甚至新的药物治疗方案是有限的宽容,功效和抗力移转。需要额外的non-cross-resistant疗法不重叠的毒性为CRC患者改善的结果。癌症疫苗,用于激活免疫效应器(T细胞和抗体),以防止复发或治疗晚期癌症,已经证明了临床效益(26]。

Bonertz等人发现,在CRC t细胞亚群响应解决有限的taa,包括p53、癌胚抗原(CEA)、Her2 / neu, heparanase pp1 [27]。

结直肠肿瘤细胞经常表达CEA与肿瘤的状态,增加其表达在高级阶段。东航是临床肿瘤标记,实用的诊断、预后和跟踪疾病的(28,29日]。一些作者使用anti-CEA抗体标记放射性钇- 90 (30.]对CEA-expressing转移性肿瘤或结合antivascular抗原,如combretastatin和贝伐单抗(vegf),或与吉西他滨(31日- - - - - -33]。此外,近年来,它已被证明,CRC可以表达其他抗原,如细胞外表面标记CD55 [34)和瘤胎抗原5 t4。后者是一个表面糖蛋白表达各种人类的腺癌,包括CRC和肿瘤进展和转移中起着重要的作用。的表达模式和功能在转移过程中的作用表明,5 t4疫苗开发是一个很好的目标。修改后的疫苗病毒安卡拉(MVA)编码人类5 t4(指定TroVax)证明治疗效果在小鼠肿瘤模型和人类T细胞识别5 t4 HLA-restricted地抗原表位。TroVax疫苗已经在临床试验评估针对患者结直肠癌的晚期(第四阶段),肾细胞癌,激素难治性前列腺癌(35]。在转移性结直肠癌的临床试验的结果表明,MVA-5T4作为单一疗法安全、免疫原性,结合标准治疗疗法。MVA-5T4诱导有效和持续的免疫反应在大约95%的患者进行测试。最小的副作用和产生免疫反应的能力,MVA-5T4之外是一个有前途的癌症治疗(36]。此外,初步结果表明5 t4-antibody之间有着显著的关联响应和CRC患者总生存期。5 t4-specific抗体参加高水平相比,癌症患者与健康的捐赠者和治疗后显著增加MVA-5T4 [37]。

此外,CRC可以表达致癌基因;特别是,几乎40%的CRC患者的KRAS突变发生。喀斯特是细胞信号效应EGF、EGFR通路的下游。KRAS突变是常见的结直肠、卵巢和肺腺癌。有最近试图量化KRAS突变和预测反应治疗使用表皮生长因子受体抑制剂(西妥昔单抗)38]。

此外,研究尖允许我们区分免疫细胞数量:亚群和Th17细胞参与发病和进展和CRC恶性细胞的扩散。特别是亚群和Th17细胞与不良预后的CRC和晚期肿瘤(39]。根据他们的免疫抑制功能,treg损耗导致强TAA-specific免疫反应(27]。

2。生物学对肿瘤的免疫反应

2.1。免疫途径可能限制肿瘤的扩张

2.1.1。肿瘤疫苗的作用机制:DCs, ctl和体液反应

发现大量的肿瘤浸润淋巴细胞(尖)倾斜肿瘤特异性细胞表达促进了过继免疫疗法的发展与转移TAA-primed尖到病人和疫苗抗肿瘤治疗1,40]。ctl调解释放肿瘤破坏的穿孔素(41)和granzymes或激活的Fas - / FasL介导细胞凋亡(42]。

治疗性肿瘤疫苗有两个主要目标:启动Ag-specific T细胞和重组记忆T细胞(即。从一种类型的免疫力,转换到另一个,例如,监管细胞毒性)。树突细胞在免疫反应的生成至关重要,并因此代表疫苗接种目标和向量(43]。肿瘤疫苗治疗的主要目标是生产成熟的树突细胞(dc,最专业的装甲运兵车)能够刺激抗原特异性t细胞反应在活的有机体内(44]。在经典协议DCs被激活和装载taa或转染RNA-encoding tumoral抗原表位,然后转移到肿瘤宿主(45,46]。值得注意的是,大多数抗原表达于肿瘤细胞自我抗原,并可能导致贫困抗原性由于负选择high-avidity autoreactive t细胞亚群;此外抗原表达依赖于蛋白水解处理immunoproteasomes和微分绑定MHC等位基因变异导致“神秘”的隐藏特定抗原表位(47]。因此可能是不同的在不同的抗原呈递细胞,和选择合适的抗原肽可能是有用的调解有效杀死癌细胞的47]。

