针对细胞因子的途径、目标和生物标志物的开关从健康到腺瘤和结肠直肠癌

文摘

关注性别的研究表明差异存在于免疫系统如何回应疾病和治疗。理解性别如何影响健康和疾病的免疫机制和性别标志物可能导致专门治疗,最终提高治疗成功率。T helper1 (Th1)和Th2细胞因子(Th1 / Th2)内稳态的关键角色Th1、Th2细胞在免疫应答网络功能但性激素影响Th1 / Th2生产以不同的方式和性别上同种二形性自然免疫反应已被证明。为了进一步研究这些差异,我们开发了Th-cytokine数据驱动模型的免疫反应和评价健康主题外周血样本。独立的群结直肠癌和腺瘤患者也进行比较的研究。我们的研究结果表明,干扰素(IFN)γ生产途径免疫反应体内平衡是特定于男性而白介素- 6 (IL)生产途径免疫反应体内平衡是特定于女性。休息恢复免疫系统内稳态的il - 10的途径是常见的两个,但由各自的性别控制的途径。这些性别通路可能作为目标和生物标志物在临床转化研究开发新策略。

1。介绍

研究进展的了解疾病的病理机制和识别目标和生物标志物对临床实践有显著影响(1]。一个变化已经从广义医学转向一个分层的方法,患者被放置在临床诊断或治疗组根据特定的生物标记物(2,3]。希望这种方法将导致更具体和有效的治疗成功在不久的将来,但这取决于特定生物标志物的鉴定,可以测量容易从疾病出现。外周血目标/生物标记目前最实用的,非侵入性的诊断疾病,预测预后和治疗响应(4]。外周血特定性别的生物标记物的鉴定将因此打开一个有趣的研究领域特定性别对疾病的易感性(5]。性类固醇,例如,已被证明影响Th细胞网络监管的平衡,将平衡向Th1 / Th2型反应,临床和实验数据证明了存在性别上同种二形性自然的免疫反应(5- - - - - -8]。在生育年龄,女性比男性更有活力的细胞和体液免疫反应,更容易和同种移植排斥肿瘤9- - - - - -14]。证据表明,生理水平的雌激素影响体液和细胞免疫反应,而雄性激素,睾酮,相反的(15- - - - - -17]。具有讽刺意味的是,这种增强免疫功能基线与自身免疫性疾病的患病率更高在生育年龄的女性6比在绝经后妇女或男子],[18- - - - - -21]。性类固醇似乎影响Th1 / Th2生产以不同的方式:在怀孕期间,Th1 / Th2网络平衡是倾向于Th2 [22),从而防止排斥反应的抗原外国胎儿细胞介导免疫攻击(23- - - - - -26]。的在体外性类固醇的影响t细胞细胞因子的生产也已经有了很广泛的研究(27- - - - - -30.),显示,然而,复杂和多样化的影响。

我们相信,Th1 / Th2生产途径的差异在男人和女人是负责健康和疾病的免疫反应的差异。性别差异在不同免疫途径意味着对疾病的反应,以及对药物的反应不同,因此这些性别通路的识别可能导致更多的成功治疗。

为了说明这些差异,我们开发了Th-cytokine数据驱动模型的免疫反应和评价外周血样本健康的男性和女性。独立的群结直肠癌和腺瘤患者同时进行了对比较的目的。第一次,我们的研究表明性别Th1 / Th2通路在维持体内平衡的免疫细胞网络。这些性别通路可能是负责不同性别对疾病和治疗和打开一个激动人心的新领域进行研究。

2。材料和方法

2.1。实验设计

人类研究进行符合伦理委员会的标准,所有的人都给他们的知情同意前加入这项研究。建立性别Th1 / Th2细胞因子的生产途径是否可以在不同的免疫反应的基础,我们设计了一个实验性的方法基于使用细胞因子的免疫反应(图的数据驱动计算模型4)。

