从根除肿瘤免疫抑制:针对导航和肿瘤免疫效应细胞的活性

文摘

解开的机制使用的免疫系统对抗癌症发展是免疫学中最雄心勃勃的事业之一。详细了解关于宽容和诱导免疫抑制的机制在肿瘤微环境将有助于高效根除肿瘤的发展策略。在过去几十年的研究进一步证实了此事。本文旨在概述当前的知识主要公差在肿瘤微环境和免疫抑制机制引起,专注于发展有效的免疫治疗策略提高免疫效应细胞归巢和活动的肿瘤。

1。总体介绍

在20世纪初,这一概念认为免疫系统可以操纵预防肿瘤或肿瘤治疗出现了。在半个世纪之后,伯内特假设存在一个复杂的免疫机制能够消除潜在的恶性肿瘤细胞,因此,后来生了什么被称为癌症免疫监视理论(1]。在以后的岁月中,强有力的证据支持的存在复杂的抗肿瘤免疫反应导致癌症immunoediting的更详尽的概念。根据这一概念,癌症发展的多步过程包括三个阶段。第一阶段,消除,类似于癌症免疫监视理论。恶性细胞,基因改造后生成,可能发生在细胞分裂周期,表达肿瘤抗原的奇异特性,这一特性使得它们从非恶性的细胞免疫的。识别这些肿瘤抗原的细胞属于宿主的免疫系统会导致抗肿瘤免疫反应的发展。在第二阶段,平衡,肿瘤微环境之间的动态平衡和宿主的免疫反应。然而,由于肿瘤微环境的负面行为的动态诱导免疫细胞无力或死亡(2,3),这些抗肿瘤免疫反应显然是不足以完全消除肿瘤。第三阶段,因此,逃脱,包括免疫抗肿瘤变体的发展成熟和进步临床肿瘤(4,5]。在这里,癌症免疫疗法的概念。虽然宿主的免疫系统显然是能够识别肿瘤细胞(6),它可以控制肿瘤生长的能力仍然非常有限。不同的解释可以设想为降低免疫系统的抗肿瘤活性。他们考虑两个主要障碍:一方面,减少归航的免疫细胞肿瘤部位,另一方面,阻碍的抗肿瘤免疫功能由于肿瘤微环境或抑制细胞群的免疫调节特性。Cancer-directed免疫疗法涵盖了各种尝试刺激抗肿瘤免疫系统或灭活和耗尽protumor免疫细胞数量。有效的抗肿瘤免疫治疗策略考虑先天之间的复杂的相互作用,非特异性和适应性,抗原,免疫反应。

本文旨在概述当前的知识主要公差在肿瘤微环境和免疫抑制机制引起,专注于发展有效的免疫治疗策略提高免疫效应细胞归巢和活动的肿瘤。

2。肿瘤免疫监视的平衡:导航腹背受敌

越来越多的证据证实特定的细胞群的概念来自先天和适应性免疫系统与肿瘤发展,经常导致逮捕了肿瘤的生长和诱导肿瘤回归在动物模型和癌症患者。为了抵消这些效应细胞的抗肿瘤活性,调节细胞群出现,能够抑制抗肿瘤免疫反应通过一系列大型的机制。这些沉默或抑制机制可以在功能上分为两大类:宽容机制,表现为缺乏免疫反应的只有一组特定的抗原和维护正常的反应所有其他抗原和免疫抑制机制,以能力受损的免疫系统对抗癌症的发展。

2.1。诱导耐受机制

通常,宽容机制是针对抗肿瘤活性引起了属于适应性免疫系统的细胞群。这些宽容机制的主要目标是Th1 CD4⁺和细胞毒性CD8 T细胞⁺T淋巴细胞(ctl)。除了这些适应性免疫的人群,树突状细胞(dc)是一种独特的细胞子集有能力启动中小学对癌症的早期反应,因此代表了一个假定的目标公差感应。的重要性和相关性这两个免疫人群和宽容机制不久他们的目标如下。

2.1.1。树突细胞

与巨噬细胞和B淋巴细胞,DCs包括三个主要专业APC的人群之一。在肿瘤发展的背景下,他们的重要性源于能力吞噬,过程,和现在的肿瘤相关抗原(taa),从而产生肿瘤特异性免疫。一代强有力的抗肿瘤免疫的DCs是一个复杂的过程的结果包括三个主要步骤:适当的taa T淋巴细胞,激活T淋巴细胞在一个特定的方式应对taa表示,这些特异性T细胞归巢到肿瘤部位,他们发挥对肿瘤细胞表达细胞溶解的活动taa [7]。肿瘤逃逸机制开发癌症恶化过程中可以发生在任何这些不同的水平。第一步,这些逃逸机制通常转化为抗原呈现赤字。这个赤字来源于两个主要来源:一方面,装甲运兵车的数量减少和功能,另一方面,semimature表型。的一个早期的研究表明缺陷的影响抗原,演示了DCs在小鼠模型中执行轴承肿瘤与人类p53微基因转染。这两个在体外引发刺激T细胞分离控制或肿瘤的老鼠和在活的有机体内诱导ctl的DCs肿瘤小鼠显著降低相比,同样的效果发挥DCs隔离控制老鼠(8]。后来在这个方向的研究进一步证实这些发现各种临床模型。在DCs上执行一项研究孤立肾细胞癌患者表明不到人口总数的10% DC代表激活细胞抗原的能力表示和T细胞刺激(9]。情况是相似的两个晚期乳腺癌患者(10,11和非霍奇金淋巴瘤12]。此外,DCs暴露于吲哚胺2,3-dioxygenase [13),将生长因子(TGF -β)或前列腺素,已被证明导致宽容和无效能识别肿瘤细胞的主要失败。

