产生的抗肿瘤免疫肝枯氏细胞,NK细胞,NKT细胞、CD8⁺CD122⁺T细胞

文摘

老鼠和人类肝脏含有先天免疫白细胞,NK细胞,NKT细胞和巨噬细胞系的枯氏细胞。各种细菌组件,包括toll样受体(TLR)配体和NKT细胞配体(α-galactocylceramide),激活肝脏枯氏细胞产生il - 1、il - 6、il - 12和肿瘤坏死因子。白介素激活肝脏NK细胞和NKT细胞产生干扰素-γ肝,进一步激活T细胞,进而激活枯氏细胞吞噬作用和细胞因子生产的一个积极的反馈回路。这些免疫事件本质上是唤起保护宿主免受细菌和病毒感染;然而,这些事件也导致肝脏的抗肿瘤和antimetastatic免疫激活肝脏NK细胞和NKT细胞。旁观者CD8⁺CD122⁺T细胞和肿瘤特异性CD8记忆⁺T细胞,也诱导的肝脏α-galactocylceramide。此外,过继转移实验表明,激活肝脏淋巴细胞可以迁移到其他器官抑制肿瘤的生长,如肺和肾脏。肝细胞癌的免疫机制开发丙型肝炎患者的肝硬化肝脏和肝先天免疫是一把双刃剑(肝细胞损伤/再生,感染性休克,自身免疫性疾病,等等)也进行了讨论。

1。介绍

脊椎动物的肝脏是最大的器官。累积证据表明,不但胎儿肝脏而且成人肝脏是一个重要的免疫器官。成年小鼠的肝脏含有c - kit⁺多能造血干细胞,它位于perisinusoidal Disse空间,并导致所有血统的白细胞和红细胞1- - - - - -3]。c - kit还确认了造血干细胞在成人人类肝脏(4]。当B细胞和T cell-deficient SCID小鼠致命辐射和接收骨髓细胞以及肝单核细胞(跨国公司)(但不是脾细胞)从正常小鼠,SCID小鼠体内可以存活,胸腺、肝脏白细胞,脾细胞、淋巴结和骨髓细胞重组(1]。纯化c - kit的管理⁺肝脏造血干细胞从骨髓或跨国公司在所有器官(SCID小鼠还重组白细胞1]。此外,肝脏枯氏细胞占80%的巨噬细胞系的细胞在整个身体,和大多数细菌进入血液积聚在肝脏和由这些枯氏细胞死亡。此外,其他的先天免疫淋巴细胞,NK细胞(5,6),与中间水平的细胞和T细胞(细胞^int在肝脏细胞)大量存在(7],它很少出现在其他器官和外周血。

在老鼠的细胞^int细胞在肝脏,2/3 CD122(受体- 2β)⁺NK1.1⁺NKT细胞并NK1.1 1/3⁻CD122⁺T细胞(3,8- - - - - -10]。的NK1.1⁺NKT细胞是依赖于MHC一级像分子一样,CD1d,为他们的发展,表达一个不变的Vα14 jα18 / Vβ8基因产物的T细胞受体(TCR)和CD4细胞的表型或CD4细胞⁻CD8⁻(双重否定,DN)(后来,NKT细胞)10,11]。另一方面,NK1.1⁻CD122⁺T细胞MHC一级依赖他们的发展和主要(11%)表示Vα11个基因产物的细胞(10)和CD8的表型或DN(2/3是CD8⁺和1/3是DN)(后来,CD8⁺CD122⁺T细胞)。自从CD8⁺CD122⁺T细胞也存在于无胸腺的裸小鼠和增加年龄相关性在裸体和正常小鼠,它们可能是extrathymic血统。

在生理条件下,大多数跨国公司(包括枯氏细胞、NK细胞、细胞受体^int细胞)在正弦空间存在于肝实质。枯氏细胞紧密遵循正弦内皮细胞,NK / NKT细胞常常接触这些枯氏细胞,通常可能引起免疫功能来消除外源性病原体存在于肝血窦进入门静脉和体循环。然而,这些跨国公司的本地化是在病理条件下改变。在人类病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、大量淋巴细胞浸润到门户地区(门静脉、肝动脉和胆管存在)并导致门静脉周的炎症。诱导的实验性肝炎模型α-galactosylceramide (α-GalCer,参见3)在小鼠体内导致病理结果类似于人类病毒性肝炎,零碎的坏死和凋亡等议员的身体在门户地区,尽管跨国公司也增加了在正弦曲线。这些发现表明,抗原激活过程可能发起在门户及周边地区。

