单克隆抗体在妇科癌症:一个关键的观点

文摘

在过去的几十年里,取得了若干改进治疗妇科恶性肿瘤。特别是,目标疗法,主要是单克隆抗体,已成为治疗恶性肿瘤的一个有吸引力的选项。事实上,分子靶向药物各种已经开发了多种恶性肿瘤与客观干扰一个精确的肿瘤相关的受体,对于癌细胞生存或扩散,阻碍其功能,癌症细胞。另外,开发了单克隆抗体阻止免疫抑制或增强免疫效应细胞的功能。到目前为止,几个单克隆抗体检测对妇科癌症治疗的临床疗效。抗体血管内皮生长因子(VEGF)和表皮生长因子受体(EGFR)在不同的肿瘤如卵巢癌和宫颈癌。二价抗体对CD3和EpCAM Catumazumab,是有效治疗肿瘤腹水。其他等特定癌症相关的抗原抗体是特殊Oregovomab CA125和Farletuzumab对叶酸受体。在这里,我们描述了临床前和临床经验到目前为止在女性生殖道肿瘤单克隆抗体和跟踪未来治疗和研究场所。

1。介绍

尽管在过去几十年取得了改善妇科癌症治疗,大多数患者,尤其是女性卵巢癌的影响,风险大的复发和新兴的耐药性。因此,新方法需要改善妇科癌症患者的治疗结果。最近,分子靶向药物的各种开发并用于管理各种恶性肿瘤,包括卵巢、宫颈和子宫内膜癌。有针对性的临床干预措施的疗效,提高选择性和更少的副作用,蕴含着巨大的承诺在坚实的恶性肿瘤的治疗,同时作为单一疗法和组合。特别是,单克隆抗体(摩)代表的大多数目标疗法已被调查和使用在临床设置。这些免疫试剂分子识别目标的表达式是肿瘤相关的或/和至关重要的癌症细胞生存和扩散等血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子受体(EGFR)的家庭,CA125, MUC1和其他信号通路异常在肿瘤组织(EpCAM)。此外,免疫细胞的攻击摩押已经被证明是一个有效的策略来调节免疫系统功能(anti-CTLA-4, anti-CD3 anti-CD40)。迄今为止,几个摩押已经被批准用于治疗结肠癌、乳腺癌、头颈部,nonsmall细胞肺和肾细胞癌(表1)。令人鼓舞的结果也被实现在妇科肿瘤。在这里,我们审查的最有前途的摩押在早期或高级调查下生殖道肿瘤的治疗。

2。单克隆抗体在癌症治疗的基本原理

最近取得了重大进展在妇科癌症管理,包括有趣的进展在外科手术、化疗和并发chemo-radioterapeutic设置。然而,更有效的、具体的和更少的有毒的方法有待进一步调查。基于临床前研究的有前景的结果,各种靶向治疗在癌症患者目前正在评估。最有前途的方法之一,可以改善患者的结果,是摩押的使用。使用摩押在癌症治疗的重点是针对肿瘤细胞的选择性表达肿瘤相关抗原(1),旨在专门对抗受体信号通路,为扩散至关重要,生存和肿瘤细胞的迁移。因此,摩押人提供越来越多的定制解决方案的基础上,针对多个特定通路对于癌症发展和转移肿瘤细胞通过攻击目标。此外,高特异性的目标减少对正常组织细胞毒性副作用,与传统的化疗药物,应该允许维护高质量的生活。摩押政府在癌症病人的第一次经历是在病人的影响进行非霍奇金淋巴瘤(2]。自那时以来,一些摩押对癌症相关的抗原已经开发和摩押迅速成为最大的类新药批准用于治疗癌症(表1)。到目前为止,一些正在进行的试验调查摩押在卵巢的作用,宫颈癌和子宫内膜癌(表2- - - - - -5)。在某些情况下,摩押已经显示出良好的临床结果在I / II期研究在三期试验,并正在进一步的调查。然而,进一步调查这些分子的需要建立一个有说服力的证据,在妇科肿瘤的安全性和有效性。

3所示。单克隆抗体:机制的行动

摩押是杂种细胞产生的抗体细胞。在六十年代的传统途径得到摩押是小鼠进行免疫接种。十年才被翻译与摩押muromonab病人,murine-derived抗体对急性器官排斥FDA批准1986年(3]。最近,重组工程技术允许摩押的建设规模与可能的变化,价、配置和效应器功能。这种技术发展的结果片段,嵌合,人性化,充分人性化摩押。

摩押治疗在于针对特定细胞外/细胞表面途径为了破坏恶性肿瘤细胞,防止肿瘤的生长通过阻断特定的细胞受体。

绑定的特异性和选择性分子目标是这种方法的主要优势。摩押的一般机制由政府的特定识别抗原选择性表达的肿瘤细胞和immune-complexed细胞的生成,可以激活不同的免疫机制主要由Fc摩押的区域。增加摄取抗原呈递细胞,NK激活,诱导ADCC效应被描述。此外,Fc的工程领域允许对特定的货代来增加亲和力,其余特定的先天免疫细胞的作用。这是摩押的情况下针对抗原由肿瘤细胞组织中MUC1和CA125等。识别的分子肿瘤恶化的关键作用和免疫调制导致的免疫试剂特异性结合,发挥生物功能的能力在目标细胞。三个主要的方法可以确定。