2.1.2。Th1 CD4⁺T淋巴细胞

虽然没有直接抗肿瘤活性的能力由于他们缺乏细胞毒性和吞噬特性,CD4细胞⁺T细胞,也被称为成熟的T辅助细胞,起到关键作用的启动和激活抗肿瘤免疫反应。依照他们的表型特征和功能,CD4细胞⁺T细胞可分为两种类型。1型,白介素偏振CD4⁺T细胞对细胞毒性CD8 (Th1)提供帮助⁺T细胞,在其他人通过刺激其增殖和诱导干扰素-γ分泌抗原免疫后开发了(14]。相比之下,2型,il - 4极化(15]CD4⁺T细胞(Th2)分泌细胞因子诱导中和抗体生产的B细胞,从而指导免疫对肿瘤促进2型反应。

2.1.3。细胞毒性CD8⁺T淋巴细胞

细胞毒性T细胞构成子群的T淋巴细胞能诱导肿瘤细胞的死亡和感染或其他不正常的体细胞,激活后。激活细胞毒性CD8的过程⁺T淋巴细胞同时依赖于各种分子之间的相互作用表面的CD8表示⁺T细胞本身和相应的分子位于表面的抗原呈递细胞(APC)。第一个激活CD8的线索⁺T细胞是由他们的膜T细胞受体之间的相互作用(TCR)和peptide-bound MHC分子类我位于装甲运兵车的表面。本杆后,第二个信号由costimulatory CD28分子之间的相互作用(位于CD8的表面⁺T细胞)和CD80和CD86表面(apc)可以发展。根据情况,第二个信号可以通过细胞毒性T细胞刺激取代与辅助T细胞释放的细胞因子。类似于CD4⁺CD8 T细胞,⁺T细胞也可以分成不同的子集16),根据他们的表型和功能特性。天真的CD44^低CD8⁺T细胞分化成熟的T细胞,尚未遇到他们在外围的同源抗原。CD44在抗原识别,他们成为记忆^高CD8⁺与更高的敏感性细胞/ CD8 T细胞信号在随后的抗原刺激17]。效应CD8记忆⁺CD44⁺T细胞(Tem),其特点是低表达所需的标记细胞外渗(例如,CD62L),已被证明恢复系统性抗肿瘤免疫小鼠模型的肺和乳腺癌(18]。用Tem细胞相比,中央记忆T细胞(Tcm)表型定义为CD8⁺CD44⁺CD62L⁺CD127⁺,提供优越的免疫预防病毒、细菌19),和癌症(20.]。抗肿瘤效应T细胞可以通过系统性的il - 12和gm - csf tumor-resident CD8的肿瘤或激活⁺T效应/记忆细胞(21]。通过释放各种细胞因子,如穿孔素和granzyme B,这些效应T细胞能诱导肿瘤细胞凋亡的死亡。这些适应性免疫细胞的活动数量不断肿瘤微环境的目标,通过一个通用阵列公差或免疫抑制的机制。

2.1.4。宽容机制

在谈到癌症发展和进展时,应该考虑两种主要类型的改变在肿瘤环境:宽容或免疫抑制与肿瘤细胞病变效应细胞相关。内在改变肿瘤细胞导致减少或消失的免疫原性,而外在的改变是引起肿瘤细胞本身,然而施加他们的活动效应T细胞在肿瘤微环境。后者的两个由更加多变和多功能逃生机制,因为他们可以引出一个近端效应,在周围的微环境或一个遥远的效果,对宿主免疫系统引起的免疫耐受状态。结肠癌细胞的近端效应,从而导致逃避FasL介导的细胞死亡,是诱饵受体结合的分泌,中和FasL [22]。另一方面,遥远的影响对宿主免疫系统包括一系列广泛的耐受机制。一个非常有效的耐受机制是删除效应T细胞由于癌细胞表达death-inducing配体(23,24]。直接的抗肿瘤T细胞耐受化肿瘤cell-induced TGF -β信号是另一个非常有效的机制,导致抑制CD4的主转录监管机构⁺T细胞(25),显著降低功能和ctl的频率(细胞毒性T淋巴细胞)胸腺瘤小鼠模型(26]。主要的耐受机制导致的抗肿瘤效应T细胞数量减少,加上数量增加的低亲和力autoreactive T细胞(27),是由无知和无力。免疫无知的特点是缺乏接触抗原能诱导表型变化,而无力出现后引起的负调节不同类型的宿主因素(例如,抑制细胞,分泌细胞因子)(28]。其他主管宽容机制缺乏启动抗肿瘤效应T细胞(29日),增加表达的抑制剂阻断补体介导的裂解肿瘤细胞(30.]。然而,无论肿瘤细胞产生的耐受机制,最终结果由减少或完全抑制溶细胞的瘤内的活性效应T细胞。策略旨在增加这些肿瘤的免疫效应细胞的活动网站将在部分解决3所示。2这篇论文。