NKT细胞主要在肝脏,肝脏和NKT细胞的比例跨国公司保持不变不管老鼠的年龄,而CD8⁺CD122⁺肝脏中T细胞不断增加,以及外围,在年龄相关性的方式10]。此外,这两种细胞^int细胞显示一个强有力的干扰素-γ生产能力和抗肿瘤细胞毒性12]。值得注意的是,DN T细胞和中间细胞扩大在肝脏,脾脏和淋巴结在自身免疫性推广lpr / lpr (lpr)老鼠可能与CD8异常⁺CD122⁺T细胞在正常小鼠的肝脏7,10]。自从Fas (CD95)基因沉默lpr老鼠(13),它会加速扩散而不是激活CD8细胞凋亡⁺CD122⁺T细胞在肝脏,他们可能会转移到外围CD8的差别后,对这些10]。

细菌及其组件,脂多糖,peptidoglycan-polysaccharide和各种毒素从肠道生理带来肝脏(14,15),可能会刺激这些肝脏白细胞及其抗菌和抗肿瘤免疫功能。此外,枯氏细胞产生的il - 6 /肝细胞刺激肝细胞产生急性期蛋白(CRP)和随后的补充生产(16- - - - - -18]。因此,肝脏不仅是机关糖、蛋白质和脂质/胆固醇代谢也免疫器官。本文着重于肝脏白细胞的至关重要的作用在抗肿瘤和antimetastatic免疫力。

2。抑制肝脏的造血的肿瘤转移与重组Interleukin-12 NKT细胞刺激(il - 12)

il - 12在小鼠和人类发现了大约1990名作为NK细胞刺激因子(19- - - - - -21]。白介素最初认为激活NK细胞和细胞毒性CD8⁺T细胞抑制肿瘤转移。然而,我们发现的主要效应细胞,抑制肿瘤转移的静脉注射(注射)注射肿瘤NKT细胞(22- - - - - -25]。当肝脏转移性EL-4细胞(淋巴瘤),肺转移3 ll细胞(路易斯肺癌),和其他肿瘤注入B6通过尾静脉,或其他的老鼠肝脏的主要antimetastatic效应器,以及肺部,NKT细胞(表1)[22- - - - - -25]。然而,NK细胞没有显著相关,因为白介素施加有力antimetastatic效应在肝脏和肺部NK-deficient米色(bg / bg)老鼠(表1)[23]。此外,NKT细胞和NK细胞的损耗anti-NK1.1 Ab,但不是NK细胞的损耗asialo-GM1 Ab,抑制了IL-12-induced antimetastatic影响器官(表1)[25]。此外,各种分类淋巴细胞的过继转移子集从IL-12-injected小鼠肝脏跨国公司进入tumor-inoculated老鼠证实NKT细胞,但不是NK细胞、CD8⁺T细胞,antimetastatic效应器在肝、肺和肾脏3,24]。这些研究结果进一步证实了在NKT cell-deficient老鼠(26]。然而,NK细胞、CD8⁺T细胞似乎效应器与皮下肿瘤生长(3]。

虽然一些研究者声称NKT细胞白介素注射后由activation-induced凋亡消失,因此不能antimetastatic效应器,我们表明,il - 12只会使NK1.1表情NKT细胞(27]。NKT细胞IL-12-pretreated老鼠前(24小时)进一步激活的注入合成配体,α-galactosylceramide (α-GalCer),观察产生干扰素,得多γ,以及il - 4,得到一个更加强有力的抗肿瘤细胞毒性比老鼠没有白介素预处理[27]。然而,值得注意的是,白介素预处理增加肿瘤坏死因子受体和Fas-ligand (FasL) NKT细胞,从而增强后NKT细胞的肝毒性α-GalCer注入(27]。然而,正如以下所描述的那样,这样的肝毒性α-GalCer-activated NKT细胞可以完全抑制anti-TNF-Ab不衰减的NK细胞抗肿瘤免疫力。