(1)摩押识别特定肿瘤相关受体
肿瘤细胞显示特定受体,很少或没有在健康细胞的表面,并负责激活细胞信号转导途径,导致不受监管的肿瘤细胞的生长和分裂。这些受体可以阻止肿瘤相关的特定目标转导途径,减少致瘤性和侵袭性。摩押,如曲妥珠单抗,通过这种机制(4]。

(2)摩押针对肿瘤促进分子
在肿瘤转换几个肿瘤促进癌细胞产生的分子,抑制和破坏免疫系统的功能。政府针对这种分子可以干涉的摩押的绑定分子的受体或/和增加结算这些可溶性因子,从而降低肿瘤细胞生长。贝伐单抗,摩押对VEGF的分子,是一个典型的例子。事实上,绑定的贝伐单抗VEGF块VEGF结合受体(5]。

(3)摩押针对免疫效应细胞
针对免疫细胞可以通过就业摩押的特定的表面受体可以抑制或激活功能。CTLA-4分子表达的效应细胞施加一个抑制函数,这个分子的功能阻止正在调查在临床试验6]。

另一方面,针对激活的分子,如CD3、策略增强免疫效应细胞的功能。使用的策略是同时生成双特异性抗体能够识别相关的肿瘤抗原和immune-specific激活分子。这样,抗体结合的具体识别靶细胞的选择性激活免疫效应细胞,使两个细胞身体上的接近,从而使免疫识别更容易。、双特异性抗体识别EpCAM Catumaxomab CD3分子,是一个原型的试剂(6]。

4所示。在卵巢癌Monaclonal抗体

与血液恶性肿瘤和某些实体肿瘤如乳腺癌和结肠直肠癌、摩押尚未完全被证明是临床上有效治疗卵巢癌,尽管取得令人鼓舞的结果。目前,主要研究目标在卵巢癌(VEGF)和(EGFR)家庭成员(EGFR1, EGFR2 / ErbB2)。

其他肿瘤相关抗原,如粘附分子EpCAM,上皮黏蛋白MUC1和CA125,和叶酸受体分子表达的免疫细胞如CD3和CTLA-4正在评估中。

4.1。血管内皮生长Factor-Targeted疗法:贝伐单抗

以下4.4.1。血管内皮生长因子(VEGF)

也被称为血管渗透因子,VEGF是一个强有力的angiogenetic细胞因子诱导有丝分裂,调节内皮细胞的渗透性。

VEGF的过度表达与微血管密度增加,癌症复发,和减少生存在一些肿瘤,包括大多数妇科肿瘤(7- - - - - -13]。

在卵巢癌的女性,高血清VEGF水平发现腹水的一个独立危险因素,晚期疾病,未分化的组织学,转移,减少生存(9- - - - - -11]。在卵巢癌有启发性的证据显示,VEGF水平较高与积极的临床行为相关联。

4.1.2。贝伐单抗

贝伐单抗是最调查目标治疗卵巢肿瘤。这是一个人性化单克隆抗体针对VEGF配体能够抑制新血管的形成,减少直径、密度、血管和渗透率,导致肿瘤形成血管正常化(14,15]。此外,它已经表明,VEGF免疫抑制因子的作用,导致扭曲的抗肿瘤免疫反应和免疫抑制微环境的发展16]。实体肿瘤的随机试验表明,贝伐单抗的标准化疗方案结果在统计上显著的改善无进展生存(PFS),在某些情况下,在总生存期(OS) (17- - - - - -19]。目前,贝伐单抗并没有被批准的任何女性生殖道恶性肿瘤,尽管最初取得了令人鼓舞的数据对这些类型的肿瘤,尤其是对卵巢癌。一天,几个调查人员探索贝伐单抗作为一个代理或结合化疗在卵巢癌的管理20.]。两个单独或结合传统药物,它展示了有趣的活动水平和复发性卵巢疾病患者提供临床有意义的结果(21- - - - - -30.]。此外,它也被用来作为姑息治疗症状性腹水(21,23,31日- - - - - -35]。在这些经验之一35),免疫分析后腹腔内贝伐单抗管理显示相应数量的增加和功能的CD8 + T效应细胞,减少循环调节性T细胞(Treg)细胞,类似于减积什么观察卵巢癌患者接受手术和放射治疗36]。这些影响观察病人的免疫性能可以由于VEGF的多效性的功能,可以直接作为免疫抑制分子免疫微环境(16]。最可观的结果关于贝伐单抗的作用在进步的卵巢癌患者的疾病可以从最近的分析两个完成随机III期试验:218(高格37)和图标7 (38]。这些都是使用贝伐单抗在执行新诊断晚期卵巢癌,与标准化疗。218(高格37)是一个三杆安慰剂对照试验:1873名患者被随机iv paclitaxel-carboplatin 6周期有或没有贝伐单抗在后者五紧随其后的是安慰剂或其他48周的维护贝伐单抗(15毫克/公斤每3周)。初步数据,最初发表于2010年的美国临床肿瘤学会的会议(ASCO),显示在PFS显著改善患者并发和维护贝伐单抗,14.1个月和10.3个月的安慰剂的手臂。相对于臂1审判的,第一次进展的风险比维护部门的审判是0.717(95%置信区间:0.625—-0.824,)。操作系统数据尚未成熟。