2.2。诱导免疫抑制机制

宽容感应机制相比,机械的抗肿瘤免疫抑制更通用的,因为它包含了各种各样的工具使用的肿瘤环境目标的各种机制,抑制肿瘤的生长和发展。从细胞的角度来看,遇到最广泛的抑制肿瘤内细胞群环境是巨噬细胞,骨髓抑制细胞,和调节性T细胞。这些细胞群管理的机制产生肿瘤免疫逃避如下所述。

2.2.1。肿瘤相关巨噬细胞(tam)

肿瘤导致招聘和扩大监管细胞群旨在先天和适应性免疫系统。关于招聘抑制先天免疫的数量,一个明显的例子是由tam给出。类似于CD4⁺在适应性免疫T细胞,巨噬细胞的先天免疫的人群可以反或protumorigenic,取决于他们的表型(31日]。抗癌浸润的巨噬细胞,“经典激活”微环境信号如干扰素的作用γ和细菌性因素,极化对M1表型(32)对肿瘤细胞和引起细胞毒性的活动在活的有机体内(33),通过他们的Th1细胞因子的生产和进气阀打开。这些巨噬细胞也有能力函数作为抗原呈递细胞(34,激活ctl。另一方面,tam“或者”激活Th2细胞因子il - 4或IL-13等(35]M2 non-cytotoxic表型。这些M2巨噬细胞经常发现在实体肿瘤中,在那里他们促进细胞外基质的重塑和分泌生长因子,因此,诱导肿瘤特异性neoangiogenesis [36]。不同的研究也强调了他们的能力,直接造成肿瘤的生长都由细胞因子刺激肿瘤细胞扩散的生产(37),或间接通过刺激内皮细胞的增殖38]。例如,在HPV16 E6, E7-expressing TC-1肿瘤小鼠模型,tam被证明导致抑制抗肿瘤的t细胞反应(39),而他们的分泌细胞因子il - 10随后诱导调节性T细胞表型(40]。

2.2.2。Myeloid-Derived抑制细胞(MDSCs)

MDSCs代表高度异型的人口不完全成熟的粒细胞、巨噬细胞和树突细胞(41),不同的形态、功能和分化条件,相比tam (42]。尽管MDSCs能够在健康个体免疫反应调节,它已经发现他们大幅扩大在癌症发展和治疗(Draghiciu O,查克M、Nijman HW和德门T,未发表的观察),炎症条件或慢性感染(43,44]。高的表型多样性的特征,他们通常可以认为老鼠是CD11b⁺Gr1一起⁺细胞(45]。肿瘤导致扩张后,它们可以被分为两个主要的子集,这主要取决于他们的祖先,但也对他们施加的抑制机制:单核细胞的MDSCs, CD11b⁺LY6G⁻LY6C^高表型,粒细胞MDSCs CD11b⁺LY6G⁺LY6C^低表现型。在人类中,MDSCs CD11b为特征⁺CD14⁻CD33的⁺细胞(46并发现不同类型的癌症患者升高(42,47,48]。的异质成分,他们的CD4 MDSCs可以灭活⁺和CD8⁺T细胞(49- - - - - -52),因此显示一个大阵抑制T细胞功能的机制。这样一种机制是由肿瘤导致的过度CD80 B7-1 MDSCs表面,而抑制CTLA-4 (CD152) CD4分子表达⁺CD25⁺T细胞与高亲和力结合。绑定的CTLA-4 CD80显示诱导抑制抗原免疫反应(53]。高生产的精氨酸酶(54,55)是一个共同的抑制机制MDSCs的子集。粒细胞MDSCs特别是产生高水平的ROS (45),通过通过STAT3信号通路,从而导致T细胞的直接损伤DNA。相比之下,单核细胞的MDSCs伊诺活动增加导致高并没有生产(56]。在轮到自己,水平的提高没有有能力通过不同的抑制机制诱导T细胞功能抑制的MHC II级表达式(57]或STAT5信号级联(58]。

其他机制MDSC-induced抑制效应T细胞组成的感应亚群的il - 10分泌在结肠癌癌小鼠模型,黑色素瘤B16转椅,HPV-induced患者肿瘤(59];半胱氨酸的枯竭,T细胞激活所需的必需氨基酸(60];过氧硝酸盐含量高的分泌,导致肿瘤恶化[61年]upregulation Cox2 / PGE2 [62年]。然而,MDSCs最近质疑的抑制能力极具争议的一项研究[63年]证明MDSCs卵巢癌腹水的轴承小鼠免疫刺激性(他们增加ctl扩散通过CD80信号)和过继转移这些MDSCs诱导肿瘤回归。最后,未成熟树突状细胞(idc)抑制抗肿瘤免疫诱导亚(64年),这反过来又抑制HPV-specific免疫力(前)颈恶性肿瘤患者65年]。

2.2.3。调节性T细胞亚群)