3所示。在肝脏肿瘤生长的抑制作用α-GalCer和旁观者CD8的感应⁺CD122⁺和肿瘤特异性细胞毒性T细胞CD8⁺T细胞

α-GalCer最初识别和提取自海洋海绵,然后合成了麒麟啤酒公司28),后来观察到强烈抑制肝脏和肺部静脉输液注射肿瘤细胞的增长。α-GalCer被发现的配体不变的Vα14 jα18 / Vβ8细胞受体的老鼠NKT细胞(29日]。因此,NKT细胞最初被认为是抗肿瘤效应物在肝脏和肺部,但NK细胞也建议后抗肿瘤效应物α-GalCer注入。然而,老鼠注射α表明-GalCer肝脏损伤(30.,31日]。之后,我们证明了NK细胞刺激干扰素-γ所产生的α-GalCer-activated-NKT细胞是主要的抗肿瘤效应物,而NKT细胞本身没有抗肿瘤效应物,但它们确实引起肝毒性由于其增加FasL表达(31日,32),淋巴细胞浸润和凋亡的肝细胞(议员身体)观察在门户及周边地区。此外,尽管NKT细胞最初认为由于凋亡消失,因此将无法进一步攻击肝细胞,随后发现NKT细胞只是暂时性的表达下调NK1.1和TCR [33,34),在某种程度上类似于注射后观察il - 12 (27]。这些发现表明,NKT细胞表达下调受体抑制autoreactivity。

肝脏NK细胞的抗肿瘤作用和NKT细胞导致的肝损伤引起的α-GalCer同时增加年龄相关性(31日,32]。有趣的是,然而,当一个anti-TNF Ab同时注射α-GalCer EL-4的输液注射后的年长老鼠肿瘤细胞或intrasplenic注射B16转椅肿瘤细胞,肝损伤完全抑制,没有衰减肝脏NK细胞的抗肿瘤和antimetastatic活动(35]。

的α-GalCer-induced NK细胞抗肿瘤活动不仅可以杀死NK-sensitive Yac-1细胞还NK-resistant细胞B16转椅,EL-4细胞和结肠癌26个细胞,可以抑制这些NK-resistant的肝脏和肺转移肿瘤(36,37]。因此,这种激活NK细胞可能上调他们的杀手激活分子和/或表达下调杀手抑制分子(例如,CD94 / NKG2A)中描述的部分4。此外,NK细胞活化后,旁观者CD8⁺CD122⁺细胞受体^int细胞和肿瘤特异性CD8记忆⁺T细胞后被诱导α-GalCer注入,从而使小鼠生存。因此,如果这样的记忆是实现对某些肿瘤(如细胞B16转椅),这些老鼠可以拒绝皮下重新B16转椅但不能拒绝其他肿瘤细胞(EL-4 Colon-26,等等)。38]。后NK细胞活化后2到3天α-GalCer注入,旁观者CD8⁺CD122⁺细胞和NK细胞样的抗肿瘤活性没有tumor-specificity增加后3 - 7天α-GalCer注入,而CD8记忆⁺T细胞,它只对某些肿瘤细胞毒性,诱导两周内(图1)。

临床试验使用静脉输液的转移α-GalCer-pulsed DCs或PBMCs刺激α-GalCer体外先进nonsmall细胞肺癌患者的报告。在一个报告中,α-GalCer-pulsed PBMCs培养和gm - csf - 2注入患者四次,以及患者增加IFN -γ产生细胞PBMCs显示较长的生存(31.9个月,比穷人)应答患者(9.7个月,)[39]。虽然没有严重不良事件相关的治疗观察,一些临床试验中,没有明显的肿瘤回归(39],进一步评价生存利益的免疫治疗是必需的。还应该注意这一点α-GalCer-reactive(特定)NKT细胞是罕见的在人类中描述的部分5。

4所示。细菌引起的肝脏中抗肿瘤免疫试剂

4.1。Lipopolysachharide(有限合伙人)

当小鼠腹腔内(i.p)或输液注射一个革兰氏阴性细菌组件,有限合伙人,枯氏细胞通过toll样受体被激活——(TLR) 440),可以产生il - 12,刺激NK细胞产生干扰素-γ并激活NKT细胞获得强有力的抗肿瘤细胞毒性(41]。正如节中提到的1,注射外源性il - 12刺激干扰素-γ生产和抗肿瘤的细胞毒性NKT细胞,而NK细胞并不主要干扰素γ生产商和增强抗肿瘤细胞毒性。然而,在有限合伙人注入的情况下,干扰素- NK细胞是至关重要的γ生产商,而NKT细胞是主要的抗肿瘤效应物(3]。这种注射LPS后NK细胞和NKT细胞之间的关系是相反的α-GalCer注入(表2)。因此,干扰素-γ第细胞和最后的抗肿瘤效应物基于刺激试剂不同,而枯氏细胞是一个常数提供者il - 12的3]。