2.2。免疫途径,可以限制免疫反应

2.2.1。亚群的作用

CD4细胞的异质性被描述在过去(48),但直到最近的CD4 t细胞亚群管理功能(亚)的功能特点。调节性T细胞亚群)约占5 - 10%的外围CD4 + T细胞;他们的特点是抑制t细胞反应的能力。如果这个功能受损,主机将在自我耐受性接触障碍。几种疾病与缺陷Treg活动包括I型糖尿病、过敏和其他自身免疫性疾病(39,49- - - - - -51]。

在肿瘤中,几项研究表明直接不良预后之间的相关性和亚群的存在在外周血尖和引流淋巴结的肿瘤(52]。

亚群表达的趋化因子受体CCR2等CCR4, CCR5, CCR7, CCR8,趋化因子受体CXCR4和能够迁移,以应对各种趋化因子,如CCL22 CCL17, CCL1,亚兰(53- - - - - -55]。亚群可以招募到肿瘤部位的趋化因子CCL22产生的肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞(tam)。亚积累通过CCL2-CCR4识别肿瘤相关免疫原性自体抗原(self-Ags)和增殖52]。此外,最近的一项研究表明,乳腺癌缺氧环境驱动的肿瘤细胞亚群招聘通过CXCL12生产和低氧诱导趋化因子受体CXCR4表达在亚56]。

此外,亚群选择性肿瘤内招募网站将由成熟dc可能通过激活TAA;因此,亚诱导t细胞排除antigen-selective地(52]。事实上同样清楚的是,这些抗原表位疫苗接种,接种有或没有一种佐剂或提出的体外人工抗原呈递细胞(apc),可以诱导体液和细胞毒性t淋巴细胞抗肿瘤反应在某些情况下(57]。

据报道,肿瘤免疫抑制因素在日益增长的生产环境,如鉴定及il - 6、il - 10,创建了一个免疫抑制环境。因此,肿瘤细胞(肿瘤抗原的表达和生产这些因素)和/或tam可能通过促进antigen-activated T细胞分化和增殖Treg细胞(58]。

亚群抑制可能因此影响癌症免疫疗法(52]。因此,清楚地了解亚群在肿瘤免疫机制的行动的需要建立一个有用的肿瘤疫苗或免疫疗法(59,60]。亚群是高度特定的抗原,这表明他们antigen-selective地发挥抑制t细胞(27]。

最近的数据,证实了高的亚群在尖肿瘤部位和tumor-draining淋巴结,然而,表明调节性T细胞在尖不产生T-conventional细胞(T-conv)的转换。亚来自不同人群具有独特的TCR体验。因此,浓缩的亚群内尖最有可能反映了不同的方式,Treg T-conv细胞受到肿瘤微环境的影响。阐明这些影响的性质可能表明肿瘤浸润Treg之间如何平衡和T-conv细胞可以用于治疗目的操纵(61年]。

2.2.2。CTLA-4和PD-1的角色

t细胞激活和抑制受信号提供了聚集有关的几个分子包括CD28 CTLA-4 (CD152)与CD28相同的配体结合,但更有亲和力,提供了一种抑制信号,和程序性死亡1 (PD-1)可能参与肿瘤逃避。这些分子在免疫治疗有潜在作用[39]。

值得注意的是,CTLA-4比CD28更有亲和力的配体,可以触发t细胞无力。CTLA-4交付抑制性T细胞信号阻塞的递减效应功能通过不同的机制包括细胞信号,阻断细胞周期进展,减少生产[- 239]。

还PD-1似乎参与免疫逃避,和它的表达式是在黑色素瘤尖导致受损的抗肿瘤反应(62年]。

2.2.3。细胞因子在调节肿瘤抗原的作用

肿瘤可以调解的能力逃脱免疫识别也分泌免疫抑制细胞因子,如il - 10和鉴定及63年]。此外亚可以downmodulate免疫反应的细胞因子分泌;这些包括il - 10、鉴定及,发现小说IL-35 [64年- - - - - -68年]。IL-35已被证明是既定的调节性T细胞,有助于抑制表达的活动。IL-35是一个重要的中介CD4 + CD25 + t细胞增殖和诱导il - 10的生产(69年]。