适应性免疫,研究最多的一个免疫抑制由CD4细胞的数量⁺CD25⁺FoxP3⁺亚[66年- - - - - -68年]。根据他们的表型和本地化,亚群可以分为几类:天然FoxP3⁺亚群,胸腺中生成69年- - - - - -72年生成,antigen-induced亚群,在外围69年]。的一个主要definitory CD4的特征⁺CD25⁺亚群的正常天真的老鼠所代表的高表达TNF-receptor总科成员GITR(激素性TNFR-related蛋白质)73年]。可以找到更详细的subphenotypic亚群分类的审查Feuerer et al。74年]。亚可以抑制抗肿瘤免疫反应通过CTLA-4表面表达高,主要的t细胞抑制信号(75年)介导细胞间协会衰减。此外,FoxP3⁺自然发生的亚群(nTregs)是众所周知的抗肿瘤免疫负调控因子通过不同介质,如FoxP3 [76年]。瘤内FoxP3积累导致预后不良的胃77年和卵巢78年癌。nTregs的抗肿瘤效应的另一个中介是- 2,所需体内/体外功能性Treg激活(79年)和维护他们的CD25表达(80年]。后和TGF - - 2β刺激(81年),antigen-induced FoxP3⁺亚[82年)也被证明存在抑制活动。

Th17 T细胞代表辅助T细胞的促炎的子集,特别是以分泌IL-17的能力体外并持续表达lineage-specific因素RORyt [83年]。最近的研究表明对这些Th17 T细胞之间的密切关系和一个独特的人类记忆抑制CD4的子集⁺FoxP3⁺亚[84年]。IL23-induced Th17细胞(85年)生产IL17,促进炎症的细胞因子通过刺激其他促炎细胞因子的表达和急性期蛋白质。虽然有一些研究表明一个antitumoral函数Th17细胞(86年),在体外实验建立的职业——或者抗肿瘤作用这些细胞是模棱两可的。同时,分泌的IL-17 Th17 T细胞促进新血管形成和肿瘤生长在一个小鼠模型的卵巢癌和晚期癌症患者87年]。因此,进一步的研究是必要的澄清Th17细胞对于肿瘤免疫的功能。

2.3。肿瘤恶化的其他机制

绝大多数的肿瘤免疫抑制的机制是由活动和因素之间复杂的相互作用属于effector-extrinsic抑制细胞群。这样一个effector-extrinsic机制已被证明有助于肿瘤恶化涉及一些G-protein-coupled受体的过度(GPCRs)内皮细胞表面。在某些情况下,这种过度的作用是与肿瘤进展和转移。

相比effector-extrinsic肿瘤发展的机制,effector-intrinsic机制发展基于upregulation coinhibitory受体能够诱导淋巴细胞失活。这些GPCRs的角色和调节表面抑制因素的各种免疫细胞的数量构成机制促进肿瘤发展。

2.3.1。内皮素受体

内皮素受体A型(等_一个R)和B型(等_BR)是属于GPCRs内皮素系统。为更广泛的审查,看到Bagnato Rosano [88年]。内皮素,相应的内皮素受体的配体,生产各种各样的细胞,从内皮平滑肌细胞。合成和分泌endothelin-1 (ET-1),相应的配体等_一个R,在这些细胞可以诱导刺激在几分钟内的大阵。ET-1没有存储在内皮细胞的分泌颗粒(89年];因此,它的生产转化为高ET-1等离子体水平。在绑定的记者配体ET1位于等离子体等_一个R促进血管收缩和肿瘤细胞增殖通过磷脂酶C依赖机制(90年]。另一方面,等_BR是可以调节T细胞的粘附和肿瘤通过没有归航,ICAM-1 [91年]。这些行动是否由等_BR与ET-1或者其他内皮素配体仍有待解开。在肿瘤免疫学的背景下,表达等_一个R据报道在前列腺癌骨转移患者92年)和HPV-induced瘤(93年,94年),而等_BR的表达与肿瘤浸润淋巴细胞的缺失和减少卵巢癌患者的生存时间(91年]。同时,upregulation等_BR在外阴鳞状细胞癌患者与早期肿瘤进展和转移(95年]。

2.3.2。消极监管因素

程序性死亡1 (PD-1), T细胞CD28家族的一员监管机构(96年),不仅是一种消极的抗肿瘤免疫调节器,但展品更广泛的表达和功能,因为PD-1淘汰赛老鼠已经被证明开发肾小球肾炎(97年和心肌病98年]。表达PD-1表面可以是暂时性的调节CD4激活⁺和CD8⁺T细胞、B和NKT细胞和DCs (99年]。此外,高水平的PD-1 CD8在长期发现了激活⁺T细胞在慢性感染(One hundred.]。PD-1有两个相应的配体,PD-L1 PD-L2, B7家族成员(101年]。肿瘤免疫学配体的上下文中PD-L1,这提供了一个几乎无处不在的表达谱,是最相关的。通过PD-L1 Coinhibitory信号(但不是PD-L2)天真的CD4的转换是必要的⁺自适应CD4 T细胞⁺FoxP3⁺亚群。PD-1 / PD-L1信号通路被视为另一个实体肿瘤的免疫逃逸机制102年),由于其抑制T细胞的活化能力(103年)通过各种下游信号的影响。虽然不像PD-1 /争议PD-L1系统,lymphocyte-activation基因(LAG-3)、免疫球蛋白超家族的成员,监管CD4细胞表面表达激活⁺和CD8⁺T细胞、B细胞和NKT细胞也被证明有助于用肿瘤手段,从LAG-3亚群⁽⁻⁻⁾老鼠现在减少监管活动(104年]。

