多形性成胶质细胞瘤微环境提出的挑战,免疫疗法

文摘

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的和侵略性的成人原发性脑瘤。尽管强化治疗,GBM患者的预后仍然严峻的生存中值只有14.6个月。免疫治疗已经成为一种很有前途的方法治疗癌症和提供的优势再特异性和可能产生持久的免疫监视。肿瘤微环境的复杂性对免疫疗法的发展构成了重大挑战“绿带运动”,多个信号通路、细胞因子和细胞类型之间存在着错综复杂的协调产生免疫抑制环境。开发新的免疫治疗方法常常揭示新的tumor-mediated免疫抑制机制。在这次审查中,我们讨论的许多当前的免疫治疗方法和专注于肿瘤微环境提出的挑战。

1。介绍

多形性胶质母细胞瘤(GBM)(第四年级星形细胞瘤)是最常见的恶性原发性脑瘤在成人。尽管积极,多通道最大手术切除治疗temozolomide和辐射,GBM患者的预后仍然严峻的平均生存14.6个月和3年存活率仅为10% (1]。一个艰巨的挑战在推进“绿带运动”疗法是GBM微环境的复杂性2]。阐明抗GBM传统疗法需要考虑的细节不仅内在属性的肿瘤细胞,而且这些细胞与神经前体细胞,肿瘤干细胞,血管内皮细胞、基质细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞,淋巴细胞,细胞外基质蛋白和细胞因子。正是这种不同的细胞群之间的动态相互作用,细胞因子,坐标GBM肿瘤发生和细胞外基质蛋白,增长,入侵。有效的治疗方法,因此,不仅要直接细胞毒性分子不同类型的肿瘤细胞(3),但还必须克服protumorigenic GBM微环境的属性。

免疫疗法是一个特别有吸引力的癌症治疗方法,因为它提供细胞水平的特异性的优点和潜在的对肿瘤细胞产生长期的免疫监视。激活免疫系统对抗癌症的概念已经存在了几十年,但最近的前沿与FDA批准的第一个治疗癌症疫苗治疗转移性前列腺癌castration-resistant [4]。最近,ipilimumab anti-CTLA-4抗体,是FDA批准的一线和二线治疗不可切除或转移性黑色素瘤5]。临床前研究快速识别新免疫目标主要为强大的联合疗法的发展(6]。此外,一些免疫疗法目前在临床试验中,许多人都在各种癌症(生产令人鼓舞的结果7]。

肿瘤的免疫治疗中枢神经系统(CNS)一直受到传统认为中枢神经系统免疫特权(8]。这个理论是基于报告缺乏本地抗原呈递细胞(apc)的中枢神经系统,缺乏传统的淋巴系统,不渗透性的血脑屏障(BBB)抗体和淋巴细胞(9)、低基线水平的主要组织相容性复合体(MHC)表达(10),改变了T细胞的表达costimulatory分子(11),观察组织道到中枢神经系统被拒绝更慢比嫁接到其他网站(12,13]。每一个感知障碍免疫疗法随后经历了重大修改。小胶质细胞(14)、巨噬细胞和树突细胞(15,16作为强大的装甲运兵车在中枢神经系统。抗原原始中枢神经系统内排水脑脊液通过Virchow-Robin血管周的空间鼻,颈部淋巴结可以访问幼稚T细胞(17,18]。激活T细胞表达整合蛋白的亚种群,传授CNS取向,如α4β7,遍历BBB [19),在那里他们可以作为细胞毒性或辅助T细胞CD8和CD4表达式的基础上,分别(20.]。也有证据表明,幼稚T细胞交通中枢神经系统,特别是在炎症局部BBB通透性的增加(21]。此外,抗体从大脑中得到分离,尽管浓度远低于在等离子体22,23]。综上所述,我们理解这些结果代表着进化的中枢神经系统和免疫系统之间的相互作用。

这一转变产生了免疫疗法的潜在作用GBM的热情。尽管令人鼓舞的结果在动物模型中,然而,免疫疗法的临床试验GBM很大程度上是令人失望的。发展有效的免疫疗法的主要障碍之一就是前面提到的“绿带运动”微环境(图的复杂性1)。免疫抑制细胞因子如前列腺素E2 (PGE-2), TGF -β,在本研究中表达的il - 10是已知的高度24,25]。此外,肿瘤浸润T细胞已被证明具有丰富人口CD4 + CD25 + FoxP3 +调节性T细胞亚群)[26]。信号传感器和激活的转录表达3 (STAT3)是调节在“绿带运动”和被认为促进immunosupression和作为收敛点几个protumorigenic通路(27]。此外,肿瘤干细胞已被证明在“绿带运动”(免疫抑制28]。免疫检查点,如细胞程序性死亡1 (PD-1)和细胞毒性T淋巴球抗原4 (CTLA-4)也可能被“绿带运动”诱导T细胞衰竭(26,29日]。最后,有证据表明,“绿带运动”微环境可能转移CD4 + T细胞分化远离tumor-directed细胞毒性Th1-mediated响应和向Th17-mediated慢性炎症反应(30.],它已被证明是protumorigenic在其他癌症31日]。