最近的数据显示细胞因子之间的关系和维生素。特别是,维生素A, D和E调节Treg功能和il - 10和鉴定及生产,涉及免疫应答机制(70年]。

此外,除了免疫细胞,也可以直接分泌肿瘤免疫抑制细胞因子,进一步允许他们逃避免疫应答。例如黑素瘤分泌制瘤素M (OSM),传输其信号通过gp130细胞表面受体,导致黑素细胞谱系的选择性downmodulation抗原:Melan-A / MART-1 gp100,酪氨酸酶,tyrosinase-related蛋白1和2,小眼转录因子(M对碘氧基苯甲醚71年]。另一方面重要的是强调taa表达式可以在两个方向调制。IFN-beta是一个额外的刺激在黑色素瘤taa表达式,包括Melan-A / MART-1, gp100 MAGE-A1,允许一个改善黑色素瘤细胞免疫反应的1,18]。

2.2.4。作用的热休克蛋白90(一半)

近年来,一些数据显示,分子伴侣蛋白热休克蛋白90(一半)是参与几个条件,包括癌症。一半寿命调节的贩卖蛋白质在细胞中,在压力条件下,稳定客户蛋白质,并提供保护细胞免受细胞压力如癌细胞。通过它的作用在调节构造、稳定性和几个关键的函数,致癌客户蛋白质,一半贡献保持恶性转化和提高生存,发展,和侵入性肿瘤细胞的潜力。

HSP90-inhibitors,比如geldanamycin及其模拟17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17-AAG tanespimycin),决定在恶性肿瘤细胞中抑制MAPK途径和可能成为新的抗癌药物(72年,73年]。此外,纳杰等人表明致癌BRAF和国家管制当局方面突变之间的关系,经常与恶性黑色素瘤,一半。事实上国家管制当局方面突变是稳定的分子伴侣以及他们一半寿命耗尽的抑制剂17-AAG (74年]。除了抑制剂也可能上调taa [75年]。

3所示。临床免疫治疗癌症的方法

增加的理解免疫调节机制提出新的策略来设计更有效的癌症免疫疗法。

3.1。疫苗:前列腺癌和黑色素瘤

癌症疫苗是一种免疫系统的免疫疗法,依赖于特定启动为了刺激主要是适应性免疫与疫苗组件,与非特异性免疫治疗的管理代理试图增强先天免疫(例如,Bacille Calmette Guerin)。早期的尝试,开发有效的癌症疫苗取得了有限的成功由于失败identificate合适目标抗原,减轻免疫抑制环境并生成一个有效的免疫反应(76年]。然而,改善我们对免疫系统的理解和肿瘤免疫,特别是促进了更有前途的发展疫苗战略(77年,78年]。

不同的疫苗接种策略研究了包括使用或溶菌产物反应细胞,树突状细胞,peptide-base方法,重组蛋白和病毒DNA传递向量。由于抗原免疫原性差,疫苗一般需要包含强有力的immunoadjuvants诱导抗肿瘤反应和交付系统有效的抗原免疫系统(77年]。

Sipuleucel-T代表第一个癌症疫苗经美国食品和药物管理局批准用于治疗转移性hormone-refractory前列腺癌。Sipuleucel-T包括自体外周血单核细胞包括抗原递呈细胞(apc)被激活体外重组融合蛋白(PA2024)含有前列腺酸性磷酸酶融合集落刺激因子(79年]。一项双盲、安慰剂对照、多中心三期临床试验,转移性castration-resistant前列腺癌患者接受Sipuleucel-T有延长总生存期(平均生存25.8个月Sipuleucel-T手臂在安慰剂组和21.7)显示一个相对死亡的风险降低22%,与安慰剂比较的手臂;也三年生存的速度增加患者接受Sipuleucel-T(31.7%)比那些接受安慰剂(23%)。特别是,病人Sipuleucel-T组抗体效价的400多对PA2024或前列腺酸性磷酸酶在任何时间基线后寿命更长比那些抗体效价为400或更少(和、职责)。不良事件中更频繁地报道Sipuleucel-T组包括发冷、发烧和头痛79年]。