2.3.3。二次出资机制

其他出资机制肿瘤的发展涉及的封锁granzyme B /超表达穿孔素通路的丝氨酸蛋白酶抑制剂PI-9 / SPI-6 [105年),修改抗原演示系统(106年),耐药性的肿瘤细胞凋亡,和表达的吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO)肿瘤或主机基质细胞(107年]。

大阵的各种宽容和抗肿瘤免疫抑制机制有助于组织肿瘤的生长和发展。因此,有效的单链不饱和脂肪或是polymodality策略提高免疫效应细胞归巢和活动的肿瘤需要开发为了癌症免疫治疗成功。免疫治疗策略的详细总结了到目前为止和相应的效率将在本文的下一部分。

3所示。将平衡:策略提高免疫效应细胞归巢和活动的肿瘤

抵消大量的肿瘤免疫逃避机制,越来越多的策略旨在改善先天和适应性的抗肿瘤免疫了。根据总体目标目标,这些策略可以归类为那些试图增加归航效应T细胞肿瘤和那些,直接或间接地增加瘤内效应T细胞的抗肿瘤活性,通过克服肿瘤导致公差或施加的最重要的免疫低下机制在肿瘤发展。

3.1。增加导航

由于各种各样的逃避机制开发的肿瘤微环境与肿瘤本身,适当的贩卖效应T细胞进入肿瘤可能并不总是发生。受损贩卖这些效应细胞肿瘤部位将产生一个负监管过程,导致肿瘤的发展和进步。因此,策略来阻止这一过程,提高自导至关重要的效应细胞肿瘤是肿瘤恶化而战。使用最广泛的策略来增加招聘效应T细胞肿瘤的瞄准目标肿瘤细胞的内在变化和外在的改变引起的效应细胞群。这些包括当地肿瘤照射,内皮素受体的封锁,效应CTL antibody-targeting taxane-based化疗。

3.1.1。当地肿瘤照射

在临床中,本地或全身辐照经常作为辅助治疗,在协会与其他治疗方法如手术、激素治疗(108年),或骨髓移植。证据是积累,当地肿瘤照射能够调节由癌症和基质细胞受体和细胞因子的表达,从而导致肿瘤微环境的变化,可用于增加免疫疗法的效果(109年,110年]。这些改变似乎促进效应T细胞肿瘤的招聘通过两个不同的机制:首先,通过促进血管正常化(111年),其次,通过刺激内皮细胞粘附分子的过度表达,如VCAM-1 [112年]。最近的研究表明,辐照诱导效应T细胞趋化因子参与招聘,因此肿瘤转化为“发炎组织”,容易效应阶段的抗肿瘤免疫反应(113年]。例如,最近的一项研究由Quezada et al。在多克隆CD4⁺和CD8⁺小鼠T细胞,从先前接受anti-CTLA-4和枯竭的亚群,被过继转移到辐照小鼠轴承大肿瘤显示增加保护肿瘤结果(114年]。结果似乎至少部分由于irradiation-induced超表达ICAM和VCAM效应T细胞的肿瘤血管和增加渗透到肿瘤部位。在我们的手中,当地的辐照TC-1 (HPV转变)与不同的辐照剂量增加诱发小鼠肿瘤轴承CD8的自然渗透⁺效应和CD8 T细胞⁺特定的ctl。同时,结合当地TC-1肿瘤过继转移的辐照在体外重振CFSE-labeled特异性ctl导致显著增加归航肿瘤特异性ctl的网站(Draghiciu O,查克,Nijman HW和德门T,未公开的数据)。

3.1.2。内皮素受体阻滞

各种研究表明,从多种人类癌症过多表达内皮细胞内皮素受体。因此,这些受体的封锁似乎是一个有前途的推迟肿瘤发展战略或阻止肿瘤细胞增殖。事实上,选择性等_一个R封锁的实验性药物atrasentan可以延缓hormone-refractory前列腺腺癌(115年),提高紫杉醇的作用/多烯紫杉醇用于治疗前列腺癌(116年在病人。在小鼠模型HPV-induced宫颈癌,封锁等_一个R造成抑制肿瘤生长的94年]。虽然它可以假设等的影响_一个对肿瘤的生长是由R封锁增加T细胞归巢到肿瘤部位,需要进行进一步的研究来阐明底层机制。另一方面,卵巢中还有其他癌症,超表达等_BR与肿瘤浸润淋巴细胞的缺失和病人生存时间短117年]。此外,它表明之间的交互等_BR和其相应的配体ET-1 ICAM表达式,差别引起对这些小分子抑制剂的效果被政府拯救bq - 788。中和的等_BR的政府抑制肽bq - 788抑制细胞间通讯和细胞生长在黑色素瘤裸鼠118年并显著增加T细胞归巢肿瘤在活的有机体内(117年]。

3.1.3。抗体介入效应ctl的目标

单克隆抗体治疗方法最常用的功能灭活或耗尽抑制免疫的人群如MDSCs或亚群(见部分3.2。1)。然而,使用双特异性单克隆抗体的各种研究表明,这种方法与一个更大的治疗applicancy一个有用的工具。效应CTL目标旨在克服外在肿瘤导致宽容利用双特异性单克隆抗体。这些特定的抗体是针对激活T细胞和肿瘤细胞表达的抗原和显示的在体外(119年),在活的有机体内(120年对肿瘤细胞)的影响。严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠模型不足,这种强力的抗肿瘤活性进一步增强,由于antibody-targeted抑制细胞凋亡,细胞毒性T细胞的聚集有关的anti-CD28单克隆抗体(121年]。