ICON7试验(38)是一种双臂,non-placebo对照试验比较carboplatin-paclitaxel(6周期)与carboplatin-paclitaxel-bevacizumab(7、5毫克/公斤)每三周6周期,紧随其后的是12个周期的维护贝伐单抗或疾病进展,无论之前发生。数据从这个试验提出了在2010年召开的欧洲社会医学肿瘤学(ESMO)。从263年共有1528名妇女被随机分配中心。相比于控制杆,疾病进展的风险比贝伐单抗的手臂为0.81(95%置信区间:0.70—-0.94,)。

在复发性卵巢癌的设置,重视将蛹的成熟结果试验(39](到目前为止对权责发生制开放),协会正在调查贝伐单抗与铂化合物在铂敏感,在铂耐药的病人。

贝伐单抗的时间管理在铂类方案被认为是一个关键的设计有效的治疗患者的复发性疾病。

这两个正在进行三期试验GOG213 [40)和海洋(41]在考虑这样的参数。试验目标患者复发性疾病:前者计划管理的有或没有卡铂和紫杉醇贝伐单抗在铂敏感复发OC的病人,而在后者卡铂和吉西他滨有或没有贝伐单抗在复发性疾病,分别。

总之,到目前为止起源于三期试验数据显示好处的无病生存(DFS)。贝伐单抗的好处在操作系统需要更好的调查。

4.2。表皮生长因子受体靶向治疗:曲妥珠单抗、西妥昔单抗和Pertuzumab

4.2.1。准备表皮生长因子受体(EGFR)的家庭

表皮生长因子受体家族是一个受体家族组成的四个结构相似的酪氨酸激酶受体,ErbB1 / HER1(通常被称为表皮生长因子受体),ErbB2 / HER2(通常称为HER2) ErbB3 / HER3, ErbB4 / HER4 [42]。他们在顶端表面上皮细胞表达。绑定与其配体后,表皮生长因子受体发生二聚作用其次是酪氨酸自身磷酸化,从而导致表皮生长因子受体的激活信号。激活下游信号通路,调节多种细胞反应,包括肿瘤细胞增殖、生存、运动性和入侵。此外,正如这些受体在许多实体肿瘤中,他们被认为是有前途的癌症治疗的目标。几个摩押的细胞外域EGFRs开发独特的能力阻止信号的受体结合。曲妥珠单抗和Pertuzumab,针对HER2分子和西妥昔单抗(指向HER1),在临床使用几个固体癌症。他们也一直在评估的框架对卵巢癌的治疗方案。

4.2.2。曲妥珠单抗(Anti-HER2)

曲妥珠单抗是一种人性化的摩押特定细胞外的领域被选中的HER2的能力阻止HER2信号受体HER2过表达在绑定后,约有30%的乳腺癌和与一个更严重的预后相关联43,44]。曲妥珠单抗乳腺癌目前批准的耐火材料积极HER2 / neu作为一个代理或结合紫杉醇。评估在卵巢癌曲妥珠单抗的治疗潜力,一些临床前研究已进行了使用her2表达卵巢癌细胞(45,46]。

至少五个潜在的曲妥珠单抗细胞外和细胞内抗肿瘤机制已确定在临床设置。,其中包括激活依赖抗体的细胞毒性抑制activatory细胞外域的乳沟,废除的胞内信号,减少血管生成,减少DNA修复(47]。最近,还提出了细胞适应性免疫系统发挥着至关重要的作用在曲妥珠单抗临床疗效[48]。这些协同效应的总体结果导致肿瘤细胞停滞和/或死亡。

的基础上获得的有前景的结果在乳腺癌患者49)和临床前研究的结果在卵巢癌模型(45,46),第一第二阶段研究评估曲妥珠单抗复发性卵巢癌患者的疗效overexpressing HER2是2003年进行的50]。四十一女性复发性或难治性卵巢癌或影响原发性腹膜癌和2 + 3 + HER2过度了。病人没有进步的疾病或3 - 4级毒性可能无限期继续治疗。稳定或反应疾病患者,治疗8周后,每周增加剂量4毫克/公斤,直到疾病进展。治疗持续时间中位数为8周(范围2 - 104周),中位无进展时间间隔2个月。患者为可溶性细胞外的存在域分析HER2和曲妥珠单抗抗体。循环细胞外域8 HER2治疗期间增加的24名可。这免疫的结果不相关的临床结果。没有观察到增加anti-trastuzumab抗体。虽然曲妥珠单抗是耐受性良好贫血常见的副作用,胃肠道紊乱,神经病变,和疲劳,这些患者的总体响应率仅为7%,中位无进展时间间隔2个月。 Interestingly, among patients with recurrent ovarian cancer who were screened for participation in the trial, only 11.4% were judged to have overexpression of HER2. On the basis of these results, the GOG was unable to recommend trastuzumab in OC.