识别合适的肿瘤抗原和一代的一个强大的抗肿瘤免疫反应对这样一个分子异构肿瘤(32)提出了一个相当大的挑战。这个挑战是放大的免疫抑制肿瘤微环境。在这里,我们审查当前的免疫治疗方法“绿带运动”,特别关注每个方法是如何影响肿瘤微环境所呈现的一系列挑战。

2。当前的方法

2.1。细胞因子调制

免疫反应在中枢神经系统表现出不同的层次结构倾向于抗体反应和Th2细胞分化[33- - - - - -35]。相信这种层次结构是由中枢神经系统细胞因子环境维护35]。GBM微环境,进一步抑制抗肿瘤免疫反应的高水平的循环免疫抑制细胞因子il - 10等TGF -β和PGE2和膜结合蛋白,如FasL B7-H1 (PD-L1) [36,37]。这些分子的来源和它们的交互的细节尚未完全阐明。然而,很明显,细胞因子环境起着至关重要的作用在协调immunosupression在“绿带运动”。临床试验使用细胞因子调节表进行了总结1。

2.1.1。TGF -β

TGF -β是合成pre-pro-TGF -β形式和经历homodimerization乳沟肽链内切酶(转化酶家族的38)生产c端成熟肽和n端latency-associated肽,共同形成小延迟复杂(39]。小延迟复杂然后分泌的细胞与特定的结合蛋白和同事形成复杂、大延迟绑定的组件的细胞外基质(39,40]。TGF -β被激活时释放latency-associated肽通过一系列的上下文相关的机制之一41]。激活TGF -β调节基因表达通过SMAD下游转录因子家族(39]。TGF -β详细介绍了合成、分泌和信号(其他地方42]。

TGF -β促进免疫抑制在GBM通过抑制T细胞的活化和增殖能力,阻碍生产,- 2抑制NK细胞的活性,促进Treg活动(43,44]。此外,TGF -β被认为是促进肿瘤生长和入侵维持GBM干细胞(45),促进血管生成(46),和MMP-2等分子的上调表达,与肿瘤相关入侵(47]。的参与TGF -β在多种肿瘤发生的途径使这对免疫治疗细胞因子一个诱人的目标。

TGF -β表达式都增加了辐射在体外(48),在活的有机体内(49]。这一发现是感兴趣的,因为放射治疗是一个关键组成部分切除的三方治疗方法,temozolomide,辐射已成为标准的照顾GBM患者(1,因为有证据表明,放疗可能改变几个组件的免疫微环境(50- - - - - -52]。辐射诱导激活TGF -β被认为是由活性氧(ROS),已证明能将潜在的TGF -βTGF -优先β(1对碘氧基苯甲醚53]。虽然这同种型在GBM发病机制中扮演着更小的角色比TGF -β2同种型,现有证据表明,TGF -β1促进免疫抑制[54)和充当调解人不属预定目标的辐射诱导的DNA损伤持续的细胞群(55]。此外,TGF -β2促进肿瘤的侵袭性已被证明通过上调MMP-2表达在神经胶质瘤细胞56从其他细胞系)和证据表明,TGF -β5月1日是一个更强大的MMP-2表达的诱导物(57]。

TGF -的结果β封锁在临床前模型一般有前途。TGF -β2反义寡核苷酸trabedersen (AP12009)已被证明会降低肿瘤细胞增殖,抑制迁移,并增强抗肿瘤免疫反应在体外。trabedersen随机,IIb阶段临床试验报道显著提高肿瘤控制和趋势增加2间变性星形细胞瘤患者的生存与标准化疗(temozolomide或甲基苄肼的组合、环己亚硝脲和长春新碱)(58]。这个试验没有报告改善GBM患者的生存期,虽然亚组分析的年轻患者良好的性能状态表明趋势提高2 -和3年生存率。值得注意的是,治疗相关的不良事件的报告率大约是与标准化疗比trabedersen高出20%。Trabedersen目前为间变性星形细胞瘤(III期临床试验59]。理解TGF -的作用β在肿瘤微环境可能会影响标准疗法。例如,考虑到可用的证据都指向了TGF - protumorigenic作用β,TGF -β封锁辅助放疗可能会谨慎的(60]。

2.1.2。- 2

- 2是一种促炎细胞因子,促进T细胞激活和Th1分化而废除TGF -免疫抑制的影响β(61年]。- 2治疗“绿带运动”是复杂的,需要系统性高剂量的2达到治疗浓度在中枢神经系统62年]。早期试验单独或结合IFN - - 2α(63年]或lymphokine-activated杀伤细胞(LAK) (64年]试图排除与系统相关的严重副作用大剂量治疗由交付2 - 2瘤内或脑室;然而,这些试验的患者经历了重大不良事件造成局部水肿。最近的一个试验在科伦坡等人用逆转录病毒载体和瘤内植入retroviral-producing细胞结合HSV-TK /基因疗法之后,管理无环鸟苷- 2到12患者复发性神经胶质瘤(65年]。这个试验报告没有重大不良事件和射线响应率为50%。另外从临床前模型的证据表明,治疗- 2产生持久的免疫监视,这能够消除肿瘤细胞内外的中枢神经系统(66年]。当前方法治疗“绿带运动”的重点是- 2联合治疗和策略为当地交货(67年]。