3.1.4。Taxane-Based化疗

另一个相关的工具来提高自导效应T细胞肿瘤的化疗与有丝分裂抑制剂,如紫杉烷。最初,紫杉烷已报告诱导有丝分裂抑制通过微管功能的破坏。结合其他研究展示他们的能力,并阻止凋亡的功能分子肿瘤细胞表面表达,像bcl - 2 (122年),从而诱导肿瘤细胞程序性死亡。最近的一项研究由Dirkx和他的同事们旨在调查是否抑制血管生成可能有助于克服肿瘤逃避免疫。这项研究的结果清楚地表明,血管生成抑制剂紫杉醇能增加白细胞滚动循环的肿瘤血管壁,从而渗透效应T细胞肿瘤(123年]。

3.2。增加活动

针对归航的免疫效应细胞的肿瘤部位可能不会解决问题消除肿瘤的发展,作为肿瘤转移细胞有效家里做常常发现不正常。这些结果指向存在各种免疫抑制机制获得的肿瘤微环境为了immune-induced癌症抗争回归。由于外在抑制T细胞无力监管细胞群,抑制由配体如PDL-1、抑制的作用等因素TGF -β,酶代谢失调,如indoleamine-2 3-dioxygenase (IDO)都涉及生成抑制微环境。有效的策略旨在增加活动的T细胞迁移到肿瘤部位处理抑制宽容和限制引起的免疫抑制的肿瘤微环境。针对上述描述的抑制消极监管机制,几个策略曾。的一些策略和成功应用最广泛的肿瘤小鼠模型和癌症患者都将得到解决。

3.2.1之上。抑制免疫人群:损耗或功能抑制?

一个常用的机制的目标先天和适应性免疫效应T细胞抗肿瘤活性的增加是抑制免疫人群的损耗。低侵入性的替代免疫耗竭,广泛应用,因为它已被证明导致肿瘤回归(124年),包括操纵MDSCs或亚群的免疫抑制功能。然而,免疫抑制细胞功能抑制,尤其是针对复杂和MDSCs等多功能的细胞群,可能不是最合适的方法,因为它很有可能导致开发新的抑制特性引起新创前面恢复的免疫抑制抗肿瘤免疫反应。

不同的损耗方法,特异性靶向免疫人群,已经发展了很长时间。关于tam,选择性损耗由IL-15 / TGF -提升α在人类原发性结直肠腺癌(125年]。虽然tam损耗可以通过不同的方法,如封锁tam化学引诱物趋化因子(例如,化学引诱物的封锁与抑制剂分子CCL-2 bindarit [126年)或疫苗接种legumain-based微基因疫苗(127年]),最有效的损耗包括clodronate-liposomes的使用方法。Clodronate-liposomes是人工球体由磷脂分子在水溶液中分散clodronate二磷酸盐。腹腔内或皮下管理clodronate脂质体诱导效率损耗(75% - -92%)tam的小鼠畸胎癌和人类横纹肌肉瘤小鼠肿瘤模型128年)在人类颈癌形成的小鼠模型,分别(129年]。另一方面,损耗的MDSCs实现通过酪氨酸激酶抑制剂治疗,如舒尼替[130年,131年),也诱导逆转Treg海拔或通过与DNA复制的抑制剂治疗,如5 -氟尿嘧啶(132年)或吉西他滨(133年]。nTreg损耗也在动物模型中获得管理anti-CD25单克隆抗体之前接种肿瘤细胞(134年]。按照这种方法,这是最近报道,选择性FoxP3的损耗⁺亚利用转基因DEREG(调节性T细胞耗竭)小鼠,结合治疗黑色素瘤疫苗接种,极大地增强了抗肿瘤效应(135年]。然而,在这个方向上其他的研究表明,这种组合方法组成的亚群枯竭和疫苗接种不能广义获得强有力的抗肿瘤作用。损耗的亚群治疗小说antifolate受体4抗体没有SFVeE6引起的增强免疫应答,7免疫小鼠宫颈癌(模型136年]。

功能抑制immunesuppressive负监管细胞群的性质是另一种方法对提高抗肿瘤免疫力。一个很好的例子在这个方向是由功能Treg抑制。封锁的主要抑制效应T细胞信号CTLA-4,表面高度表达的亚群,通过使用anti-CTLA-4单克隆抗体,可以中和亚介导的抑制效应T细胞(137年]。以类似方式,GITR封锁与单链不饱和脂肪或是多克隆抗体中和nTregs介导的抑制在体外(138年]。虽然这些抑制策略已被证明有效,也已经成功地采用积极的方法:刺激人类通过TLR8 nTregs扭转这些细胞的抑制功能,通过信号TLR8-MyD88-IRAK4通路,从而增加抗肿瘤免疫(139年]。然而,考虑到显性和immunesuppressive异质性MDSCs功能抑制这些细胞似乎是一个更有挑战性的问题。最初,抑制活性MDSCs一直与精氨酸的代谢,伊诺和arginase-1的衬底。管理因此,环氧酶2抑制剂可以阻止前列腺素E2的生产,从而导致信号级联的差别导致对这些arginase-1 MDSCs伊诺表达式。与差别在转,这对这些增加抗肿瘤免疫治疗的效果(140年,141年]。然而,现在越来越多的证据指向ROS和过氧亚硝基生产的主要机制之一MDSC-induced效应T细胞抑制。活性氧诱发效应T细胞直接损伤DNA水平上,无力而过氧亚硝基提出直接nitrosylate胞内T细胞酪氨酸硝基酪氨酸,从而诱导CD8⁺T细胞反应迟钝(142年]。抑制活性氧的生产已经被证明可以废除MDSCs抑制效果在体外(45]。同时,在体外与抗炎治疗孤立MDSCs三萜系化合物药物CDDO-Me ROS和过氧硝酸盐水平降低,而在活的有机体内管理CDDO-Me小鼠肿瘤轴承导致显著降低肿瘤大小(124年]。减少肿瘤大小CDDO-Me治疗后部分可以解释为减少ROS和过氧亚硝基生产。