几个黑色素瘤疫苗抗原进行早期临床试验证明临床获益,但当为促进黑色素瘤进行前瞻性随机试验,他们未能改善无进展或总体存活率与化疗。第一个证据接种疫苗的临床效益转移性黑色素瘤患者来自未来的随机III期试验,进行了四期或局部晚期III期皮肤的黑色素瘤,HLA A0201 +病人,没有脑转移接受高剂量(720.000 IU /公斤/剂量)- 2作为对照组和gp100肽包含修改209 - 217(210)抗原决定基+ montanide ISA之后,大剂量实验臂(- 280年]。修改后的缓和- 217肽(称为g209-2M)提出了一种蛋氨酸取代天然苏氨酸在位置2;它界限hla a2分子亲和力大于修改的肽,并证明有能力增加生成melanoma-reactive ctl。响应率显著提高实验臂与对照组(分别为22.1%和9.7%(相比),还无进展生存青睐gp100-immunized患者相比IL2单独处理(2.9个月和1.6个月,)。在实验组总体生存期更长了,但差异不显著(17.6和12.8个月,)。

其他含有多个肿瘤相关抗原的疫苗包括法师蛋白质,MART-1 / MelanA, gp100 I / II期临床试验中测试的晚期黑色素瘤患者临床活动的证据和持久的反应(81年]。还含有负载着与黑素瘤相关抗原的树突细胞的疫苗或自体溶解产物(82年),或electroporated信使rna编码CD40配体,持续活跃的toll样受体4,CD70,正在调查在转移性黑色素瘤患者83年]。

疫苗包含一个肿瘤相关抗原,如MAGE-A3还测试了在二期非小细胞肺癌患者的研究与改善完整切除后无病和总生存期;在这些结果的基础上,第三阶段研究这种疫苗于2007年发起,目前正在进行的(84年]。

其他疫苗生产承诺三期数据如vitespen、自体佐剂疫苗肾切除术后复发的高危患者肾细胞癌(85年)和Biovaxid,滤泡性淋巴瘤患者的个体基因型疫苗首次完全缓解(86年]。

人类端粒酶逆转录酶(hTERT),端粒酶的病原反应单元复杂,是另一个有吸引力的目标癌症疫苗由于端粒酶是几乎所有癌症中高度表达的形式,而正常组织中的表达受到限制。I / II期试验在先进的胰腺和肺癌症患者与GV1001疫苗接种后,16-aminoacids-peptide hTERT序列,证明了一些特定的和持久的t细胞反应,毒性相关的长期生存,没有临床重要(87年,88年]。

3.2。生物药物及其与癌症化疗

与常规化疗,肿瘤的免疫治疗提出了更具体的希望在肿瘤治疗方法。事实上,免疫疗法,针对taa,允许使用小说在癌症治疗更具体的分子。

正如上面所讨论的,生物治疗也可以刺激免疫反应与癌症。此外,正如我们将看到的,生物治疗可以干扰肿瘤血管形成从而阻碍其发展的能力。

在某些情况下,生物制剂也可以一起服用化疗为了防止肿瘤细胞修复DNA损伤诱导化疗本身。生物制剂主要可分为两类;这些类都有越来越多的药物的潜在利益和一个完整的回顾他们需要体积和它是超出了本文的范围。因此我们将提及那些显得更有前途的,记住,我们的论文将出现的时候,几个新产品将被引入临床实践。

3.3。单克隆抗体(mab)

理想药物将特定抗原抗体在肿瘤细胞与正常组织。不是可交叉反应的通过各种机制马伯实现他们的治疗效果。他们可以在诱导细胞凋亡或程序性细胞死亡有直接影响;他们可以有效地阻止生长因子受体,逮捕了肿瘤细胞的增殖;他们可以带来antiidiotype抗体形成提高病人的免疫反应(89年,90年]。

马伯可以联系到其他物质如化疗药物、放射性粒子,或毒素以选择性地提供他们特定的癌细胞。

第一个单克隆抗体美罗华得到FDA的批准,抗体针对CD20抗原(89年,90年]。CD20是一种跨膜蛋白的胞内部分包含磷酸化蛋白激酶C序列,钙调蛋白和酪蛋白激酶2。美罗华是主动对b细胞淋巴增殖性疾病(89年)是淋巴增殖性疾病的大部分(91年]。当利妥昔单抗交叉连接CD20抗原,细胞内钙的增加。这种增长似乎激活酪氨酸激酶的SER家族,导致进一步CD20内部细胞质链的磷酸化和磷脂酶C-gamma。同时有一个upregulation原癌基因和myb信使核糖核酸,增加粘附分子表达,和MHC II级upregulation蛋白质。最终的结果是半胱天冬酶3激活,导致细胞凋亡。

研究的结果与利妥昔单抗仅作为一线治疗轻度非霍奇金淋巴瘤一直在鼓励[92年,93年),以及抑制p38激酶(94年]。美罗华已经也结合传统切化疗(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松)患者中级等级或弥漫性大细胞非霍奇金淋巴瘤(95年,96年]。