枯氏细胞激活有限合伙人也产生il - 6,刺激肝细胞产生急性期蛋白(CRP)和补充组件(3]。c反应蛋白刺激通过Fc枯氏细胞γ受体二世和增强其吞噬活动(42]。因为少量的有限合伙人被认为是不断带到肝脏从肠道通过门静脉,这种环境下在肝脏诱发主要在肝脏NK细胞和NKT细胞正弦曲线(3]。事实上,当老鼠在常规条件下,维护肝脏跨国公司的数量,包括NKT细胞、CD8 NK细胞⁺CD122⁺T细胞,增加了2倍比较小鼠的数量保持在防晒系数条件下,特别是在老年小鼠(43]。虽然有限合伙人注入小鼠肝脏中引发大量的抗肿瘤免疫与肝转移性肿瘤(EL-4细胞等),与il - 12相比,有限合伙人施加antimetastatic影响只有当注入之前,而不是之后,肿瘤接种(41]。建议有限合伙人,但不是白介素,诱发的肿瘤坏死因子生产从枯氏细胞/巨噬细胞,这可能引起负面影响宿主防御,特别是tumor-inoculated老鼠。据报道,事实上,TNF增加肿瘤转移到肺部(44]。

4.2。链球菌试剂

众所周知,当一个酿脓链球菌导数(OK432)注入到老鼠,肝脏NK细胞增加,激活,它们会抑制肿瘤转移在肝脏45,46)(表2)。T细胞和NKT细胞不太可能参与这种抗肿瘤效应,因为损耗NK细胞仅由一个antiasialo GM1 Ab antimetastatic OK432效果大大降低。自酿脓链球菌是一种革兰氏阳性细菌,缺乏有限合伙人,磷壁酸,peptidoglycan-polysaccharide,或DNA图案的酿脓链球菌可能刺激枯氏细胞产生il - 12通过TLR-2(磷壁酸,peptidoglycan-polysaccharide)或TLR-9(细菌的DNA)。

4.3。细菌的DNA图案(CpG-ODN)

CpG-ODN (oligodeoxynucleotides;GACGTT鼠标,GTCGTT人类)已被证明通过巨噬细胞表达的TLR-9激活先天免疫(47- - - - - -49]。这是一个重要的发现,因为这些DNA图案是常见的细菌,和每一个细菌感染或入侵可以激活先天免疫在人类和老鼠49]。之间的差异的频率unmethylated CpG二核苷酸细菌和脊椎动物DNA提供了结构性特征,通过这些脊椎动物免疫细胞激活和应对细菌感染(47,49]。CpG-ODN从而模仿的刺激影响DNA的革兰氏阳性细菌的革兰氏阴性。CpG-ODN注入老鼠时,老鼠枯氏细胞产生白介素和肿瘤坏死因子和激活NK细胞,以及NKT细胞在肝脏(图2)。

有趣的是,IL-12-activated NK细胞表现出抗肿瘤细胞毒性CpG-ODN注射后,而NKT细胞激活TNF诱导肝细胞表达FasL伤(50]。虽然抗肿瘤细胞毒性和干扰素-γ生产NK细胞是减毒与衰老、肿瘤坏死因子生产从枯氏细胞和FasL表达和肝毒性NKT细胞都是增强与衰老的50]。的抗肿瘤活性CpG-ODN-stimulated NK细胞也可能是由干扰素-α(51),和干扰素-α生产也随着年龄的增长(减少50]。再次,尽管上述三种细菌试剂可以激活枯氏细胞产生il - 12,目前尚不清楚为什么NKT细胞是主要的抗肿瘤效应物引起的有限合伙人,而NK细胞是主要的抗肿瘤效应物由链球菌引起的导数和CpG-ODN(表2)。需要进一步的研究来解决这个问题。