其他有效的方法MDSCs操纵朝着一个更好的抗肿瘤免疫应答的结果包括MDSCs诱导分化成髓DCs,失去了抑制活动,通过管理all-trans视黄酸(143年从前兆)和抑制MDSCs成熟,STAT3的选择性抑制剂的使用成熟通路(144年]。

3.2.2。消极监管因素的封锁

在肿瘤发展和发展的背景下,过度的负面监管因素,如PD-1 LAG-3,常与慢性和非功能性CD8激活⁺T细胞。因此,封锁这两个因素可能是一个有效的策略来诱导肿瘤回归。在这种背景下,PD-1封锁已被证明增加的诱导效应T细胞在脾脏,延长T细胞增殖,提高招聘的效应T细胞肿瘤网站(145年]。在多峰性治疗方案,PD-1封锁的治疗效果增加全身辐照和DCs转移治疗(146年]。同时,抗体的封锁LAG-3两种小鼠模型自我和tumor-tolerance增加抗原CD8的积累和效应功能⁺T细胞(147年]。因此,mAb的结合疗法对PD-1或与疫苗接种战略LAG-3最近恢复的功能演示获得耐受性抗原CD8⁺T细胞(148年]。

3.2.3。封锁TGF -β诱导信号

几种方法已被用来诱导高活动性为了目标效应T细胞抑制肿瘤导致的宽容。其中一个方法涉及到的封锁TGF -β诱导信号。在异种移植小鼠模型的前列腺癌,转移tumor-reactive TGF -β麻木不仁的CD8⁺T细胞导致肿瘤平均体重下降了50%,与肿瘤的老鼠相比,接受转让天真CD8⁺T细胞(149年]。另一种方法旨在操纵TGF -β提高抗肿瘤免疫反应包括代TGF -β麻木不仁的DC疫苗。转导DCs,呈现对TGF -β,维持正常的表型,调节表达表面costimulatory分子(CD80 / CD86)和诱导的肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞反应在活的有机体内(150年]。

3.2.4。封锁的吲哚胺2,3-Dioxygenase (IDO)

我所表达的是一种酶结构上不同肿瘤细胞系和多样的人类肿瘤,如颈、胰腺癌、大肠癌癌。IDO-expressing肿瘤显示阻止抗原T细胞增殖,从而调节肿瘤免疫逃逸的过程(151年]。血浆树突细胞(髓)居民tumor-draining淋巴结也显示表达高水平的功能活跃、反应性T淋巴细胞介导的抑制。自油催化第一步色氨酸的代谢,被罩活动在肿瘤和pDCs完全可以通过各种色氨酸抑制1 methyl-tryptophan等类似物。抑制髓的被罩活动管理1 methyl-tryptophan导致逆转T细胞抑制[152年]。

3.2.5。ctl操纵策略

到目前为止,正确定位和使用不同的方法来增加讨论了宿主抗肿瘤免疫反应。然而,另一个选择时需要考虑的目标肿瘤根除由扩张的发展战略目标和激活的效应细胞的数量。在这种背景下,过继细胞疗法或其他直接CTL的操纵策略(如顺铂治疗)可能只是做这项工作。

(一)过继细胞疗法(ACT)
收养T细胞疗法是一种使用非常广泛的临床方法用于癌症治疗。更广泛的评论关于行为随着时间的推移已经写(153年- - - - - -155年];这里,诱导肿瘤相关行为的某些方面将简要强调回归。T-cell-based行为构成了另一种方法增加效应t细胞数量和活动在体外患者自身的ctl和扩张在活的有机体内扩大ctl再输注到患者本人,或不与伴随的外生- 2。行为可以被视为一种方法间接操纵免疫系统对人口的诱导CTL。在许多情况下,需要lymphodepletion CTL再输注前,为了消除亚群或其他竞争的淋巴细胞。几项研究已经在这个方向和最高效率的法案已经达到转移性黑色素瘤患者(156年]。在临床,行为使用mono -亚群的(例如,扩张和转换157年])或polymodality治疗,结合基因治疗(158年)或全身照射达到lymphodepletion (159年- - - - - -161年]。

