多见的基质的积累和调制中扮演着重要的角色在胰腺癌免疫细胞渗透

文摘

肿瘤微环境是由肿瘤细胞、成纤维细胞和免疫细胞浸润,所有一起工作并创建一个炎症环境有利于肿瘤恶化。本研究旨在调查的角色在胰腺导管腺癌多见间质(PDAC)对炎症因子的表达和免疫细胞的渗透及其对临床结果的影响。PDAC组织检查表达显著增加水平的免疫调节和趋化因子(il - 6, TGFβ、被罩、cox - 2 CCL2, CCL20)和免疫特异性标记对应于巨噬细胞,骨髓,血浆树突细胞(dc)与控制。此外,短期幸存者直流标记的最低水平。疣状表明不同的免疫细胞和炎症因子主要是局部多见间质。治疗调节炎症肿瘤微环境促进DCs的吸引力和功能分化的单核细胞进入DCs可能改善PDAC患者的生存。

1。介绍

许多类型的肿瘤炎症微环境与所发现的慢性炎症反应,也就是说,在炎症细胞和介质,丰富了组织,并增加血管生成(1]。炎症是由肿瘤细胞和周围的基质之间的相互作用,例如,肿瘤相关成纤维细胞(CAF)、免疫细胞、细胞外基质和产生的环境有利于肿瘤扩张(2]。微环境对肿瘤进展的临床相关性支持贫困的结果之间的相关性和战乱国家,血管生成和浸润炎症细胞的组成和数量3]。

胰腺导管腺癌(PDAC)是一种常见的消化道恶性肿瘤的特点是快速发展,导致结果不佳,5年生存率不到5% (4]。像大多数腺癌,PDAC有大量纤维气孔,也就是说,粘连形成(5- - - - - -7),导致当地的炎性环境在肿瘤部位以及系统(8]。PDAC中的微环境支持肿瘤生长、发展,和白细胞的招聘,如巨噬细胞、树突细胞(dc), T细胞和中性粒细胞9- - - - - -11]。渗透检测到这些细胞在多种癌症12,13]。几项研究已经报道,血液DCs和肿瘤浸润DCs展览表型和功能异常患者当动物从肿瘤分离轴承和PDAC [14- - - - - -16]。鉴于其关键作用在健康个体的适应性免疫和肿瘤监视,这种障碍可能导致肿瘤逃避免疫系统(17]。增加数量的DCs与改善相关结果在各种类型的人类癌症,和一些研究也指出了DC成熟作为预后指标(18]。我们以前观察到的生存时间之间的相关性PDAC病人和血DCs的数量和表型,这涉及到重要维护功能直流室(16,19]。不同的炎症介质,例如,cyclooxygenase-2 (cox - 2)、il - 1、il - 6、TGFβ和CXCL8及其受体存在于肿瘤环境(20.- - - - - -22]。cox - 2表达的是一些实体肿瘤,包括PDAC,与肿瘤入侵和临床结果22]。此外,cox - 2被认为是影响直流障碍,和最近的研究提供了证据表明cox - 2代谢物前列腺素E₂(铂族元素₂)是参与upregulation吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO)在DCs (23,24]。IDO的表达将DCs转换成耐受性细胞激活调节性T细胞亚群),它已被证明存在于几种类型的癌症(13]。

在目前的研究中我们发现了一些炎症因子水平升高,包括CCL2, CCL20 TGFβ被罩,il - 6, cox - 2在PDAC组织。此外,PDAC组织浸润的巨噬细胞含量严重超标,细胞毒性T细胞,DCs。低水平的MDC、PDC和成熟DC标记与不良预后有关。治疗直接吸引高水平的DCs的炎症肿瘤微环境可能有利于PDAC病人的临床结果。

2。材料和方法

2.1。纳入本研究的患者和控制

肿瘤组织得到从30 PDAC在林雪平大学医院接受惠普尔切除的患者,瑞典。病人没有收到任何新辅助化疗/放疗和诊断是由两个病理组织学证实。对照组由胰腺组织从十个人,七个人死去的体温过低和三个良性疾病患者(相邻的胰腺组织与正常组织学研究中使用)。胰腺组织立即冻结,在液氮冻存。石蜡包埋组织切片从病人和控制得到病理学系林雪平大学医院,瑞典和美国Oncology-pathology,瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院。PDACs是举行国际抗癌联盟根据1997年分类(肿瘤TNM =、节点转移),和PDAC病人包括T1-T4 (T1 ()、T2 ()、T3 ()和T4 (N0)) ()、N1 ()和M0 ()阶段。研究协议和病人同意文件被批准的区域伦理委员会在林雪平,瑞典医嘱。M38-06)。