阿仑单抗是马伯针对CD52抗原,发现表面上的大多数慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞。这是特别有效的chemotherapy-resistant B-CLL。绑定的阿仑单抗CD52靶细胞可能会导致细胞死亡,3种不同的机制:补体的激活,锁定细胞的细胞毒性和细胞凋亡97年,98年]。

此外,mab可以用来提供一个毒素,如RFB4 (dsFv) -PE38 (BL22),包含一个anti-CD22变量域的重组抗毒素(艘)融合截断假单胞菌外毒素(99年]。CD22抗原表面发现毛细胞白血病(HCL)细胞。针对复发/难治性HCL,免疫疗法是利用anti-CD25开发anti-CD22重组抗毒素,或利妥昔单抗单独或结合嘌呤类似物。BL22现在在测试阶段I和II的复发/难治性HCL,达到47 - 61%完全缓解,其中几个正在进行的9 - 10年后(One hundred.]。

血液恶性肿瘤表现出各种各样的表面标记作为潜在的目标马伯目标(91年,101年- - - - - -103年]。血液恶性肿瘤相比,实体肿瘤较少马伯的具体目标不与抗原可交叉反应的正常组织。

2006年,FDA批准曲妥珠单抗,第一个单克隆抗体治疗的固体肿瘤,在乳腺癌HER2 overexpressing [104年]。HER2受体差别曲妥珠单抗在几个方面工作:对这些基因的表达;抑制增殖的肿瘤细胞过表达HER2蛋白;增强免疫招聘和锁定细胞介导细胞毒性(ADCC)对肿瘤细胞过表达HER2蛋白的差别,对这些血管生成因素。曲妥珠单抗也增加了化疗对乳腺癌细胞的影响(平均响应率从50%上升到85%),和目前用于结合不同的化疗方案在转移性疾病,在辅助和新辅助设置105年,106年]。

重要的是要指出,有一些证据表明信号转导的封锁可能不是唯一的作用机制马伯自免疫机制的潜在作用的治疗疗效ErbB-targeted马伯(而不是TKI)已经被报道。中已知的变量发挥作用的抗肿瘤活性TA-targeted马伯,有能力调解裂解肿瘤细胞在体外NK细胞、单核细胞和粒细胞ADCC方式。溶解的程度是由几个变量,进而影响他们,或者至少他们中的一些人,可能导致微分mAbs-based免疫治疗患者的临床反应(107年]。马伯还结合补充,导致直接细胞毒性,被称为补体依赖细胞毒性(CDC)。

西妥昔单抗是马伯有效治疗先进结肠癌与5 -氟尿嘧啶、铂、伊立替康化疗。也有用在局部晚期头颈部鳞状细胞癌,结合放疗或在头部和颈部癌症复发,再加上以铂为基础的化疗(108年]。

数篇论文报道,西妥昔单抗的活动,以及帕尼单抗,其链接到有关表皮生长因子(EGFR),阻止肿瘤细胞增长。特别是,它已被证明,这些马伯有效只有在病人的癌症没有k - ras基因突变的基因,所谓的野生型序列。可以检测出突变在大约40%的患者。k - ras基因突变使表皮生长因子受体总是活跃,使其途径能够不再停止通过阻断受体(109年]。

其他马伯功能增强t细胞激活通过阻断CTLA-4,监管机构T-cell-mediated反应产生了巨大的消极影响。正如我们之前所讨论的,CTLA-4 CD28的同族体函数作为B7 costimulatory分子表达抑制性受体在成熟的装甲运兵车。Anti-CTLA-4马伯的亲和力更大比B7 CTLA-4可能会提供一个生存优势相比,疫苗或单独化疗(90年]。这些基础数据的基础上,临床试验启动两个完整的人anti-CTLA-4马伯,用不同的药代动力学和药效学资料。

Anti-CTLA4阻止抗体(110年)是有效治疗恶性黑色素瘤和可能增加Th17细胞转移性黑色素瘤患者的外周血。然而,anti-CTLA-4抗体疗法与自身免疫毒性有关,由于增强细胞炎性活动的结果增加Th17细胞亚群的抑制功能(17]。