全血的Th1、Th2细胞因子水平,表明Th1、Th2细胞分化,使用(图4);每一代Th程控的相对比例取决于apc(手机网络)产生的细胞因子和细胞释放到环境中休息和免疫反应的激活状态。全血包含所有血液细胞和细胞环境,它包括细胞因子水平的“移动网络”和“环境”网络,反映在活的有机体内生理条件,所以适合本研究更准确。

我们假设生产水平的网络资料Th1、Th2细胞因子(级网络资料)反映Th1、Th2分化:Th1、Th2细胞因子的水平之间的平衡生产表示正常Th1、Th2细胞分化和高效的免疫反应。

我们确定水平网络配置文件在全血文化上层清液没有激活T细胞(APC和休息条件)和有限合伙人(APC)激活和PHA激活的T细胞。我们也分析(i)分离的PHA-level网络配置文件(聚蔗糖/ Hypaque梯度)外周血单核细胞(PBMCs),为了发现T细胞组件是否影响Th1 / Th2交互;和(2)网络配置文件在血清水平,识别性别Th1 / Th2生物标志物。水平网络配置文件也决定在结肠直肠癌和结肠癌腺瘤患者团体除以性,作为独立的人群进行比较。

我们Th-cytokine数据驱动计算模型中使用的细胞因子的免疫反应如下:- 2,干扰素γ,il - 4、il - 6和il - 10,来弥补我们的基本网络模型,建立如果T细胞分化的方向是Th1 / Th2型;肿瘤坏死因子(TNF)α和il - 1β血清生物标志物和干扰素γ、il - 6和il - 10作为有限合伙人整体血液生物标志物,以确定抗原呈递细胞(apc)对T细胞分化方向Th1、Th2型;和可溶性(s) - 2受体(R)和sIL-6R估计细胞活化。事实上,2和IFNy支持Th1函数(31日)促进细胞免疫;il - 4、il - 6和il - 10与Th2反应和干扰素的il - 10是一个强有力的抑制剂γ和巨噬细胞32]。il - 6也支持Th17功能,抑制Th1函数(33,34),体内平衡的一个关键功能影响Th分化成T监管(Treg)或Th17细胞子集。肿瘤坏死因子α和il - 1β,另一方面,有一些关键的介质产生的装甲运兵车,规定的免疫反应。sIL-2R和sIL-6R激活标记(35,36]。

2.2。健康受试者

一组66名健康受试者的研究(33名男性和33岁的女性)。所有受试者接受药物治疗并发包括广泛使用的药物,如水杨酸盐和性激素(避孕药丸,激素替代疗法)。年龄分布在男性和女性群体是相同的(男人:平均数±标准差= 41±12.00年;女人:平均数±标准差= 41±15.00年;)。

2.3。独立验证群结直肠癌和腺瘤患者

一组110例,64男性和46名女性被首次诊断结肠直肠癌,不得不接受结肠切除术进行了研究。年龄分布在男性和女性群体是相同的(男人:平均数±标准差= 65.60±10.90年;女人:平均数±标准差= 65.90±10.40年;)。临床诊断组织病理学确诊,患者使用pTNM子类型分类(根据诊断标准的美国癌症联合委员会以及国际抗癌联盟委员会),如下:男性16 I期,30阶段II, III期8例,10四期;阶段II和女性4阶段我,23岁,13 III期,6四期。没有一个患者接受术前放疗或化疗。阶段的分布在男性和女性群体是相同的。肿瘤不同的直径从2.5到9.0厘米。

一群8结肠腺瘤患者,4男4女,也进行了研究。年龄分布在男性和女性群体是相同的(男人:平均数±标准差= 64.75±4.99年;女性平均±标准差= 69.50±13.02年,)。临床诊断组织病理学确诊。年龄分布在男性和女性群体之间的结直肠癌和腺瘤患者也是相同的。

2.4。血液样本

血同时收集一天的昼夜变化的影响降到最低。15毫升肝素化的样本(Liquemin-Roche)血(肝素/毫升血液20单位)被从每个主题,和样品,室温保存,立即使用在整个血液细胞培养。此外,5毫升的外周血样本还没有肝素,在1 h的撤军,血清是存储在整除−80°C到使用。