4.2.3。Pertuzumab (Anti-HER2)

Pertuzumab是重组人源化单克隆抗体绑定HER2二聚作用域,sterically阻断受体与其合资伙伴的二聚作用所需的绑定口袋受体,从而抑制信号级联(51]。Pertuzumab绑定HER2诱导激活ADCC效应但不阻止截断一样曲妥珠单抗HER2的绑定是(52]。123年二期研究复发性卵巢癌患者,55岁的病人在队列1和62队列2中可评价的效果(53]。病人在队列1中收到的负荷剂量840毫克的pertuzumab静脉注射之后,420毫克每3周;患者队列2中收到1050毫克每3周,显示4.3%的总体响应速率。主要的不良事件观察腹泻,无症状左心室射血分数< 50%的减少。

与吉西他滨联合治疗的pertuzumab测试在130年的一次随机二期试验中患者platinum-resistant卵巢,输卵管或原发性腹膜癌(54]。病人被随机分配到吉西他滨(800毫克/米²天21天周期的1和8)+安慰剂或pertuzumab负荷剂量(840毫克420毫克每3周内),客观反应率为13.8%和4.6%,分别。因此,pertuzumab能够显著提高吉西他滨的效果。

4.2.4。西妥昔单抗(Anti-HER1)

西妥昔单抗是一种嵌合摩押,胞质域结合的表皮生长因子受体(HER1)。

这是发达国家针对表皮生长因子受体,从而防止配体激活表皮生长因子受体(55,56]。在临床前研究中,西妥昔单抗能抑制A431培养肿瘤细胞的生长和异种移植,表达高水平的表皮生长因子受体(57,58]。在其他固体肿瘤,西妥昔单抗显示增强的影响不同的化疗药物,包括铂(59,60]。

基于这些数据,西妥昔单抗结合卡铂用28 platinum-sensitive复发卵巢癌患者。西妥昔单抗是注入的初始剂量400毫克/米²周期1天1,紧随其后的是每周注资250毫克/米²。卡铂(AUC 6)管理四世在第一天在三星期的时间间隔。治疗直到疾病进展或禁止毒性。26(92.9%)的28个病人被发现有表皮生长因子受体+肿瘤,而残留2例(7.1%)有EGFR-tumours。表皮生长因子受体+肿瘤临床反应是报道:9例(34.6%)临床观察反应(3例(11.5%)完全缓解(CR);6(23%)部分响应(PR))。三个病人(11.5%)有一个进步的疾病和剩下的8例(30.8%)显示稳定的疾病。中位数PFS超过9.4个月。经历一些三年级和三年级4毒性是只有三个可以归因于西妥昔单抗。

同年,西妥昔单抗结合紫杉醇+卡铂是试验作为初始治疗40例晚期卵巢,原发性腹膜或输卵管癌症患者(61年]。38的40名学员此前经历了腹部手术,而剩下的两个与新辅助化疗患者接触。政府计划由西妥昔单抗的初始剂量400毫克/米²第四,紧随其后的是每周注入西妥昔单抗250毫克/米²+紫杉醇175毫克/米²和卡铂(AUC 6)管理四世在三星期的时间间隔。患者6周期都有资格后获得一个完整的临床反应与每周西妥昔单抗维持治疗,6个月或直到进步疾病或主要的毒性。三十的40例完成所有六个周期的化疗,可评价的反应:21人实现了一个完整的临床反应。二十个病人进入了西妥昔单抗的维护阶段,但只有10完成所有六个西妥昔单抗的周期。十个病人停止因为毒性(5),进步的疾病(2)、年级3-sinusitis(1),液体积累(1),或其他(1)。整个PFS的初始种群的平均时间为14.4个月,三分之一的人口与进步的疾病后24个月。11(27.5%)的40个病人经历过至少一次不良事件西妥昔单抗,与一个3 - 4级毒性,而七个病人(17.5%)有经验的毒性紫杉醇(三3 - 4级毒性)。因此,尽管西妥昔单抗的结合,紫杉醇和卡铂在这个病人耐受良好人口,这个研究显示,联合治疗未能证明延长PFS与历史数据相比。在一个高格二期试验,单药西妥昔单抗复发性卵巢癌患者证明只有最小的活动反应率为6.3% (62年]。高格也评估设定的西妥昔单抗联合治疗的疗效与卡铂platinum-sensitive复发性卵巢癌患者。这个试验的结果显示,适度活动的反应率为34.5% (56]。

需要考虑这些结果,进一步努力的方向进行识别标记可以预测反应之前西妥昔单抗可以成为标准治疗的观点。

4.3。EpCAM-Targeted疗法:Catumaxomab

Catumaxomab是第一个药物被批准专门为恶性腹水的治疗,因此成为一个最成功的单克隆抗体应用于肿瘤学。批准可以追溯到2009年4月,欧盟委员会的建议委员会(CHMP)和人类药用产品批准catumaxomab ip治疗恶性腹水EpCAM +癌耐药患者的标准治疗。

Catumaxomab (anti-EpCAM和anti-CD3)是一个三功能性的与两个不同的特异性单克隆抗体,同时EpCAM结合在肿瘤细胞和CD3-antigen t细胞。此外,Fc地区由两个搞笑同形像老鼠和老鼠选择性地结合人类Fcγ我和III-receptors先天免疫细胞,如巨噬细胞、树突细胞和NKs [63年,64年]。Ertumaxomab (anti-HER2 x anti-CD3)是另一个三功能性的单克隆抗体不同于catumaxomab仅仅是因为它与HER2结合而不是EpCAM [65年]。