应该注意的是,虽然已经提出几种细菌及其组件的天然配体NKT细胞,我们觉得某些细菌或其组件不可能NKT细胞的配体。如上所述,激活NK / NKT细胞由有限合伙人或CpG-ODN表明每一个革兰氏阳性或阴性细菌可以间接激活NKT细胞。此外,主要的效应器对抗细菌是巨噬细胞和中性粒细胞。

5。人类CD56的抗肿瘤细胞毒性⁺T细胞,CD16⁺CD56⁺NK细胞,CD16⁻CD56^{+ +}NK细胞

已经提出,人类NKT细胞可能是T细胞轴承Vα24 jα18 / Vβ11 TCR基因产物,因为他们的TCR基因序列同源性展示用鼠标TCR Vα14 jα18 / Vβ8 NKT细胞的基因。此外,这些T细胞在小鼠和人类都是专门和激增的刺激激活α-GalCer。然而,我们表明,Vα24 jα18 / Vβ11⁺T细胞是非常罕见的在人类外周血和肝脏跨国公司(3,52]。即使在肝脏跨国公司,他们占据不到0.5%的T细胞,我们建议CD56⁺(主要是CD8 T细胞⁺)的人类与老鼠NKT细胞。的原因如下。(我)人类肝脏CD56跨国公司包含25%⁺CD56 NK细胞和20%⁺T细胞,类似于老鼠肝脏NK细胞和NKT细胞(53]。CD56 (ii)⁺大力T细胞增殖,刺激后激活和白介素- 2和获得强有力的抗肿瘤细胞毒性(53,54]。(3)CD56⁺T细胞中间,pauciclonal细胞类似于鼠标NKT细胞(55]。NKT细胞和NK细胞因此可能扮演重要的角色在人类肝脏在预防肿瘤的生长和转移以及老鼠的肝脏。

大多数人类NK细胞在外周血单核细胞(PBMCs) CD16⁺CD56⁺NK细胞(PBMC的10 ~ 15%),而少数CD16⁻CD56^{+ +}NK细胞,表达高水平的比传统CD16 CD56⁺CD56⁺NK细胞,存在PBMCs(大约1%和10%的NK细胞)(56- - - - - -58]。尽管CD16⁻CD56^{+ +}NK细胞远不如CD16细胞毒性⁺CD56⁺NK细胞的静息状态,当纯化和刺激- 2、il - 12, IL-15好几天,CD16⁻CD56^{+ +}NK细胞增殖CD16相比更加有力⁺CD56⁺NK细胞,和一些CD16⁻CD56^{+ +}NK细胞获得CD16表达式。这些CD16⁺CD56^{+ +}NK细胞产生大量的干扰素-γ和显示强大的抗肿瘤细胞毒性不仅NK-sensitive K562细胞还Raji NK-resistant细胞(58- - - - - -61年]。这些细胞也由链球菌引起的导数和heat-killed链球菌从PBMC或CD16⁻CD56^{+ +}NK细胞(58]。尽管大多数的这些细胞表达NKG2A (NK-inhibitory受体),他们还表达NKG2D (NK-activating受体)和其他自然细胞毒性受体(NKp30、NKp44 NKp46),因此可以杀死NK-resistant肿瘤(58]。有趣的是,大多数的NK细胞在肝脏、结肠、淋巴结,CD16子宫和胎盘⁻CD56⁺NK细胞(58,62年]。因此,这些细胞在人类肝脏,当激活时,可能有潜力产生干扰素-γ并杀死各种肿瘤。可以推测的是NK细胞在PBMCs正在快速血管的血液循环,因此能监控病原体和肿瘤细胞侵入血液。他们需要NK活性立即攻击病毒感染细胞和肿瘤细胞和表达CD16 (FcγRIII),大概锁定诱导细胞介导细胞毒性(ADCC)受感染的细胞,微生物和肿瘤。

另一方面,因为NK细胞器官通常不会遇到病原体,它们不需要处于激活状态。然而,当一次病原体/细菌入侵器官,他们需要被激活拒绝病原体。然而,加上NKT细胞,组织巨噬细胞和中性粒细胞,有时这些细胞诱导组织损伤和multiorgan功能障碍(插件)由于autoreactivity,在脓毒性休克的情况一样。因此,为了减少组织损伤,他们通常被认为是在休息状态。应该注意的是,人类CD16鼠标对应⁻CD56^{+ +}NK细胞不能被识别,因为小鼠NK细胞不表达CD56。然而,由于激活NK细胞诱导α-GalCer、CpG-ODN或链球菌导数可以杀死NK-resistant肿瘤,相似的小鼠的NK细胞也可能存在。是否这些CD16⁻CD56^{+ +}NK细胞和CD16⁺CD56⁺细胞和NK细胞活性是相同的血统或不同的子集需要进一步调查。