2.5。全血细胞培养

肝素化静脉血(37)是稀释1:10 rpmi - 1640中(σ,内毒素测试),这是补充谷酰胺0.2毫米,青霉素50个国际单位/毫升,链霉素50μ克/毫升(σ),分布在0.5毫升整除12毫米聚苯乙烯管。10μPHA和10 g / mLμ克/毫升的有限合伙人(σ)是用于刺激;整除没有刺激也准备好了。细胞培养是在37°C的环境在湿润的气氛中5%的有限公司₂。24 h和72 h后的文化没有媒介的改变,320年μL上层清液从每个管分析细胞因子水平与存储在整除−80°C到使用。添加肝素的影响,防止凝血全血文化测试(数据没有显示)。

实验条件如下:刺激(+ PHA和+ LPS)为了重建一个激活情况,没有刺激免疫反应在静止的条件下进行评估。PHA是用于研究T细胞的贡献38和有限合伙人抗原呈递细胞的影响39]。中提到的“实验设计”整个血培养方法(40]。这是一个简单的过程,从而减少潜在的错误,并提供额外的好处,不需要细胞的亚种群的分离将是另一个潜在的变异来源在个人和个人之间。

2.6。PBMC细胞培养

PBMCs被离心分离通过聚蔗糖/ Hypaque梯度(20分钟,1000×g)和洗rpmi - 1640中(Gibco)。孤立的细胞培养的浓度细胞/毫升rpmi - 1640完全培养基(补充10%胎牛血清、谷酰胺0.2 nM,青霉素50 UI / mL,链霉素50μg / mL;σ)。上层清液得到来自PBMC文化rpmi - 1640年完全培养基。细胞(有或没有PHA, 3μg / mL)浓度的孵化细胞/毫升37°C在湿润的气氛中5%的有限公司₂。经过24小时的文化不改变介质,120μL上层清液被从每个,离心机在250 x g,并存储在整除−80°C到使用。

2.7。细胞因子检测

ELISA检测。这个方法被详细描述其他地方(41]。intraassay精度标准样本的已知细胞因子浓度在复制的化验和变异系数< 10%。interassay精度标准样本化验30倍在多个化验确定之间的精度分析,以及变异系数< 10%。

这些ELISA检测的灵敏度是如下:sIL-2R < 50个国际单位/毫升,肿瘤坏死因子α< 1.5 pg / mL,(美国T细胞Diagnostics-Cambridge), il - 1β,< 5 pg / mL,和il - 4 - 2 < 1 pg / mL(单子叶植物、剑桥、美国);sIL-6R < 4 3 ng / mL (Biosource、比利时);il - 6 < 2 pg / mL,干扰素γ< 4 pg / mL, il - 10 < 5 pg / mL,(美国梯形Benfer-Scheller)。细胞因子值获得使用特定的软件程序(ELISA-AID Eurogenetics)。

2.8。统计分析

在生理系统组件运作网络和个人网络组件动态变化和共变。因此,识别Th-cytokine生理途径的研究和相关生物标志物只能通过评估,考虑到系统生物学特征(42,43]。这需要确定水平的细胞因子,细胞因子水平之间的关系的研究,然后这个多组分系统网络的行为。由于生物系统的复杂性,这就需要使用数学模型,提供了一个框架,用于确定众多同步时间和space-dependent过程的结果(44- - - - - -46]。因此,除了统计Th1、Th2细胞因子之间的差异的研究,使用Mann-WhitneyU测试或学生的t以及(合适的),我们研究数据驱动Th1 / Th2细胞因子模型通过多元统计分析使用“Statgraphics软件系统”(全系统5.25版本4.0;图形系统的统计图形公司。,美国,1989)。的值被认为是重要的。

我们使用了多变量统计过程分析了参数之间的相关性,并产生一个矩阵的相关系数(从−1 + 1)和意义(P),允许网络组件的动态分析随在任何时刻彼此尊重。正相关关系表明,参数变化方向相同,而负相关表明,不同的参数在相反的方向。事实上,多元统计过程,分析了相关措施所有参数之间的线性关系,如果参数增加或减少的同时,相关性是正的,而其他的变化被认为是负面的。统计独立的参数有一个预期的相关性为零。