Catumaxomab和ertumaxomab首先进行腹腔内恶性腹水患者8与卵巢癌(两个),目的是验证他们的耐受性和生物和临床效果29日]。两个卵巢癌患者治疗catumaxomab和ertumaxomab在不同的政府计划。第一个卵巢癌病人收到六个政府(5与ertumaxomab catumaxomab和两个)在13天的时间,而其他病人服用5免疫(5 ertumaxomab只有最后一个结合catumaxomab)。治疗耐受良好,所有的八个病人了。解决腹水经历了所有的参与者和7的8个参与者不需要进一步穿刺术在随访期间,38周的ascites-free区间中值。正如所料,腹水的决议与消除肿瘤细胞(),通过流式细胞仪分析和免疫细胞化学检测。完全消除EpCAM和her - 2 / neu腹水肿瘤细胞获得了对卵巢癌患者,分别为22 - 41周后死。

Catumaxomab也是测试阶段I / II dose-escalating研究23日女性受到先进卵巢癌恶性腹水症状包含EpCAM +肿瘤细胞(63年]。参与者被分成六个不同的组和处理四到五腹腔catumaxomab剂量5到200μg在天0、3、6、9、13。所有患者评估毒性、临床反应和免疫状态。严重不良事件被检测到在15日的23个病人。在六个患者被认为是治疗相关。在大多数的参与者,明显降低腹水的流量观察第三注入后,与基线相比。23例的22例不需要进一步穿刺术后最后输液,直到研究结束的37天。前瞻性随机的结果发表的II期和III期研究策略等人于2010年(66年)证实的疗效catumaxomab恶性腹水的管理。二百五十八名患者受到EpCAM +上皮肿瘤恶性腹水(129复发性卵巢癌)被随机分配接受穿刺术紧随其后的是四个ip catumaxomab注入,在十天的时间内,或独自穿刺术。目的治疗(ITT)分析显示,puncture-free生存在catumaxomab大大延长组比对照组(46和11天;),以及所需的平均时间下穿刺术(77和13天;)。一个积极的趋势观察操作系统在整个catumaxomab组和卵巢癌病人catumaxomab子群;此外显著增加操作系统观察胃癌患者catumaxomab子群。Catumaxomab-related不良事件是可控的,可逆的,和相关的一个可接受的安全配置文件。

然而,积极的结果被catumaxomab没有达到治疗肿瘤反应。事实上,阶段活动花絮前研究小组的研究表明,catumaxomab platinum-resistant卵巢癌适度活动,只有5%的部分响应与高剂量获得catumaxumab [67年]。

4.4。叶酸受体Alpha-Targeted疗法:Farletuzumab

Farletuzumab摩押是一个人性化的高叶酸受体的亲和力α(FRα)。这种受体,几乎没有在正常组织,在大多数卵巢癌中,成为一个有吸引力的治疗目标。

临床前研究表明farletuzumab介导和健壮的依赖抗体的细胞毒性补体依赖的细胞毒性在体外,抑制肿瘤的生长在卵巢肿瘤异种移植,并显示一个安全毒理学资料不是人类的灵长类动物(68年,69年]。

Farletuzumab表明在早期临床疗效试验单药和联合治疗以最小的毒性还(70年]。

第三阶段发展规划在卵巢癌患者化疗研究包括组合platinum-sensitive(最近推出了)和platinum-resistant(计划)复发性疾病。

4.5。CA125-Targeted疗法:Oregovomab

CA125是一个表面mucin-like糖蛋白抗原表达在不超过95%的粘液阶段III / IV上皮卵巢癌(而是EOCs) [71年]。

血清CA125水平是一个非常有用的和行之有效的监测代理对治疗的反应和一个有用的标记在随访中72年,73年]。

Oregovomab是摩押对肿瘤相关抗原CA125和膜结合可溶性形式。Oregovomab政府诱导细胞和体液multiepitope免疫反应对肿瘤细胞(74年]。基于这样的观察:卵巢癌患者,注射该代理为诊断目的,显示长期生存(75年),1998年的免疫效应oregovomab测试在75名卵巢癌患者76年]。所有参与者收到一到十摩押的注射,疫苗接种后,64%的人开发anti-idiotypic oregovomab抗体,而24%发达anti-CA125抗体。这是观察到这两种抗体能够诱导Fc-mediated杀死肿瘤细胞。此外,更高的重要生存观察病人中anti-CA125抗体浓度增加超过三倍oregovomab政府后,患者相比,没有这样的增加。此外,观察改进的整体存活率还在患者特定anti-CA125 B - t细胞反应后oregovomab管理(77年]。2004年,戈登et al。78年]接种与oregovomab女性患有复发性卵巢癌。显著增加7/18例(39%)患者t细胞反应测定CA125, 5/8(63%)患者自体肿瘤细胞,并且在回应oregovomab 9/18(50%)的病人。免疫反应出现在第12周(四个剂量),一般保持或增强与oregovomab保持综合治疗和化疗的病人。生存中值为70.4周(4.6 - -141.6周),和无进展区间中值为11周(2.6 - -114.6周)。安装的患者t细胞反应CA125和/或自体肿瘤显示显著提高生存相比,患者没有。

2004年,Berek et al。79年)招收了145名病人受到先进的卵巢癌(菲戈阶段iii iv)在一项随机安慰剂对照研究中,评估安全、可行性和毒性oregovomab管理和评估这个试剂巩固治疗。不幸的是,尽管良性的安全性,复发时间(竞技场队伍)没有明显提高了与oregovomab整合疗法(安慰剂oregovomab 13.3个月和10.3个月;)。