2.1.3。干扰素

干扰素是由免疫细胞分泌,以应对病毒或其他挑战和协调了免疫反应。α干扰素(IFN -α),β干扰素(IFN -β)和γ干扰素(IFN -γ在癌症免疫疗法)都已经被广泛地研究过了。这些1型干扰素专门涉及协调对GBM的抗肿瘤免疫反应。藤田等人的研究表明,老鼠缺乏1型干扰素和诱导神经胶质瘤新创通过p53击倒,表现出丰富的肿瘤浸润myeloid-derived抑制细胞亚群以及减少肿瘤浸润CD8 + T细胞的数量(68年]。尽管一些临床前证据对神经胶质瘤疗效,使用干扰素-小型临床试验γ已经普遍令人失望(69年,70年]。试验干扰素-β产生了不同的结果(71年- - - - - -73年]。干扰素的疗效β结合temozolomide目前正在调查(74年]。

1型干扰素的干扰素-α在“绿带运动”被最广泛的研究。在第三阶段研究Buckner et al ., 214名患者最初接受BCNU和辐射。放射学稳定疾病患者随后被随机分配到治疗第二课程BCNU BCNU和干扰素-α。本研究证明没有区别在生存和肿瘤反应的干扰素-α(75年]。不幸的是,有副作用的发生率显著增加,包括发烧、发冷、肌痛、嗜睡,混乱,和神经赤字恶化的患者接受干扰素-α。这些发现与之前的同一组的第二阶段研究中,据报道,干扰素-α与肿瘤的影像学证据回归在29%的病人和有限的毒性76年]。最近的一个试用干扰素-α结合当地BCNU交付GBM复发病人的报道6 2/9患者的无进展生存(77年]。感兴趣的,在本研究中反应组中接收的最低剂量的干扰素-α。因此,二年级和三年级毒性观察高剂量组有点频繁,只有两个2事件和事件等级3级或更高的观察治疗组包含两个反应。

2.1.4。各种细胞因子

许多细胞因子评估GBM疗法的有效性。肿瘤坏死因子-α基因敲除小鼠植入GL261神经胶质瘤细胞已被证明港口数量减少的肿瘤相关巨噬细胞和展览短生存78年]。肿瘤坏死因子的作用——的知识α然而,在人类神经胶质瘤是有限的。CD8 + il - 4被证明能增加肿瘤浸润T细胞在老鼠模型中(79年]。在一个小的临床试验,冈田克也et al .,患者接受疫苗接种的自体神经胶质瘤细胞和成纤维细胞逆转录病毒转染与TFG-IL4-Neo-TK [80年]。治疗是可以接受的,但是没有观察到无进展生存受益。本地交付il - 12在临床前模型增加tumor-directed T细胞反应(81年),提高生存和产生持久的免疫监视变量发展(82年]。肿瘤干细胞可以分泌il - 12也可以追踪神经胶质瘤细胞迁移和延长生存83年]。有限的评估白介素疗法在临床试验中,然而,产生了不同的结果84年]。集落刺激因子(gm - csf)促进CD8 +细胞毒性T细胞反应,结合抗肿瘤疫苗(85年]。gm - csf目前被用作在二期接种疫苗佐剂研究新诊断患者的“绿带运动”(86年]。发现了T细胞的数量生产IL-17 (Th17) [87年)及其与STAT3的表达在人类癌症协会88年)最近生成定义感兴趣这些细胞在GBM发病机制中的作用。早期临床前研究表明IL-17表示在“绿带运动”,但是IL-17表达在肿瘤微环境的意义尚未明确定义(30.]。

2.2。细胞免疫治疗

转让体外成熟免疫细胞显示出可喜的成果为未来对恶性神经胶质瘤免疫治疗干预。最初用作治疗黑色素瘤,这种策略包括注入自体免疫细胞成熟体外与活动的特定神经胶质瘤细胞抗原。虽然研究表明lymphokine-activated杀伤细胞不能有效迁移在BBB效应T细胞能够穿过BBB允许使用疫苗或IV策略(89年]。

2.2.1。淋巴因子激活的杀伤细胞

淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)自体外周血淋巴细胞被刺激在体外与[- 290年]。早期临床试验的结果LAK细胞直接注入手术腔显示承诺使用LAK细胞作为免疫治疗策略64年,91年,92年]。最令人鼓舞的这些早期的研究中,海斯等人报道18例的平均生存12.2个月与6.2个月的对照组相比最小的毒性(93年]。2004年,全身心等人报道最小的毒性和增加生存中值的试验31名患者。生存中值原始诊断日期是17.5个月和13.6个月的对照组41当代GBM患者(94年]。值得注意的是,LAK细胞必须直接注射到肿瘤部位,因为他们不能有效地从外围迁移到大脑(95年]。临床试验用腊克语总结在表2。