6。CD16⁻CD56^{+ +}NK细胞在疾病和临床设置

所述透光,CD16⁻CD56^{+ +}干扰素- NK细胞和他们的生产γ可能在抗肿瘤免疫中发挥重要作用;然而,CD16的扩张⁻CD56^{+ +}NK细胞已被观察到在某些疾病和临床设置。这些细胞是第一个淋巴细胞出现在骨髓移植后PBMCs [63年]。据报道,这些细胞也扩大的系统性红斑狼疮患者(PBMCs64年),类风湿性关节炎患者滑液的,和自身免疫性肝炎患者65年]。此外,如上所述,这些细胞被发现体外刺激后的PBMCs扩张酿脓链球菌试剂(ok - 432) [58),这表明他们参与细菌感染。相比之下,CD56的数量^{+ +}NK细胞是PBMCs减少过敏性鼻炎或哮喘患者(66年),这表明他们的角色在Th1但不是Th2免疫反应。

它最近报道说,肝脏CD56⁺NK细胞(大概CD16⁻细胞)增加肝脏的主要bilially肝硬化(PBC)患者。这些细胞经常看到门户地区,胆道上皮内和周围胆管(67年]。从中国人民银行肝脏NK细胞刺激与地和TLR-3配体(有限合伙人和保利我:C、职责)在体外表现出更高的细胞毒性对自体主要人类活动比肝脏胆道上皮细胞(cholangiocytes)跨国公司从学科与其他肝脏疾病(病毒性肝炎和酒精性肝病)、干扰素-α冲击波TLR-3枯氏细胞刺激的配体(也可能需要67年]。这些发现表明CD56的重要作用⁺在中国人民银行NK细胞。关于NK和NKT细胞在自身免疫性疾病,应该注意这里NKT细胞在小鼠和人类据说抑制自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮,实验encephaolomyelitis, I型糖尿病,等等)。然而,NKT细胞在自身免疫性疾病中的作用应该仔细评估,因为NKT细胞活化α-GalCer反过来加速皮肤病的发病,自身抗体生产和小鼠肝毒性NZB / W (30.,68年]。进一步的影响α-GalCer取决于鼠标受检菌株(69年]。

总的来说,这些发现表明,CD16⁻CD56^{+ +}NK细胞,加上传统的NK细胞,NKT细胞和枯否细胞可能Th1免疫反应中扮演重要的角色对癌症和感染,在一些自身免疫性疾病,也可能在非酒精性脂肪肝(NASH)。

7所示。老化的影响抗肿瘤免疫力,感染性休克,插件

的α-GalCer-induced抗肿瘤免疫力在肝脏NK细胞产生的(抗肿瘤细胞毒性)和NKT细胞意外引起的插件都随着年龄的增加(32]。一般来说,抗肿瘤免疫力在肝脏和其他器官似乎减少与衰老,虽然CD57的比例⁺T细胞(CD8的人类与老鼠⁺CD122⁺细胞受体^int与[老化细胞和NK细胞增加54]。一致,CpG-ODN-induced抗肿瘤免疫和干扰素-γ生产从肝脏NK细胞减少年龄相关性(50]。诱发小鼠脓毒性休克和插件CpG-ODN政府(70年)年龄相关性也恶化,因为巨噬细胞/枯氏细胞产生大量的肿瘤坏死因子,和NKT细胞增加FasL表达(50]。il - 12和低剂量LPS诱导的脓毒性休克(16 h)被称为广义施瓦茨曼氏反应(GSR)和GSR也加剧老化,因为CD8⁺CD122⁺细胞干扰素-γ生产能力和肿瘤坏死因子的生产由巨噬细胞/枯氏细胞(最终效果器插件)同时增加年龄相关性(71年]。因此,肝脏先天免疫是一把双刃剑。