(b)以铂为基础的化疗
最初,这是表明,铂类化疗导致肿瘤细胞凋亡被绑定,导致DNA交联。最近的研究旨在完全解开CD8的影响以铂为基础的化疗⁺T细胞介导免疫报道,顺铂大大提高E7-specific CD8⁺T细胞免疫诱导的小鼠肿瘤DNA疫苗在TC-1轴承(162年]。此外,与两个以铂为基础的联合化疗药物紫杉醇和卡铂导致改善生存在晚期卵巢癌患者163年]。观察到的改善生存可能的协同效应来解释治疗相结合,导致更高的细胞毒性T淋巴细胞的诱导频率。然而,铂类药物并不构成唯一的化学疗法能增强效应T细胞的抗肿瘤免疫功能。烷基化药物环磷酰胺(CTX)是另一种的chemoimmunotherapy剂广泛应用于肿瘤。CTX已表现出协同exosome-based疫苗通过废除疫苗诱导性细胞毒性t淋巴细胞亚群抑制功能和提高在小鼠肿瘤模型164年]。同时,CTX治疗已被证明对CD4细胞诱导分化⁺Th17细胞癌症患者(165年]。

3.2.6。治疗性疫苗

虽然慢性病毒或细菌感染的机制促进癌症非常多样化,一个共同特征是由这一事实发展的癌症发生在慢性感染的设置(166年]。为此,预防免疫接种策略也已经被开发出来以减少癌症负担和一个很合适的例子是由两种预防性疫苗的生产“加德西”和“美适康”预防HPV-induced宫颈癌。关于治疗性疫苗接种,Provenge,包含活性物质sipuleucel-T,是第一个治疗癌症疫苗证明effectivenessby延长生命的转移性前列腺癌患者167年]。Sipuleucel-T是由外周血单核细胞激活体外由人类PAP-GM-CSF重组融合蛋白(前列腺酸性phosphatase-granulocyte-macrophage集落刺激因子(168年])。

另一种治疗性疫苗,它既诱导强劲、持久的CTL反应宫颈癌小鼠模型,建立有效的根除肿瘤HPV-transformed细胞(169年,170年),是重组Semliki森林病毒疫苗(rSFV)。构成HPV16 E6、E7的融合蛋白(SFVeE6 7),这种疫苗能够诱导特异性CTL活动immune-tolerant, E6 / E7转基因小鼠(171年]。SFVeE6的启动—提高疗效之间的比较研究,7和5型腺病毒重组的矢量表达相同的抗原构造(Ad-eE6 7)显示,SFVeE6 7接种导致更高的前体CTL频率和活动Ad-eE6相比,7接种疫苗。的功效SFVeE6 7接种疫苗在小鼠肿瘤治疗实验中显著高于Ad-eE6, 7同行(172年]。另外,低剂量的SFV病毒载体表达的il - 12 (SFV-IL12)增强抗原和抗肿瘤反应引发的病毒载体本身(173年]。最近的研究表明,rSFV疫苗诱发强烈的CTL反应在两个同源(174年和不同的175年)启动—提高免疫方案在宫颈癌的小鼠模型。然而,与优秀的动物中观察到肿瘤治疗抗肿瘤反应,患者的临床结果是适度的。解释这一结果可能不够激活抗原免疫效应细胞或免疫低下的发展机制。为此,开发新的疫苗疗法的多峰性策略结合有效抗肿瘤方法旨在提高免疫效应细胞肿瘤的导航和活动至关重要,因此,在癌症免疫治疗的重要一步。

4所示。结束语

在过去的几十年里,已经取得重大进展的领域内癌症免疫疗法。然而,尽管这一进展,到目前为止执行临床试验的结果明显低于预期。与出色的动物肿瘤,治疗抗肿瘤反应观察患者的临床结果是适度的。解释这一结果可能不够自导和激活抗原免疫效应细胞的肿瘤或immune-suppressive发展机制,抑制细胞溶解的活动的能力。两个最近的实验研究和新兴的临床试验显示对发展良好的疫苗接种策略,导致一代的高水平的效应与适当的表型和特异性T细胞,作为一个可能的答案。一个理想的、高度有效的疫苗接种战略应该达到两个目的。一方面,它应该增加的招聘抗原效应T细胞肿瘤部位和瘤内逮捕的必要的时间来发挥其抗肿瘤活性。为此,结合疫苗接种方案,导致高水平的抗原诱导效应T细胞,这些细胞的方法来提高自导肿瘤部位,如当地肿瘤照射,内皮素B受体封锁,抗体介入目标效应ctl,或者taxane-based化疗,可能是一种很有前途的战略。另一方面,针对的归航诱发效应T细胞肿瘤网站可能还不够。我们可以推测,一旦这些细胞进入肿瘤,他们可以通过多样化immune-suppressive anergized或获得耐受性机制由肿瘤本身或二次开发immune-suppressive人群。 To counteract this effect, strategies which aim at maintaining or potentiating the activity of these intratumoral antigen-specific effector T cells, such as depletion or functional inhibition of immune-suppressive populations, blockade of negative regulatory factors, CTLs manipulation methods, or therapeutic vaccination are stringently necessary.

总结,开发新的疫苗疗法的多峰性策略结合有效的抗肿瘤免疫效应细胞的方法旨在提高自导肿瘤和瘤内活动至关重要,可能代表了下一步在癌症免疫疗法。

承认

本研究通过资金支持荷兰癌症协会授予地毯- 2009 - 4549。

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