一年后,Ehlen et al。80年]显示免疫和临床试验第二阶段研究的结果关于oregovomab-based接种在13个复发性卵巢癌患者。免疫反应,包括抗体和T细胞oregovomab和CA125,证明在超过一半的患者。观察疾病稳定和生存> 2年3 13病人和恰逢强健的免疫反应。收缩标记损伤没有被观察到;然而,四个病人显示减少CA125水平。治疗耐受良好,没有严重的不良事件。这个试点研究支持免疫活动和安全oregovomab复发OC。

本研究的长期临床结果显示2008年[81年),后5年的随访。oregovomab和安慰剂组病人分配到生活中57和无进展生存48.6个月(),分别。考虑到复发后生存时间,oregovomab和安慰剂组住31.2和20.7个月,分别。本研究进一步分析最近报道(82年]。共有371名患者被纳入研究:120年251人接受oregovomab和分配给安慰剂组。五年之后,169年和80年病人属于oregovomab和安慰剂组,分别还在治疗。观察到复发的平均时间是10.3个月oregovomab和12.9个月接受安慰剂的患者,分别。生存数据没有可用的报告。治疗的不良事件的发生率在两组相似。这些数据表明,晚期卵巢癌患者不受益于oregovomab monoimmunotherpy维护。

在2009年,一项研究评估这个计划给药免疫疗法在2 40晚期卵巢癌患者接受化疗一线carboplatin-paclitaxel表明oregovomab免疫治疗和化疗对免疫佐剂的属性。可能卡铂和紫杉醇化疗oregovomab和其他抗原特异癌症免疫治疗方法应进一步调查。

迄今为止的结果表明,尽管CA125仍然免疫治疗的一个有吸引力的目标,没有有效的临床效益目标观察到这粘蛋白。

4.6。MUC1-Targeted疗法

MUC1是一个高度糖基化的跨膜糖蛋白,在许多癌(83年,84年]。MUC1由三个领域(跨膜细胞外的主题,主题,和胞质尾)(85年)和刺激活性,介导信号转导事件入侵和转移的癌细胞。MUC1是中90%的早期卵巢癌细胞表面(83年]。在癌症患者,体液和细胞反应对MUC1已发现(86年,87年]。因此,MUC1被公认为一个有希望的分子免疫治疗卵巢癌患者的目标。

马伯母乳脂肪球状体1 (HMFG1)小鼠摩押,识别的抗原决定基局部细胞外MUC1域。

在第一阶段I / II的一项研究中,钇- 90标记HMFG1单独或结合钇- 90标记摩押AUA1(针对一个未指明的卵巢细胞表面抗原)是腹腔内注射到25的晚期卵巢癌患者,曾经历了cytoreductive手术后跟化疗(88年]。14个病人应评税在腹腔镜肿瘤;没有三个肿瘤结节患者大于2厘米直径显示任何对治疗的反应,尽管她的腹水患者决议之一。一个患者的肿瘤结节小于2厘米直径有部分反应持续一年。最常见的毒性是由可逆myelosuppression和血小板减少。

一个扩展的研究(89年]比较放射(90 y-labeled HMFG1)与化疗化疗后独自在45卵巢癌患者,无病在重新审视腹腔镜检查,发现活动臂有一个操作系统(80%)明显高于五年随访,与对照组(50%)。

十年后,一个临床研究90年)进行52卵巢癌患者(40%完成临床缓解期和60%残留病)显示一个腹腔内管理^90年Y-radiolabeled HMFG1可能延长长期生存,10年生存率为70%。

2004年,26岁的女性受到卵巢癌收到启动25毫克的剂量的HMFG1静脉注射()或腹腔内(),其次是6月间隔皮内注射免疫接种的10% Alhydrogel HMFG1 [91年]。3个剂量水平是0.5毫克,1毫克,5毫克。十三26患者完成了治疗,而另一个患者的临床疾病进展。

ELISA显示所有患者产生可衡量的anti-idiotypic Ab (Ab2) 3免疫接种后,维持在1个月后最终的助推器。被观察到在没有明显的统计学差异Ab2由更高或更低的水平升压剂或患者之间第一次免疫接种管理静脉或腹腔内。5/13例(38%)增加anti-MUC1水平高于0.015μ克/毫升(预处理峰值)。Ab3 (anti-anti-idiotypic Ab)更改为该集团作为一个整体在统计学上没有显著意义()。此外,anti-MUC1水平没有与Ab2水平。生物传感器检测,使用镜子共振生物传感器,显示没有区别的亲和力Ab2升压剂HMFG1所产生的不同。没有检测到临床反应的疾病患者,虽然1病人仍没有完成疫苗接种后5年临床疾病。