Tremelimumab是人类IgG2 anti-CTLA-4马伯的血清半衰期大约22天,同样的报道人类IgG2内生,目前在不断升级的剂量评价(从3到15毫克/公斤每三个月)在几个阶段我研究转移性肿瘤患者如胰腺癌、乳腺癌(111年)和肾细胞癌结合常规治疗。作为一个代理,tremelimumab没有演示临床患者的重要活动第二阶段研究耐火材料转移CRC (112年];它生成的耐用肿瘤反应的I / II期临床试验治疗转移性黑色素瘤患者(113年),但未能产生一个随机III期研究中生存优势相比传统的化疗和达卡巴嗪或temozolomide [20.]。

Ipilimumab是一个完整的人单克隆抗体IgG1半衰期较短,这是测试的剂量3毫克/公斤有或没有达卡巴嗪和10毫克/公斤作为单一疗法每3周在几个二期在转移性黑色素瘤患者的研究显示重大活动持久缓解(114年]。这些结果已经证实最近在第一个随机三期试验(115年在以前先进治疗黑色素瘤患者ipilimumab显著延长中位总生存期作为一个代理(10.1个月;),结合gp100疫苗(10.0个月;)与疫苗控制(6.4个月)。更值得注意的是长期生存的改善在24个月从13.7%(仅gp100)组合和单ipilimumab 21.6%和23.5%,分别为(115年]。除了一些进展的患者在最初反应(包括稳定的疾病超过六个月,部分或完全缓解)的28天内重新记录和ipilimumab进展,显示50%的反应率(114年]。这种模式延迟反应的特殊anti-CTLA4抗体,是小说的原因的几种反应标准开发,根据这进步的疾病被定义为增加≥25%的肿瘤直径两个扫描证实了至少4周。然而,anti-CTLA4代理也表现出严重的不良事件包括严重的皮疹,3 - 4年级小肠结肠炎,下垂体炎、肝炎、很少,葡萄膜炎、胰腺炎,神经病变,严重的白细胞减少,红细胞发育不全,一般管理和可逆如果公认的早期和及时治疗糖皮质激素(114年]。也是ipilimumab了令人鼓舞的成果在第一阶段轨迹hormone-refractory患者前列腺癌,卵巢癌,非霍奇金淋巴瘤和二期研究中患者的转移性肾透明细胞癌(114年,116年]。也显著增加常规化疗后无进展生存与卡铂和紫杉醇治疗肺癌患者(117年]。在这些数据的基础上,anti-CTLA4单克隆抗体代表一个有前途的战略支持和提高病人的天然抗肿瘤反应。

3.4。抗血管新生马伯

阻止肿瘤的抗血管新生药物生物疗法创建自己的血管。有不同类型的药物阻断血管生长,包括药物到达癌细胞,防止生长因子药物,阻止细胞内的生长因子,和药物影响细胞之间的信号。血管内皮生长因子(VEGF)的一个主要的蛋白质参与血管生成(118年,119年]。

贝伐单抗,通过阻断VEGF,可以阻止受体发送信号血管生长所必需的。一旦触发细胞表面上的受体和细胞内途径激活,只有酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),如舒尼替,可以阻止信号触发新血管的生长。

萨力多胺是另一种抗血管新生药物;即使它的作用机制仍然不是众所周知的,它似乎干扰细胞生长信号。它有助于难治性多发性骨髓瘤。

3.5。共轭马伯

正如上面所讨论的,mab可能携带其他药物或直接辐射到癌细胞。单克隆抗体可以与抗癌药物共轭,放射性同位素、生物反应调节剂,或其他毒素。当抗体结合antigen-bearing细胞,他们提供负载直接向肿瘤的药物。托和替伊莫两个新的有前途的单克隆抗体,是用放射性同位素共轭,针对CD20,仍在调查之中。

抗体导向酶前体药物治疗(熟练)是一个选择性的方式直接向肿瘤细胞携带一种抗癌药物。2中给出的治疗步骤。首先,mAb提供一种酶与管理;然后,一个不活跃的抗癌药物前体药物。当药物前体和酶在癌症细胞,专业药物变得活跃。这种方法仍在调查(120年]。

4所示。结论

虽然上述药物报告清楚地显示抗癌活性(总结的一些最有前途的报道在表1),仍然可以使用这些药物结合TAA-based疫苗、细胞因子和化疗。

虽然有许多破坏人类癌症免疫疗法与潜力,我们试图推测未来的目标字段可能在技术的结合。

确认

这项工作是支持的部分资金从神圣的天主教大学的灶台,罗马(线D1)。作者感谢,可帮助在编辑稿件。

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