人类PBMCs使用,也可以复制一个体外GSR-like现象当PBMCs刺激与il - 12和有限合伙人(24小时),因为NK细胞和CD57⁺与干扰素- T细胞γ生产能力随着年龄的增加,肿瘤坏死因子生产从巨噬细胞也随着年龄的增加72年]。这些结果解释了为什么败血性休克在老年患者腹部手术后发生更频繁(72年]。因此,先天免疫是一把双刃剑,老化变弱抗癌抗菌免疫,但加重组织损伤。组织损伤或插件的管理可以避免anti-TNF-Ab [35,50),但任何副作用的发生(细菌感染,尤其是肺结核)应仔细监控。在这方面,合成c反应蛋白可能是一种有效的调制器的先天免疫,增强了枯氏细胞的吞噬actvity和降低TNF生产,没有衰减的干扰素-γ生产从NK / NKT细胞[42]。事实上,合成CRP的管理改进的细菌感染的小鼠的生存和GSR [42]。

8。肝脏NKT细胞和NKT细胞的作用在丙型肝炎肝硬化患者和肝细胞癌(HCC)的发展

我们之前在丙型肝炎患者NKT细胞(CD56⁺T细胞),随后,CD56⁺NK细胞,不断减少丙型肝炎肝硬化进展,和大多数NKT细胞和NK细胞是迷失在肝硬化肝脏(52]。因此,当肝脏跨国公司获得外科肝肝硬化肝癌患者标本培养2、il - 12, IL-15,他们显示降低干扰素-γRaji生产和抗肿瘤细胞毒性对K562细胞和细胞,也是对一个肝癌细胞系(HuH-7细胞)52]。肝脏NK细胞可以杀死MHC一级(−)K562细胞,但不是我Raji(+)细胞MHC类,因为MHC一级分子抑制NK细胞的细胞毒性抑制信号,而Raji NKT细胞有效杀死细胞,但不是K562细胞。有趣的是,自从HuH-7细胞表达低水平的MHC一级,cytokine-activated NK细胞更有效地杀死HuH-7细胞比NKT细胞(52]。这些结果表明,NK细胞的减少,以及NKT细胞及其抗肿瘤的活动,是一个重要的免疫机制,可以使肝癌的发展C-associated型肝炎肝硬化肝脏。也是在老鼠NKT细胞失去了CCL4-induced肝硬化肝脏(73年]。这些结果表明,维护NKT细胞在肝脏需要正常肝实质的组织。然而,值得注意的是,如果CD94 / NKG2A(抑制性受体)被抗体,NK细胞能有效地杀死MHC一级(−)肿瘤54]。此外,由于大多数肝脏NK细胞CD16 -,可以激活枯氏细胞产生的细胞因子(il - 12等。)和其他可能NKG2D表达和激活的分子,它们可以杀死一级(−)肿瘤。这些发现表明,NK细胞(CD16之间的关系^+或−)/ NKT细胞和肿瘤细胞在肝脏抗肿瘤免疫力比此前预期的更加复杂。

尽管NK细胞的功能障碍和NKT细胞也可能在肝癌的发展发挥重要作用在乙型肝炎患者中,我们找不到任何CD56下降⁺T细胞和NK细胞在肝脏的肝细胞癌患者乙型肝炎(我们的未发表的观察),这表明淋巴细胞在丙型肝炎和乙型肝炎的行为可能会有所不同。众所周知,尽管大多数肝癌病例的发展与丙型肝炎肝硬化肝脏,肝也开发与乙肝患者并无明显的肝硬化肝脏。