多元回归分析,提供了一个建模技术,让我们与一个或多个自变量的因变量,也被使用。回归分析可以让我们总结数据和量化的性质和强度变量之间的关系。因此,多元回归和逐步多元回归分析(假设一个变量可以从一组其他预测变量以及它们之间寻求最佳的数学关系)被用来研究各细胞因子在正常的体重Th1 / Th2平衡生理网络。这个过程可能会有助于建立一个模型,当我们有大量的可能包括独立变量和不确定。向前或向后的选择过程是可能的在后者的方法。向前选择开始不变量(步骤0)并将它们添加一次(步骤1、2等)根据最高F统计值。这使我们能够控制变量进入模型。逆向选择过程开始于一个模型包含所有的变量(0)步,消除了他们一次(步骤1、2等)根据最低F统计值。正向选择是与免疫反应的发生和演化而逆向选择过程与生理恢复平衡。当我们完成输入和删除变量,然后系统使用Graham-Schmidt估计最终的模型算法来得到最准确的估计可能和显示模型拟合的结果。

3所示。结果

3.1。健康受试者:差异水平网络资料的男性和女性,在理论上,负责性二态的一代的健康受试者的免疫反应

病理条件下发现了来自改变环境Th1 / Th2细胞因子网络的相对比例自每一代Th1 / Th2程控,所以免疫反应的类型,取决于每个Th1 / Th2型细胞因子水平。我们的结果表明,健康的免疫反应在性别上的差异并不是由于男性和女性之间的差异水平网络资料,因为我们没有观察到显著差异在这些配置文件,除了il - 10在男性高PHA刺激时使用(见表1)。

3.2。”水平的差异关系网络配置文件”然而,可以负责健康的两性异形的免疫应答

事实上,在评价Th-cytokine数据驱动模型的免疫反应(图4),网络资料水平激活apc (+ LPS,图1)影响免疫反应的方向在男性和女性(基本图1(+ PHA,图)和激活1)条件。

因此,装甲运兵车(+ LPS,图1)调节起始类型(基本)和演化(+ PHA)男性和女性的免疫反应,但在静止条件下(基本图的影响1),类似的免疫反应(因为静息状态的细胞),似乎产生干扰素γ生产的男性,il - 6的女性,在激活条件(PHA,图1),类似的进化免疫反应(因为细胞激活状态),il - 6生产女性但干扰素γ和il - 6人。

生产水平的网络资料Th1、Th2细胞因子(级网络资料)休息(基本的感觉如果)条件似乎并没有一个特定的角色在T细胞分化男人因为没有重要关系被发现在全血文化上层清液没有刺激(图1)。似乎在女性,这一规定将对通过Th1、Th2联系生产(Th1)和il - 4 - 2 (Th2)、干扰素γ(Th1)和il - 6 (Th2细胞因子(图)1)。有趣的是,这和il - 4 - 2 Th1 / Th2 interregulation女性似乎都一个早期和晚期的控制作用Th1、Th2细胞网络由于水平之间的关系是重要的在24小时和72小时文化上层的细胞因子分析。之间的interregulation il - 6和干扰素γ72小时试验中只是显著水平(细胞因子测定全血72 h后上层清液细胞培养)。

此外,在图1看起来的早期分化激活T细胞(+ PHA后24 h(文化)的积极影响与il - 6和il - 4的生产,干扰素γ和男性IL10细胞因子,细胞因子il - 6和il - 10的负相关生产女性。同样Th1、Th2末分化激活T细胞(+ 72 h后PHA文化)似乎受到积极的影响与干扰素的生产γ在男人和il - 4,而il - 6和干扰素γ在女性。