2.2.2。效应t细胞

效应T细胞疗法包括自体转移细胞毒性T细胞(ctl)特定的肿瘤抗原,这是成熟的外周血单核细胞(PBMCs)或T细胞从肿瘤本身,主机。这种疗法的理论是基于T细胞可以迁移到网站的穿越BBB的肿瘤,并有选择地对肿瘤细胞发挥细胞毒性的影响。这种策略也已经有了很广泛的研究在恶性黑色素瘤有前途的结果。研究在神经胶质瘤动物模型已经承诺。初步研究了山崎裕和菊池- 2激活与目标特异性CD8 + T细胞克隆对小鼠大脑恶性肿瘤细胞。这种策略导致肿瘤迁移成功的t细胞,对肿瘤细胞毒性活性,显著增加生存后静脉输液(96年]。

早期临床研究使用体外扩大ctl GBM患者大多令人失望,然而,最近的研究表明承诺。Tsurushima等人报道,多克隆激活T细胞导致- 2两个三级疾病患者表现出完整的肿瘤回归为至少5年另一个病人有一个偏回归(97年]。一项研究使用gm - csf导致至少10个病人有三个部分肿瘤回归。所有患者诊断为“绿带运动”存活至少一年从过继转移的时间98年]。另一种方法是修改一个空想的T细胞表达抗原受体基因(汽车)已知的肿瘤抗原。Kahlon等人转基因CD8 + T细胞表达为IL-13R汽车α2和回归GBM异种移植的报道99年]。在人类的“绿带运动”的研究已经证明汽车可以迁移到肿瘤在活的有机体内(One hundred.]。此外,艾哈迈德等人表明,汽车针对HER2能够消除CD133 +干细胞以及大部分肿瘤细胞在HER2 +本(101年]。临床试验使用ctl表进行了总结3。

2.3。抗原的识别和定位

针对肿瘤特异性抗原是一种很有前途的战略提供抗肿瘤免疫治疗。这种方法的有效性仍然是有争议的,然而,许多疫苗试验并没有表现出一致的抗肿瘤反应或生存优势尽管增加肿瘤活性细胞毒性T细胞(102年- - - - - -105年]。针对单一抗原的治疗面临的挑战之一是肿瘤的能力来改变其抗原表达谱,导致免疫编辑。免疫编辑包含三个阶段:消除,平衡,和逃避106年]。消除阶段是由肿瘤细胞的免疫监视先天和适应性免疫系统(107年- - - - - -109年]。平衡阶段发生在肿瘤细胞存活细胞毒性免疫细胞施加压力。最后,逃避阶段导致控制肿瘤的生长和经常疾病的临床表现106年]。之前经常免疫逃避突变在癌症细胞,促进免疫逃避。例如,HLA损失类我蛋白(110年,111年干扰素-]和减少响应γ(108年,112年)被描述在肺腺瘤和黑色素瘤。

另一个重大挑战目前限制antigen-targeted疗法是不能调整治疗个体肿瘤抗原的表达谱。目前神经胶质瘤的分类方案并不占GBM的分子多样性。报告的一种新的模式分类,Verhaak et al .,是恶性胶质瘤的分子分类组成的四个临床相关的肿瘤subtypes-classical,间充质,颈板,神经113年]。全面了解抗原存在于每个GBM亚型将允许更好的有针对性的免疫疗法。

2.3.1。EGFRvIII

表皮生长因子受体八世(EGFRvIII)是一种截断的野生型表皮生长因子受体(114年,115年),是一个有吸引力的抗原表达的免疫治疗,因为它不是正常的大脑,导致增强EGFRvIII-expressing细胞的致瘤性116年]。这截短蛋白持续活跃,尽管无法绑定细胞外配体(117年]。EGFRvIII努力目标,然而,已经明显受到免疫编辑(106年]。例如,未发表的数据从cdx - 110的临床试验报道EGFRvIII抗原不表达在肿瘤复发病人最初接受20/23 EGFRvIII疫苗(25]。

这部小说EGFRvIII抗原决定基存在extracellulary和是单克隆抗体识别的首要目标118年,119年),刺激抗肿瘤细胞毒性T细胞成熟。EGFRvIII-specific浓度不是发现在正常志愿者,但是出现在EGFRvIII-expressing癌症患者,如腺癌和神经胶质瘤(120年,121年]。早期动物实验使用疫苗接种策略EGFRvIII报道数量增加的肿瘤浸润CD4 +、CD8 +、自然杀伤(NK)细胞,巨噬细胞以及大幅增加在生存119年,122年- - - - - -125年]。

这些有前途的临床结果导致早期阶段我研究对EGFRvIII肽疫苗策略的使用。第一个研究恶性神经胶质瘤是Intra-Cranial肿瘤疫苗我(VICTOR1)。在这项研究中,自体成熟树突状细胞与500 ug PEPvIII脉冲,这是共轭与锁眼坚守岗位的血蓝蛋白(KLH)。手术切除并完成放射治疗后,所有患者接种三次;前三个患者服用3×107成熟dc疫苗,其余患者服用的1/3 DCs /注射。没有严重不良事件报告和免疫反应被发现体外。GBM患者,进展(TTP)的平均时间为46.9周,平均生存110.8个星期。这些结果优于切除患者网站卡莫司汀晶片(126年]或temozolamide [1,121年]。