9。可能的肿瘤坏死因子的相互作用,NKT细胞,FasL肝细胞

如前所述(部分3和4),尽管两α-GalCer和CpG-ODN诱导肝脏NK细胞抗肿瘤活性,他们也激活NKT细胞通过TNF诱导肝细胞损伤/ FasL Fas通路(31日,32,50]。在这方面,它已经不清楚NKT细胞表达FasL损伤肝细胞,或是否有保护作用。一个重要的发现是,两者都有α-GalCer和CpG-ODN诱发衰老小鼠肝细胞损伤,但不是在年轻的老鼠32,50]。此外,α-GalCer-activated NKT细胞加速70%部分肝切除术后肝细胞和肝再生(PHx)在老鼠身上,这也是TNF / FasL-dependent,而NK细胞抑制肝脏再生(74年]。在Fas-mutated自身免疫性lpr老鼠和NKT cell-deficient CD1d−−老鼠,和在正常B6小鼠耗尽TNF或FasL中和Abs、没有加速后的PHx肝脏再生α-GalCer注入(74年)(图2)。与这些结果一致,据报道,注射外源性肿瘤坏死因子或anti-Fas Ab PHx老鼠加速PHx肝脏的再生(75年- - - - - -77年]。这些发现表明,NKT细胞可能正常调节肝细胞的营业额(新生成的肝细胞和肝细胞),正常的寿命大约是200天(78年]。肝细胞新生在门户空间逐渐向终端肝静脉流,他们可能通过细胞凋亡(消除78年]。然而,由于大多数HCC显示减少Fas表达在乙肝和丙肝患者79年- - - - - -81年],HCC可能会逃避监督的FasL-expressing NKT细胞。

10。NK细胞的作用,NKT细胞和枯否细胞在肝转移的结肠癌的发展

的恶性肿瘤,特别是结肠癌和胃癌、通过门静脉转移到肝脏。一些小鼠和大鼠的实验研究表明,antimetastatic效应器在肝脏NK细胞是很重要的。NK细胞位于肝血窦和遵循正弦内皮细胞和枯否细胞,它绑定到结肠肿瘤细胞从肠系膜静脉注射,并杀死他们。自从anti-asialoGM1 Ab治疗的老鼠,特别是耗尽NK细胞,结肠癌转移的数量大大增加,NK细胞被认为是主要的antimetastatic效应器(46]。有趣的是,当一个OK432输液注射到老鼠体内,在肝脏NK细胞增加,肝脏跨国公司对结肠癌的antimetastatic功能大大增加(46]。这是同样的情况α-GalCer和肝脏NK细胞。然而,如上所述,il - 12或管理的LPS激活NKT细胞,抑制肿瘤转移的肝脏。因此,NK细胞和NKT细胞独立或合作作为抗肿瘤效应物在老鼠和人类。然而,枯氏细胞自身的抗肿瘤作用是有争议的。虽然枯氏细胞产生的细胞因子白介素、干扰素-α)确实是重要的NK细胞的活化和NKT细胞和防止肿瘤肝转移,枯氏细胞的损耗由氯化钆或clodronate脂质体肝转移的数量增加一些报告(82年,83年]虽然并不影响肿瘤转移的数量在肝脏在其他报告46]。体外实验也表明,枯氏细胞可以吞噬肿瘤细胞和可以杀死他们84年),但另一份报告反驳这一说法(85年]。

我们未发表的观察表明,NK细胞和NKT细胞在人类肝脏组织接近转移性结肠肿瘤表达穿孔素低于那些在肝脏组织远离转移性肿瘤,这意味着肿瘤转移开始成长的区域淋巴细胞活动减弱。另外,肿瘤可能产生旁分泌因子可抑制穿孔素生产和抗肿瘤的细胞毒性NK / NKT细胞肿瘤。

11。结束语

肝脏含有先天免疫效应器,枯氏细胞,NK细胞,NKT细胞、CD8⁺CD122⁺细胞,这些细胞合作行为不仅对细菌和病毒感染,而且对癌症。许多细菌组件和门静脉的毒素和体循环激活枯氏细胞产生il - 12和NK细胞诱导有效的抗肿瘤活性,NKT细胞、CD8⁺CD122⁺细胞通过干扰素-γ(图/穿孔素/ granzyme途径2)。CD16⁻CD56^{+ +}NK细胞在人类的肝脏PBMC大概也可能在抗肿瘤免疫中发挥重要作用,感染,和一些自身免疫性疾病。干扰素-γ由这些先天免疫淋巴细胞在肝脏反过来刺激枯氏细胞的吞噬活性和细胞因子的生产通过积极的反馈回路(图2)。肝脏NK细胞,NKT细胞、CD8⁺CD122⁺细胞也可能迁移到其他器官抑制肿瘤的生长。减少NKT细胞和NK细胞在丙型肝炎肝硬化肝脏病人可能因此让肝癌的发展。然而,肿瘤坏死因子由枯氏细胞和TNF-activated肝脏淋巴细胞,NKT细胞和NK细胞,可能是负责感染性休克、肝细胞损伤和再生,cholangiocyte损伤,并通过TNF插件/ FasL / Fas通路(图2)。

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