3.3。男性和女性之间的差异关系的血清水平网络配置文件”可以代表可能的性别标记性二态的一代的免疫反应在健康和疾病状态

性别和gender-common重要Th1 / Th2网络关系中发现了男性和女性的血清(图2)。特定性别的生物标志物在静止的条件下(图4)和白介素- 2细胞因子之间的积极关系重大的男人而不是女人(数字2和5:“T细胞”)。性别在激活条件下生物标记(图4)可能是sIL-2R之间的积极关系和干扰素γ、sIL6-R sIL-2R(数字2和5:“T细胞”),再次是重要的男性,而不是女性。没有女性性别的关系被发现在静止条件下但积极sIL-2R之间的关系和il - 4, sIL-6R和干扰素γ被确定在激活条件下(图5),可以作为生物标志物。sIL-6R之间的积极关系和il - 4 - 1 sIL6R和白细胞介素6之间可能代表男性和女性的共同激活生物标志物。

消极的il - 1之间的关系β2、肿瘤坏死因子α和il - 1β,肿瘤坏死因子α和干扰素γ,肿瘤坏死因子αil - 4和肿瘤坏死因子之间的积极α和il - 6(数据2和5:“APC”),可能是男性性别特定的生物标志物APC T细胞分化的男人在静止的条件下(图5)。没有女性APC性别生物标志物在休息的情况下,在一个共同的生物标志物在静止条件下似乎是il - 1之间的积极关系β和il - 4(数据2和5)。最后,il - 1之间的积极关系β和sIL6R男人和il - 1β和女性sIL-2R(图2)可能不同性别的生物标志物APC在激活T细胞分化条件,而肿瘤坏死因子之间的负相关关系α和sIL-6R APC生物标志物(图5)。

另外年龄男性与il - 1β(c.coef。= 0.45,女性)和干扰素γ(c.coef。= 0.71 *),sIL-6R (c.coef。= 0.51,)和il - 10 (c.coef。=−0.35,)。

3.4。结直肠癌和腺瘤患者:男人和女人之间的差异在“网络配置文件”不负责性二态的一代在疾病的免疫反应,但正如在上一节所讨论的,可能出现不同的反应的差异关系”水平网络配置文件”

为了证实我们的结果在健康受试者,独立的群结直肠癌和腺瘤患者也使用相同的Th-cytokine评估数据驱动计算模型。男人和女人之间没有显著差异被发现在血清”水平网络配置文件”在结肠直肠癌和腺瘤患者,确认我们的健康受试者(表相关的结果1)。另外,干扰素发生重大变化γ和il - 6具体性别通路和il - 10 gender-common通路被发现在大肠癌患者(图2)。也进一步证实来自发现腺瘤患者,性别通路干扰素γ和il - 6仍然部分男性和女性的体内平衡调节免疫反应,无论是性之间的关系是一个重要的观察il - 10和其他Th1 / Th2网络组件(图3)。

3.5。结直肠癌患者:改变干扰素的关系γ和il - 6具体性别通路和il - 10 Gender-Common通路的生物标记物的免疫反应体内平衡和疾病进展在男性和女性,但通过性别机制

与干扰素没有显著的关系γ观察男性组和女性组的il - 6表明改变性别Th-cytokine通路(图2健康受试者和结肠直肠癌患者)。重要的il - 10之间的关系和其他Th1 / Th2网络组件被观察到男性和女性组,但是通过不同的Th1 / Th2途径,表明改变性别共同Th-cytokine通路。然而,两性异形细胞因子关系包括(数字2和5)以下几点:(1)之间的积极关系男性组血清il - 6和il - 4水平,在其把il - 10水平呈正相关;(2)和干扰素- 2之间的负相关关系γ女性组;(3)阳性血清之间的关系sIL-2R激活生物标志物和il - 10水平在男性,除了sIL-2R和il - 4之间的关系;和(4)- sIL-2R和2之间的关系,并积极sIL-2R和女性组的il - 10之间。最后,积极的肿瘤坏死因子之间的关系α、APC生物标志物和干扰素γ和il - 4再次发现女性组(图2)。但是,没有APC生物标记在活化条件(图之间的关系4)被发现在两组数据2和5)。