后续二期研究中,免疫疗法的补充试验针对肿瘤特定EGFRvIII(激活)的疗效评估PEPvIII-KLH和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf) (127年]。患者接受三种疫苗每隔两周。类似于VICTOR1研究中,没有严重的不良反应和细胞免疫反应检测体外。TTP中位数是14.2个月,中位生存是32个月。值得注意的是,在组织学检查,肿瘤复发并没有表达EGFRvIII。

目前正在进行激活II审判是发起评估添加佐剂PEPvIII-KLH疫苗疗法的有效性标准治疗(切除、temozolomide和辐射)。值得注意的是,temozolomide诱发淋巴细胞减少,理论上减少免疫治疗的疗效。因此,EGFRvIII疫苗(cdx - 110)给出了21天的周期28天,允许恢复引起的免疫抑制temozolamide [128年]。

2.3.2。IL-13受体α2

的IL-13Rα2抗原免疫疗法是一种很有前途的目标,因为它是对神经胶质瘤细胞高表达而不是在宿主中枢神经系统细胞129年,130年]。然而,应该指出的是,IL13Rα2的表达往往是异构(131年]。在冈等人的研究结果表明,一种新型IL-13R抗原决定基α2诱导CD8 + T细胞分泌干扰素γ和溶解IL-13Rα2-expressing神经胶质瘤细胞在体外。这种效应只有在CD8 + T细胞表达于* 0201等位基因(132年),40 - 50%的白种人和亚洲人表达(133年]。针对IL-13Rα2体内,IL-13是标记突变形式的假单胞菌外毒素(134年- - - - - -138年]。这种融合蛋白(IL-13-PE38QQR),也称为Cintredekin besudotox (CB),显示的承诺在活的有机体内;川等人报道,CB颅内注射导致肿瘤回归和生存延长了164%与对照组相比139年]。

三个阶段我研究颅内CB管理局确定的安全进行。池的结果51总患者表示轻微的生存优势与BCNU晶片。随后,276名患者参与了一项III期研究(精确的)来确定整体的生存、安全、和生活质量不同的病人接受CB通过当地Convection-enhanced交付(CED)相比,患者接受BCNU晶片。没有报道不同生存中值(36.4周的患者接受CB比35.3周的患者接受Gliadel晶圆,)[140年,141年]。

2.3.3。il - 4受体

il - 4受体(IL-4R)是一个有吸引力的目标免疫疗法,因为肿瘤细胞表达不同IL-4R同种型比存在循环免疫细胞。的同种型IL-4R通常在人类神经胶质瘤和非神经组织中表达的178年- - - - - -181年]。2型IL-4R信号通过Jak-STAT途径,激活Jak1 / Jak2酪氨酸激酶,最终激活STAT-6蛋白质,把原子核和调节基因表达(182年- - - - - -184年]。目标IL-4R, il - 4融合是假单胞菌外毒素(il - 4 (38-37) -PE38KDEL) (181年,185年]。Joshi等人表明,这种构造诱发神经胶质瘤细胞死亡在文化186年]。在活的有机体内研究了相同的构造减少植入来自人体的神经胶质瘤的大小(U251)所有治疗的老鼠显示完整的回归。肿瘤复发,但小于50%的动物肿瘤存在控制动物(187年]。

IL-4-fused蛋白的I期临床试验(cpIL4-PE)进行患者的复发性恶性神经胶质瘤。瘤内注射了构建清洁能源。作者得出结论,直接注射神经胶质瘤cpIL4-PE是安全的,没有系统性毒性,引起坏死难治性恶性神经胶质瘤的常规治疗。后续临床试验使用相同的构造,与立体定向注射交付方法,显示出类似的安全性和有效性的结果(142年]。

除了确定适当的抗原表位,一个有效的免疫治疗策略必须能够有效地针对这些抗原在活的有机体内。树突细胞、自体肿瘤细胞热休克蛋白疫苗是下面讨论与一般原理见图2。

2.3.4。树突细胞

树突状细胞(dc)是“专业”抗原呈递细胞(apc),激活先天和适应性免疫反应(155年]。策略使用DCs寻求利用这种能力GBM细胞无法可靠地呈现抗原免疫系统(188年,189年]。DCs可以收获从外周血或骨髓,脉冲与肿瘤溶解产物或肿瘤特异性肽,成熟之后,重新注入病人体内。

在第一阶段试验中,玉等人外周血细胞扩张体外与多肽筛选了DCs和脉冲从大脑培养的自体肿瘤细胞的表面。七个患者接受三个两周一次的皮内接种peptide-pulsed DCs没有系统性副作用。疫苗接种导致重大T-cell-specific肿瘤细胞对神经胶质瘤细胞毒性,后来活检显示细胞毒性和记忆T细胞能够交通进入肿瘤(155年]。Liau等人报道了一系列的患者12 1 1000万5,自体树突状细胞与自体肿瘤多肽脉冲。类似于之前的研究,没有系统性副作用被认为和生存相比,改进的历史控制。值得注意的是,T细胞浸润的大小与TGF -呈负相关β表达在肿瘤微环境(156年]。更大的试验显示8 19 GBM患者平均生存33.6个月,平均18.1个月的时间,超越历史的控件接收标准。值得注意的是,42%的患者存活时间超过4年(190年]。