主要研究调查y - 90标记的安全性和有效性HMFG1 [92年)对447名妇女进行菲戈第四阶段IC卵巢癌上皮完全缓解的疾病,通过重新审视腹腔镜手术进行评估。在这个随机对照研究中,224名患者被分配到接受标准治疗+一个腹腔内注入25 mg y - 90标记HMFG1,而223例仅接受标准治疗。临床结果表明,没有显著差异的操作系统()和PFS ()两组之间,随着时间的推移认识提高血清学复发(CA125) ()。然而,它是观察到的93年],显著减少腹腔内()和更多的extraperitoneal ()复发发生在病人y - 90 HMFG1的标签。此外,IP复发时间明显()长和extraperitoneal复发时间明显短()积极治疗手臂。虽然严重不良事件的发生没有显著差异的两个手臂,血液毒性更频繁的在y - 90标记HMFG1与发病率高峰后的第六周治疗。积极治疗组的血清样本208名患者和199名患者的标准治疗组进行评估anti-MUC1免疫球蛋白(94年]。排名Anti-MUC1免疫球蛋白浓度显著()更高的积极治疗组测试时周4,8和12。一个显著差异()的平均曲线下面积(AUC)观察两组之间的积极治疗组。无病生存期(显著更高的福利系统和0.036,分别地)的患者有效的治疗组和一个anti-MUC1免疫球蛋白AUC > 13显示了多变量分析和Kaplan-Mayer分析。

最近,一个人性化的小鼠HMFG1的变体,AS1402,已经开发和正在研究在二期试验中评估的有效性的组合AS1402与激素治疗绝经后妇女晚期乳腺癌[95年]。人源化抗体可能代表一个潜在的代理治疗卵巢癌患者。

4.7。针对Immunesuppressive CTLA-4: Ipilimumab

细胞毒性T lymphocyte-associated抗原4 (CTLA-4)是一种表达的表面配体激活淋巴细胞,结合B7-1和B7-2配体对细胞循环表示在APC膜效应函数的逮捕和衰减。因此,CTLA-4作为负调节的免疫反应。Ipilimumab是人源化单克隆抗体阻断CTLA-4,工程对比负免疫调节,从而增加数量和持续时间对肿瘤细胞免疫效应的反应。最近,在总体存活率得到显著改善的结果在黑色素瘤(96年)使FDA批准ipilimumab治疗转移性黑色素瘤病(http://www.fda.gov/2010年8月,FDA批准),使得CTLA-4的关键角色的出现为肿瘤患者的治疗目标。到目前为止,只有一个经验进行了卵巢癌ipilimumab。

2008年Hodi et al。96年]管理1到11注入ipilumimab四期卵巢癌患者9和11个转移性黑色素瘤患者。每个剂量(3.0毫克/公斤/ 90分钟)是在2 - 3个月间隔,除了1卵巢癌治疗3 - 6个月的时间间隔。合格标准包括与辐照前接种疫苗,自体肿瘤细胞工程分泌gm - csf (GVAX)。最相关的结果1例,取得了明显下降的CA125水平第一剂ipilumimab几个月后。antitumoral响应不涉及anti-CA125 Ab的一代,但体液反应的增加对NY-ESO-1与疗效有关。

5。在宫颈癌单克隆抗体

目前没有授权FDA摩治疗宫颈癌和子宫内膜癌的恶性肿瘤患者,因此只有实验结果是可用的。

在宫颈癌患者两个分子目前调查目标MoAbs-specific治疗:VEGF和表皮生长因子受体。

5.1。血管内皮生长因子

宫颈癌患者VEGF表达与肿瘤进展和预后不良(97年,98年];更高的VEGF水平似乎与更先进的疾病阶段和淋巴结转移的风险增加99年]。

此外,它已被证明,更高的VEGF表达,以及增加肿瘤血管化,贫穷疾病的独立预测因素和操作系统(One hundred.]。

几项研究进行贝伐单抗,用于单药或与其他药物,证明这种抗体可以延迟宫颈癌的进展(101年,102年]。所有患者接受放化疗和至少一个其他化疗方案在此之前与贝伐单抗联合治疗。治疗后,患者达到完全缓解,一个局部反应,和两个显示疾病稳定。此外我们有令人鼓舞的结果在二期多中心试验评估疗效和耐受性的贝伐单抗作为单药患者持续或复发性鳞状宫颈癌。

约,24%的女性受益超过6个月没有任何进展,11%的患者观察局部反应(101年]。唯一的三期临床试验与摩押在宫颈癌是现在正在进行的(103年)(表4)。这第三阶段试验结果预计仅为贝伐单抗,结合化疗药物/持续或复发,大多数情况下,四期宫颈癌。在第四阶段宫颈癌患者,一个真正的标准还没有被很好地建立了现在(104年]。手术,技术上可行,直观地显示为消除肿瘤负担的最直接方式,克服广播和化疗造成的阻力大小在这个阶段的疾病。不幸的是,一些病人受到大量疾病被认为是不实用的。新辅助化疗(NACT)表明增加手术的女性的比例,减少负面病理预后因素(105年,106年]。严重的预后与这个阶段,这些病人受到chemo-naive肿瘤的影响使得这个设置的女性特别充足的测试新的药物组合,包括目标疗法。

5.2。表皮生长因子受体

表皮生长因子受体酪氨酸激酶受体家族,包括HER2, HER3, HER4。这种受体介导细胞分化和增殖在胚胎和成年组织。

这种受体在大约85%的浸润性宫颈肿瘤,与更高的阶段和不良预后有关107年- - - - - -111年]。这种受体堵塞实验表明,它产生一种积极的调制的辅助治疗。特别是,在人类肿瘤异种移植在活的有机体内摩押模型显示协同效应与顺铂和阿霉素(112年)和在人类这种效果观察与放射治疗(57]。