事实上,我们发现患者疾病进展(相关阶段)与增加il - 10(男人:c.coef。= 0.61,;女人:c.coef。= 0.81,)和sIL-2R(男人:c.coef。= 0.39,;女人:c.coef。= 0.70,)在两种性别中,但在男性疾病进展也增加il - 4 (c.coef有关。= 0.49,)和il - 6 (c.coef。= 0.42,),而女性的减少(c.coef - 2。=−0.58,)。此外在女性年龄与肿瘤坏死因子的减少α(c.coef。=−0.67,)和sIL-2R (c.coef。=−0.57,)。

3.6。腺瘤患者:代表性别描述生物标志物的关系从健康腺瘤和结肠直肠癌疾病

性别干扰素γ(男性)和il - 6(女性)通路仍然部分调节Th1、Th2细胞网络腺瘤患者的体内平衡,与大肠癌患者(图3)。在免疫静止条件下(图4),重大积极的il - 6和il - 4表明,il - 6通路之间的关系仍在的Th1 / Th2网络组女性患者(数字3和5)。没有明显的Th1极化激活条件下生物标志物被发现在性;Th2极化生物标记,另一方面,是与增加sIL-2R和il - 4男性,女性sIL-2R和il - 6 + sIL-2R il - 4(数字3和5)。

在免疫静止条件下(图4肿瘤坏死因子之间存在显著负相关关系α和干扰素γil - 1之间,积极的一个β和干扰素γ水平,除了肿瘤坏死因子α2,表明APC干扰素γ通路仍在Th1 / Th2网络模型在基本条件下男性(数字3和5)。对于女性,从正面装甲运兵车在基本条件下出现的影响肿瘤坏死因子之间的关系α和2(数据3和5)。装甲运兵车似乎并不影响Th1、Th2细胞网络内稳态激活条件下(图4)。事实上,可溶性分子之间没有显著的关系被发现(sIL-2R和sIL-6R)和肿瘤坏死因子α或il - 1β在两组数据3和5)。

即使腺瘤研究的结果应该谨慎考虑处理病人的数量,干扰素γ和il - 6通路部分调节Th1、Th2细胞网络内稳态(干扰素γ在男性和女性的il - 6、职责)。然而,在没有性是一个重要的关系观察il - 10和其他Th1 / Th2网络组件在男女应该是短暂的。因此,il - 10环境持久性是一个生物标志物的损失负责监管机制恢复最初的Th1 / Th2生理平衡[47在男性和女性。

4所示。重要的独立预测因素改变免疫应答和性别Th-Pathways体内平衡调节常见

逐步多元回归分析,使用程序,使我们能够识别最大的权重参数对干扰素γ和il - 6性别途径和il - 10 gender-common通路。结果还表明,血清干扰素水平γ 男性可能是一个重要的独立因素预测可能的变更il - 10的监管Th1、Th2细胞类型(图之间的平衡6)。独立因素sIL-2R和il - 10另一方面,重要的预测IFN的正常监管的改变γ施加在Th1、Th2细胞类型之间的平衡。在女性(图6)sIL-2R和il - 4可能是有用的作为重要的独立预测因素改变正常的监管,il - 10对Th1、Th2细胞类型之间的平衡;同样sIL-6R和干扰素γ 可能是有用的作为重要的独立预测因素改变正常的监管,il - 6产生Th1、Th2细胞类型之间的平衡。多元回归分析的结果显示,年龄也可能是一个重要的独立因素干扰素γ 和il - 10男性的;而女性年龄sIL-6R似乎是重要的和干扰素γ 。