脉冲DCs与整个肿瘤溶解产物增加有针对性的抗原表位的数量,防止antigen-loss逃避和免疫编辑(191年]。Parajuli等人报道,DCs脉冲肿瘤与肿瘤细胞凋亡或总RNA导致一种更健壮的免疫反应与DCs脉冲与神经胶质瘤细胞与肿瘤细胞或融合(192年]。临床试验使用树突细胞表进行了总结4。

2.3.5。自体肿瘤细胞

使用自体肿瘤细胞(atc)作为免疫治疗方法由于受到关注的能力,激活免疫系统增加许多潜在的神经胶质瘤抗原。测试了ATC疫苗策略包括使用辐照自体或同种异体的神经胶质瘤细胞。自体策略更有利于提供最病人的肿瘤相关抗原(193年- - - - - -195年]。最近的临床试验表明这种方法可以用于没有系统性副作用。施耐德等人报道11病人自体肿瘤疫苗与新城鸡瘟病毒细胞修改后手术和放疗。生存也不例外接受手术的病人相比,辐射,和化疗。没有副作用被认为与疫苗组(174年]。类似的审判施泰纳等人报道,23日接受手术的病人,辐射,和疫苗接种。有统计上显著的增加平均无进展生存(40周和26周控制)和接种疫苗的患者的中位总存活数(100周和49周控制)175年]。使用自体formalin-fixed肿瘤疫苗,这被认为是维持肿瘤细胞的抗原性,石川等人研究了24例接受手术,和辐射,没有不良事件176年]。选择临床试验使用atc总结在表5。

2.3.6。热休克蛋白

热休克蛋白(休克)是监护人蛋白质帮助蛋白质折叠和参与调停的适应性和先天免疫反应(195年]。虽然有五个主要的休克蛋白家族,96年热休克Grp HSP 90、HSP 70, HSP 110, HSP 170被认为是最具免疫原性(196年,197年]。热休克援助在许多细胞内的蛋白质的折叠,,因此,不需要一个具体的目标抗原,从而减少潜在的免疫编辑。此外,医生已被证明诱导人类DC成熟和激活DCs分泌促炎细胞因子使这个策略免疫治疗的一个有吸引力的选择。

临床试验疫苗HSP策略目前正在使用。在癌症,如转移性黑色素瘤,大肠癌癌,慢性粒细胞白血病、肾细胞癌,HSP疫苗已被证明是安全的和增加生存198年- - - - - -201年]。Parsa等人报道的一项研究在GBM复发病人12,七个八个患者的中位生存时间10.5个月相比历史控制的中位数6.5个月(177年]。目前,两个I / II期临床试验使用Grp 96疫苗战略正在进行中(NCT00293423 NCT00905060)。选择使用热休克的临床试验总结表6。

3所示。在肿瘤微环境的挑战

3.1。细胞群

GBM-mediated immunosuppresion起源于协调不同的细胞群之间的相互作用,细胞因子和细胞外基质蛋白在肿瘤微环境。这些交互的本质尚未完全的特点,但可能是更复杂的比最初赞赏。例如,它已被证明,20 - 90%的内皮细胞在GBM-associated血管港相同的突变肿瘤细胞(202年),一个族群的CD133 +肿瘤干细胞表达血管内皮钙粘蛋白(CD144) [203年]。总的来说,这些发现表明,相当数量的GBM-associated内皮细胞从肿瘤干细胞可能出现204年]。此外,经验与传统疗法强调特定的细胞群产生阻力。例如,肿瘤干细胞主要是抗放射性的。田村等人的最近的一项研究发现,肿瘤复发患者的队列III和IV级神经胶质瘤治疗与放射治疗和体外放射治疗后明显丰富CD133 +细胞(205年]。有趣的是,额外的细胞群被卷入这一现象。在体外GBM干细胞研究敏感性并没有清楚地表明这些细胞更抗放射性的CD133−肿瘤细胞(206年]。基于这些发现,花茎甘蓝等人提出了,神经胶质瘤干细胞的抗放射治疗可能出现从交互GBM内微环境207年]。支持这个理论是“绿带运动”的观察干细胞往往驻留在血管周的利基市场,与内皮细胞相互作用的地方似乎传授肿瘤干细胞抗辐射性[204年,208年]。其他的证据表明,细胞外基质蛋白和肿瘤内缺氧微环境在肿瘤干细胞可能传授抗辐射性。这两个例子说明这一事实一个有效的目标肿瘤细胞免疫治疗不仅必须,而且必须破坏各种细胞群的免疫抑制活性的肿瘤微环境。

3.2。细胞因子

GBM细胞系早已表达高水平的免疫抑制细胞因子(209年]。然而,我们理解这些细胞因子的起源和肿瘤微环境中的他们扮演的角色代表最重要的挑战之一为“绿带运动”cytokine-based疗法。Rodriques等人所做的一项最新研究表明,il - 10的表达,TGF -β在正常的人类,B7-H1诱导单核细胞在暴露于GBM细胞(37]。TGF -β还涉及血管内皮细胞的变换proangiogenic表型典型与“绿带运动”(46]。其他的研究表明,TGF -β和il - 10更高度表达CD133 +比CD133−神经胶质瘤细胞,这些细胞因子的表达升高特别在肿瘤干细胞数量与预后差(45,210年]。为了充分理解特定细胞因子之间的关系和各种各样的细胞群出现在GBM微环境中,这些细胞群的子分类可能是必要的。例如,有人建议,TGF -水平β表达的影响以及TGF -β癌症干细胞之间的信号可能不同亚型(211年]。另一个最近的研究表明,暴露GBM细胞干扰素-γ减少TGF -β但增加PD-1配体的表达和Indoleamine-2, 3-Dioxygenase (IDO) [212年]。它是合理的推测,其他免疫抑制细胞因子表现出相对复杂的交互。