摩押针对表皮生长因子受体之间,那些目前在宫颈癌患者西妥昔单抗和matuzumab学习。

西妥昔单抗(表3)是一种嵌合IgG1马伯,对抗正常配体受体的相互作用,因此扰乱了表皮生长因子受体下游信号。EGFR蛋白表达之间的关系和响应马伯怀疑,结直肠癌病人没有蛋白质过度可能对西妥昔单抗(113年]。

临床前研究开发宫颈癌细胞系(114年,115年)确认即使在这个肿瘤小鼠模型中获得的结果从Baselga组:化疗和放疗加入西妥昔单抗的共同影响,但显然EGFR-dependent少的方式(115年]。不鼓励临床结果。没有注册PFS和OS福利在宫颈癌患者在先进、复发、转移,或预防疾病(116年- - - - - -119年]。然而,更好的结果可以从一个正在进行的临床试验结果评估西妥昔单抗的患者的标准治疗宫颈癌的早期阶段。

6。单克隆抗体在子宫内膜癌

在子宫内膜癌患者VEGF目前调查作为MoAbs-specific治疗的目标。因此,数据可能贝伐单抗在子宫内膜癌中的作用仍然是稀缺(120年,121年]。

6.1。血管内皮生长因子

VEGF对血管生成和肿瘤进展至关重要。研究初步结果评估的目的与子宫内膜癌患者的抗血管新生药物的作用是鼓励121年]。一项研究[120年)与贝伐单抗复发或持续的子宫内膜癌显示8/53(15.1%)的反应率,与1完整的响应和7部分反应。中位数PFS是4.2个月。操作系统中值为10.5个月。几个临床试验目前正在进行的(表5)。

7所示。讨论和结论

单克隆抗体已经证明是有效的在血液和坚实的恶性肿瘤。这个家庭的抗肿瘤的药物有几种不同的机制,比如绑定可溶性配体,阻止细胞受体,激活ADCC。

在卵巢癌,令人鼓舞的结果已经观察到贝伐单抗在第一和第二行设置,主要是在协会标准化疗方案。目前,贝伐单抗结合标准化疗的主要目标是测试其有效性首先缓解的持续时间增加。随机试验的初步结果进行这一目的似乎证实了一个好处的无进展生存,而数据对总体存活率目前仍不清楚。此外,日本的经验的基础上122年),262年高格现在正在测试之间的关联贝伐单抗和紫杉醇剂量密集的一线方案。相结合的理性贝伐单抗在第一行设置每周紫杉醇可以追溯到最近的证据显示,这种关联显著改善无进展生存严重预防复发性卵巢上皮癌(123年,124年),从而确认每周紫杉醇加贝伐单抗的作用协同抑制血管生成(125年]。

作为卵巢癌姑息设置单药,西妥昔单抗是一个最成功的单克隆抗体,证明和批准的高功效卵巢恶性肿瘤恶性腹水的管理。另一个前景看好的抗体,在妇科肿瘤,似乎farletuzumab,针对叶酸受体广泛表达的卵巢癌细胞。

尽管承认trastuzumab-based治疗乳腺癌的临床作用,现有的证据似乎否认任何可能的临床意义的单trastuzumab-based治疗卵巢癌和子宫内膜癌的设置(126年]。研究评估之间的关系曲妥珠单抗和标准化疗兵团在这些类型的妇科恶性肿瘤。

有前景的结果已经在卵巢癌目前获得设置单药HMFG1政府,即使分层结果的肿瘤组织学将主要阐明最合适的子集,可以受益于anti-MUC1接种疫苗。临床评估相结合的HMFG1强烈需要化疗。

目前,没有抗体显示宫颈肿瘤的活动特别高。表皮生长因子受体的表达率高,西妥昔单抗的目标,使得这个单克隆抗体新药研究最多的之一,即使已经筹集了一些担忧为这药在以前辐照患者的耐受性。在卵巢癌中,这种药物并没有发现积极的临床效益,作为单药和协会标准化疗方案。此外,其结合化疗似乎增强治疗引起的不良事件的风险,从而抑制未来就业的单克隆抗体在此设置。

在子宫内膜癌与贝伐单抗已经获得一些经验。结果显示与所观察到的和不属预定目标的药物。

目标治疗到目前为止,还没有研究罕见的妇科恶性肿瘤,如阴道和外阴癌症。

目标治疗,特别是介绍了单克隆抗体在肿瘤的期望有极其有利的副作用。相反,hemotoxicity dermotoxicity,胃肠道毒性和高血栓栓塞事件都被报道。除了贝伐单抗,还没有治疗目标显示一个明确的妇科恶性肿瘤的治疗效果。

目标治疗妇科肿瘤还在起步阶段。临床的大小影响还有待观察。一个关键时刻,需要进一步的调查仍有待病人选择和目标识别。

摩押注定要成为一个重要的工具在肿瘤学家手中,治疗生殖道肿瘤,但,当所有其他治疗方法,他们将学习曲线来管理他们的新负担的副作用。

利益冲突

所有命名的作者声明没有利益冲突。

确认

这项工作是支持的Associazione Italiana Ricerca控制器il Cancro(现),Ministero德拉敬礼/ Regione拉齐奥,Ministero戴尔'Istruzione戴尔'Universita e德拉Ricerca (MIUR)。b·菲利普和n Chiara同样导致了这项工作。

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