5。讨论

我们提出的假设在健康和疾病状态和不同性别免疫反应对疾病和治疗的反应可能是由于性别Th1 / Th2生产途径。这些性别通路和相关目标的识别/生物标记物可能导致更多的专门治疗和更好的治疗成功率。为了验证这个假设,我们决定研究和评估的可能性使用Th1、Th2细胞因子生物标志物在免疫反应模型,因为它们是负责推进免疫反应在一个给定的Th1、Th2方向:在“网络资料”(网络资料Th1、Th2细胞因子的生产水平)的装甲运兵车的象征T细胞分化的方向在免疫反应,以及水平之间的平衡和之间的关系表明正常Th1、Th2细胞分化和多产的免疫反应;缺乏平衡表明病理学。我们开发了Th-cytokine免疫反应(图的数据驱动的模型4)和评估外周血健康受试者的样本。支持我们的结果,独立的群结直肠癌和腺瘤病人也被评估。不仅证实了我们的假设,因为我们的研究结果表明,性别治疗应该提高治疗成功率也强调外周血Th1 / Th2网络通路的重要性随着生理目标/生物标志物在临床调查和转化药理学研究。

这项研究的结果显示,第一次生理性别Th1 / Th2通路调节体内平衡的Th1 / Th2细胞网络,因此免疫应答。这些性别通路可能因此负责性别对疾病和治疗的反应由于其特定的监管角色Th细胞极化在免疫反应的发展和恢复生理体内平衡。

新的点,从我们的研究可以总结如下:(1)干扰素γ和il - 6生产途径分别为男性和女性性别的健康途径免疫反应体内平衡(图1),因此目标和/或生物标记物通过从健康到腺瘤和结肠直肠癌(数字2和3);(2)il - 10途径是一个共性途径参与免疫系统恢复体内平衡(图1),但是只有在分别性别控制的具体途径;否则它是癌症发展目标/生物标志物(数据2和3);(3)性别特定的血清差异”水平网络配置文件”代表重要的生物标记物,可以用来开发更具体的方法(数据5和6)。

在更多的细节,我们的结果表明,性别特定的干扰素γ和il - 6通路分别调节体内平衡男性和女性的免疫反应,但是没有性之间的重要关系观察il - 10和其他Th1 / Th2网络组件,除了il - 10和干扰素之间γ男性组和女性组il - 10、il - 6的早熟地移动网络(24小时)(图1)。为了维持一个正常的平衡Th1、Th2细胞il - 10在Th极化的影响是必须的,因此,短暂的和与积极的干扰素的生产γ和细胞因子il - 10在男性和女性的il - 6和il - 10的负生产,干扰素γ和il - 6通路可以被视为性别特定的通路,调节免疫系统稳态(图1)。APC监管Th1、Th2细胞网络内稳态也似乎对干扰素γ生产在男性、女性和il - 6生产休息和活化条件(图1,有限合伙人和基本的结果之间的相关性和PHA刺激,职责)。所以看起来干扰素和白介素Th-cytokine通路性别具体目标和生物标记物的免疫反应的发生和发展,而il - 10 Th-cytokine通路以同样的方式运行在两种性别中,调节内稳态平衡的复苏Th1、Th2细胞网络的免疫反应。

以上结果证实了在健康受试者中的结果腺瘤和结直肠癌疾病组。事实上,在我们的结直肠癌患者组我们指出改变干扰素γ通路在男性和女性的il - 6和持久性的il - 10在休息和激活条件下(图2)。腺瘤组,另一方面,干扰素γ和il - 6通路仍然部分监管性别特定的Th1、Th2细胞网络内稳态但没有性是一个重要的关系观察il - 10和其他Th1 / Th2网络组件(图3)。

我们的研究结果表明,在正常粘膜腺瘤肿瘤恶化,宿主免疫反应所得的生理条件,性别Th1 / Th2通路调节体内平衡的Th1 / Th2细胞网络,与部分或没有一种性别Th1 / Th2通路调节和免疫抑制的特征(腺瘤和癌症患者)。此外,在腺瘤病人没有il - 10的参与,而这个参数与癌症患者的免疫反应,这表明il - 10可能通过从腺瘤到癌症的预后双重生物标志物连同sIL-2R(数字1,2,3,6)。

事实上在健康受试者,在男性和女性sIL-6R sIL-2R主要与干扰素γ(数据2和6),Th1细胞的发展中起着重要的作用;腺瘤的肿瘤坏死因子α在男性和女性中il - 4分别与干扰素γ和il - 6(数据3和6)。腺瘤患者,性别Th1 / Th2通路参与Th1 / Th2网络,而il - 10(免疫抑制)被排除在外;病人组中有一个反向的情况。