4所示。疗法针对免疫微环境

4.1。STAT3封锁

STAT3信号传感器和催化剂的是转录(STAT)转录因子家族。STAT3的详细活动综述了癌症(其他地方213年]。总之,STAT3被激活时Janus激酶(激酶)使磷酸化激活白介素家族细胞因子受体的胞质尾214年]。然后新兵STAT1和STAT3磷酸化受体通过Src STAT蛋白的同源性2 (SH2)域(214年,215年]。木菠萝酪氨酸激酶活动随后磷酸化STAT3在705年酪氨酸,导致形成phosphorylated-STAT3 (p-STAT3)为把原子核和绑定几个发起人调节细胞因子的表达,细胞分化、增殖、凋亡和血管生成216年- - - - - -219年]。STAT3的本构激活涉及内外许多癌症的肿瘤发生中枢神经系统和已被证明是足够的转化细胞恶性表型在体外(220年]。

一些作者报道,p-STAT3存在于高水平在GBM细胞系(221年),在大于75%的肿瘤组织样本(222年];然而,其他作者未能证实这些发现(27]。在肿瘤表现出高水平的STAT3活动,这转录因子已成为一个关键的许多途径知道收敛点与GBM增长和入侵。此外,增加STAT3激活已经与较短的总体生存在一群GBM患者(222年]。

众多证据表明protumorigenic STAT3的GBM微环境的作用。STAT3激活已被证明是增加了“绿带运动”在缺氧条件下,导致proangiogenic表达升高的因素,如血管内皮生长因子(VEGF)和缺氧诱导因子- 1 (HIF-1) [223年]。此外,STAT3抑制导致减少内皮细胞管形成在体外(216年,223年]。STAT3也被入侵和抑制细胞凋亡与肿瘤。例如,陈等人最近表明STAT3抑制减少proinvasive因子矩阵的表达式metalloprotease-2 (MMP-2)和凋亡因素Bcl-xL和存活素(224年]。STAT3维持肿瘤干细胞(也很重要225年]。Villalva等人所做的一项最新研究表明,核击倒或与小分子抑制剂抑制STAT3 Stattic导致减少GBM干细胞增殖和抑制neurosphere形成(226年]。除了这两个角色在血管生成,肿瘤侵犯,细胞凋亡,肿瘤干细胞和维护,STAT3是已知的作为两个先天的有效抑制剂(227年和自适应228年免疫反应。STAT3也通过Treg活动诱发宽容,可能通过一个HIF-1-mediated机制(229年]。

虽然STAT3已经被广泛地研究“绿带运动”的肿瘤促进因素,最近出现的证据表明,它可能行为交替protumorigenic因素或肿瘤抑制基于肿瘤的遗传背景(230年]。STAT3可能起到抑制肿瘤作用的理论“绿带运动”源于观察,STAT3在星形胶质细胞分化中起着重要作用[231年,232年]。研究STAT3−−/星形胶质细胞表明这些细胞表现出增强的扩散和入侵,尽管这种突变不足以产生恶性肿瘤(230年]。此外,STAT3抑制星形胶质细胞的恶性转化缺乏PTEN在SCID小鼠原位移植模型(230年),PTEN突变之间的相关性和低水平的STAT3活动也被报道在人类本(233年]。相反,STAT3似乎protumorigenic EGFRvIII-expressing肿瘤(230年]。与EGFRvIII STAT3的交互的细节目前还不清楚;然而,来自乳腺癌细胞系的证据表明EGFRvIII可能把核和改变绑定的STAT3基因(234年]。

pro-oncogenic效应归因于STAT3的多样性使得这种转录因子的一个有吸引力的目标免疫疗法。策略阻止STAT3在GBM主要集中在直接使用RNA干扰抑制和小分子抑制剂或间接抑制针对上游激酶或监管soc的蛋白质(221年,235年- - - - - -237年]。尽管抑制STAT3取得了可喜的成果在体外,将这种方法应用于动物模型的“绿带运动”产生了复杂的结果。根据发现STAT3可能时而protumorigenic或抑制肿瘤的生长,需要更多的研究来阐明STAT3的角色在不同的遗传背景,包括主机的背景基因型。

即使正确的病人发现,肿瘤微环境可能带来额外的挑战与STAT3封锁有效的“绿带运动”疗法。例如,尽管抑制STAT3可能克服一些受雇于GBM的免疫抑制机制,免疫细胞必须适当有效地识别肿瘤特异性抗原,以避免免疫编辑。此外,证据已经表明,癌症干细胞表达了不同的细胞因子免疫抑制反应STAT3封锁比大部分肿瘤细胞(238年]。这项发现强调了原则,这将是至关重要的考虑抑制STAT3在细胞因子表达的影响,信号在各种各样的细胞群单独出现在GBM微环境以及聚合。即使STAT3抑制导致产生抗肿瘤的免疫反应,这种活动可能被激活的免疫检查站等PD-1 [29日]和CTLA-4 [26]。其他障碍抑制STAT3在脑肿瘤的治疗包括确定小分子抑制剂,可以穿过血脑屏障或在本地交付。然而,STAT3在免疫疗法仍是最有希望的目标之一“绿带运动”和至少一个小分子抑制剂,WP1066,目前在临床前开发。

4.2。调节性T细胞耗竭

亚是一个CD25 + FoxP3 + CD4 +辅助T细胞的子集通过相互作用抑制免疫激活T细胞,B细胞、NK细胞、DCs和巨噬细胞239年- - - - - -243年]。亚群已被证明表达CTLA-4,减少的分泌和干扰素- - 2γ(244年],从细胞毒性Th1-mediated斜了免疫应答反应的Th2反应(245年]。研究人类的“绿带运动”组织样本报道肿瘤浸润淋巴细胞数量显著富集的亚群(26]。GBM细胞似乎也分泌高水平的CCL22 CCL2,这有利于Treg贩卖肿瘤(246年]。此外,高档神经胶质瘤已报告展示更高密度的亚比低级的肿瘤(247年]。这些观察结果导致兴趣发展目标亚群免疫疗法的“绿带运动”。

亚群已被证明与其他一些已知的免疫调节通路(248年]。例如,STAT3抑制剂WP1066已经被证明可以减少Treg扩散。此外,CTLA-4封锁可能废除亚群的免疫抑制效应在无直接抑制肿瘤微环境免疫抑制属性(249年- - - - - -251年]。直接抑制亚也可能与anti-CD25抗体和已被证明改善生存老鼠神经胶质瘤模型(252年]。其他一些方法也提出了抑制神经胶质瘤的亚群。详细介绍了这些方法在其他地方(253年]。

间接证据的效力Treg损耗在人类神经胶质瘤来自免疫疗法结合环磷酰胺、优先抑制Treg活动在低剂量(254年]。临床试验结合环磷酰胺与树突细胞疫苗对肾细胞癌(255年乳腺癌)或蛋白质抗原疫苗(256年)表明,增加环磷酰胺抗肿瘤效果增强。阻塞CTLA-4抗体(249年]和CD25 [252年)已被证明是有效的对小鼠神经胶质瘤;然而,这些方法已经在临床试验评估。

阻碍发展的一个主要挑战和实施Treg损耗治疗GBM正是描绘了这些细胞如何与其他肿瘤免疫抑制因素交互环境。尽管大量证据暗示protumorigenic角色亚群,和理论的吸引力这些细胞作为免疫治疗的目标,基本问题亚群在GBM肿瘤发生中的作用仍悬而未决。例如,几项研究未能令人信服地与肿瘤浸润淋巴细胞的密度与人类神经胶质瘤预后[257年- - - - - -259年]。因为这些研究没有占淋巴细胞活动,它已经在本研究结果建议局部免疫抑制抑制T细胞功能的二级丰富人口亚(247年]。研究直接评估Treg分数之间的关系和在GBM患者生存,然而,并没有表现出可靠的相关性(260年]。

亚已经涉及协会与其他已知的免疫抑制因素在GBM微环境,如CTLA-4和STAT3。缺乏一个明确定义的机制亚群之间的交互和CTLA-4,然而,排除了最大限度地有效的联合疗法的发展。的发现抑制STAT3封锁Treg函数是有趣的和值得进一步探索。特别是,STAT3信号可能协调的活动与其他细胞亚群的数量在肿瘤微环境,包括肿瘤干细胞(238年]。最终,定义角色的亚群在GBM代表关键一步理解机制免疫抑制肿瘤微环境和干预的可能作为一个有价值的目标。

5。结论

我们回顾了肿瘤微环境提出的挑战,许多当前的“绿带运动”的免疫治疗方法。越来越清楚的是,GBM-mediated免疫抑制不仅来自肿瘤细胞的内在属性,但是从这些细胞的能力协调的活动不同的细胞类型和信号通路在肿瘤微环境。因此,有效的免疫疗法的发展将需要仔细研究的干预在任何时候在这个系统改变了这些相互作用的动力学。例如,发现用干扰素治疗γ增加PD-L1展示了潜在的冗余的表达免疫抑制机制。STAT3封锁的微分效应基于肿瘤遗传学突出发展的分子分类方案的重要性,以反映响应各种免疫治疗方法。此外,发现肿瘤干细胞可以分化成血管内皮细胞表明潜在的肿瘤内皮细胞和免疫细胞之间的相互作用尚未阐明。这些挑战,然而,是巨大的潜在精确目标GBM的防御机制,打破了平衡,支持免疫系统。

缩写

克雷格:	完整的反应
公关:	部分响应
SD:	稳定的疾病
TTP:	时间发展
“绿带运动”:	多形性成胶质细胞瘤
AA:	间变性星形细胞瘤。

作者的贡献

c·杰克逊和j . Ruzevick贡献同样这项工作。

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