结直肠癌的逐步性质以来定义良好和结肠腺瘤已被确认为大肠癌的前兆,结肠腺瘤是一个特别有意义的研究因素与大肠癌相关的中间结果。因此,观察结肠腺瘤和结肠直肠癌患者之间的差异确认IFNy生产途径免疫反应体内平衡是特定于男性,而il - 6生产途径免疫反应体内平衡是特定于女性。il - 10,途径免疫系统恢复体内平衡是常见的休息,但由各自的性别控制的途径。这样我们的假设被证实:性别在健康和疾病状态和不同的免疫反应对疾病和治疗的反应可能是由于性别Th1 / Th2生产途径。这些性别通路和相关目标/生物标记(图6)可能会导致更多的专门治疗和更好的治疗成功率。

实际上,对于性别研究中的观察结果可能是有用的治疗策略。在男性(图2和6il - 10)水平的变化IFNy,和sIL-2R生理正常的范围和高水平的双重目标sIL-2R / IFNy免疫内稳态的生物标志物和治疗成功。相反,相当高的双重目标sIL-2R / il - 10水平免疫缺陷和治疗失败的生物标志物。同样,在女性(数字2和6)水平的变化sIL-6R、IFNy sIL-2R, il - 4和il - 10在正常生理范围和高水平的双重目标sIL-6R / IFNy和sIL-2R / il - 4是免疫内稳态的生物标记和治疗成功。相反,相当高的双重目标sIL-2R和il - 10水平免疫缺陷和治疗失败的生物标志物。

负责性别疾病易感性的机制尚未阐明。但我们的数据表明,答案可能在于细胞的不同能力抵御氧化应激(48]。男人和女人有很大的不同的细胞的活性氧产量和氧化应激敏感性[48- - - - - -50),这似乎是一个有前途的新领域的调查。在所有类型的细胞被发现,例如,氧代谢会导致生产自由基等活性氧(ROS)。所有的细胞类型,包括淋巴细胞和其他免疫系统细胞,呈现出复杂的抗氧化化合物和酶,如谷胱甘肽(GSH)和硫氧还蛋白reductasi(硫氧还蛋白)51,52消除活性氧,保护细胞氧化平衡。Gender-associated氧化还原特性的细胞也被描述(49,50]。ROS的活动,例如,似乎在男性和女性有不同的监管,可以直接受性激素的影响(49,50]。

在活的有机体内研究进一步证明了男性的能力,而不是雌性,维持细胞内的氧化还原条件,减少对正常的细胞功能至关重要(48];这解释了,至少在某种程度上,两性之间的差异在维护免疫系统的体内平衡,我们观察到。事实上,如果已经提议,干扰素γ直接刺激PBMC的硫氧还蛋白和硫氧还蛋白还原酶(RTrx)系统基因表达在人类T细胞(53,54),有一个积极的反馈电路包括干扰素-γ和硫氧还蛋白/ RTrx基因表达在细胞内的规定减少oxitative条件为Th1免疫反应是至关重要的,那么我们可以假设通过干扰素的免疫反应γ通路在男性降低了细胞内的氧化水平保持细胞氧化平衡控制。事实上,男性细胞,正如我们提到的,不能保持一个细胞内的氧化条件和减少这将解释他们的更大的敏感性疾病的免疫防御是普遍地Th1类型,如肿瘤(47]。同样如果我们考虑到il - 6的关键功能是Th细胞分化的内稳态Treg或Th17细胞(33,34),很明显,为什么女性更容易受到疾病的特点是缺乏监管细胞功能,如自身免疫性疾病(33,55]。

利益冲突

作者声明没有经济利益的竞争。

确认

作者要感谢市长,朱塞佩•Marulli博士,副市长,Virgilio Lerza先生的管理人员Capestrano镇议会(L 'Aquila-Italy),给他们损失后的办公空间建筑在地震中2009年在拉奎拉。

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