2.2。与实时PCR RNA提取和量化

总RNA制备的样品使用试剂盒(英杰公司)根据制造商的协议和互补脱氧核糖核酸合成上标三世逆转录酶合成第一链cDNA工具包(英杰公司)根据制造商的协议。定量PCR进行快速SYBR绿色主混合(09/2007版本;美国应用生物系统公司,加州福斯特城)在7900年拥有7900系统的快速实时PCR系统SDS 2.3软件(应用生物系统公司)根据制造商的协议。特定的引物CCL2, CCL20, il - 6, TGFβ,CD1c CD1a CD68、CD163 CD208, CD209, CD303 (CyberGene AB),和cox - 2(表达载体)。β肌动蛋白,Glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶(GAPDH) (CyberGene AB)被利用为看家基因。使用底漆表达引物设计(应用生物系统公司)。实时pcr的检测和PD1进行使用TaqMan基因表达分析(应用生物系统公司)根据制造商的协议。所有反应都在一式三份包括nontemplate控制和执行两个内生控制调查。FAM共轭,gene-specific化验Hs00984148_m1 (IDO) Hs00169472_m1 (PD1)和内生控制Hs01003267_m1 (HPRT1)和Hs99999905_m1 (GAPDH)。所有的反应都在一式三份包括nontemplate控制执行。结果分析了使用ΔΔCt方法(25)和数据被当作每个基因的定量表达式。

2.3。免疫组织化学染色的PDAC和正常胰腺组织

福尔马林固定,石蜡包埋标本的肿瘤组织PDAC患者()和正常胰腺组织(5)减少μ米的部分。部分被水化和抗原在微波炉检索进行了15分钟(350 W)使用柠檬酸缓冲(pH值6.0)。内源性过氧化物酶被10分钟孵化最小化在H₂O₂的非特异性结合,避免了孵化与背景狙击手(Biocare医学)或1%牛血清白蛋白为10分钟。样本应用与抗体(Ab)隔夜CXCL8(1: 25,正欲),cox - 2(1: 200年,CRM306B Biocare医疗),S100 (Dako Z稀释1:1000年,0311年,瑞典),CD163(稀释1:10,ab74604)、CD83(稀释1:50,ab64875) CD8(稀释1:600年,ab4055), il - 1α(1:40,ab7632), CCL2(1: 1000年,ab73680), CCL20 (1: 40, ab9829)(英国Abcam)。部分被孵化与碱性磷酸酶共轭anti-mouse或anti-rabbit辅助Ab(杰克逊ImmunoResearch)一小时或通过使用LSAB2 System-HRP工具包(K0675 Dako)含有生物素化的链接和streptavidin-conjugated合根据制造商的协议。碱性磷酸酶检测由火神快红发色体2的解决方案(Biocare医学)根据生产的协议。合被发展在三羟甲基氨基甲烷缓冲液含有diaminobenzidine tetrahydrochloride (DAB) (Saveen-Werner AB)和10μL 30%的H₂O₂。Counter-staining进行甲基绿色解决方案(0.1醋酸钠缓冲,pH值4.2)含1%甲基绿(西格玛奥德里奇)或苏木精。

2.4。量化的炎性因子和免疫细胞在肿瘤组织中

CD163, CD8、CD83和S100免疫反应性的肿瘤细胞和间质细胞和cox - 2比值进行了分析使用定量电视显微镜500 mc图像处理分析系统与DM磅徕卡显微镜(徕卡微系统)由徕卡QWin软件版本3(徕卡微系统)。CD163, S100、CD83和CD8阳性细胞在20个随机选择手动标记字段(×40放大)使用自动化标准操作序列由俏皮话(徕卡微系统),一个交互式编程系统包含在徕卡QWin软件。免疫反应性的细胞的数量/μ米²胰腺组织进行了计算。探讨cox - 2比肿瘤细胞与基质之间,PDAC组织是免疫组织化学染色结合的兔子反cox - 2和鼠标反人类ki - 67 Ab,紧随其后的是碱性磷酸酶和HRP-conjugated二级Ab和发现如前所述。10个随机选择的字段选择双阳性细胞结构和地区结构(肿瘤)标志使用一个自动化的标准操作程序由俏皮话和相比nonproliferative cox - 2阳性基质。

2.5。统计数据

统计分析与GraphPad棱镜5 (GraphPad软件,加州拉霍亚,美国)。一个值< 0.05被认为是显著和误差表明平均数标准误差(SEM)。非参数分析了数据使用Wilcoxon配对测试后跟Mann-Whitney测试。存活曲线分析了kaplan meier生存方法,并使用Log-rank确定统计学意义(Mantel-Cox)测试值< 0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。PDAC微环境包含基因和蛋白质表达水平升高的炎症因素

我们检查一些炎症因子的基因表达水平qPCR相比,PDAC组织和胰腺组织中发现他们的水平的控制。il - 6 ()、cox - 2 (),CCL2 (),CCL20 (),TGFβ(),我()基因表达水平都显著增加PDAC组织相对于控件(数字1(一)- - - - - -1 (f))。基因表达的程序性死亡1受体(PD1)中没有检测到任何的控制样品(),但在40%的肿瘤样本中发现()(数据未显示)。

3.2。炎症因子在肿瘤细胞和基质分布PDAC组织

的位置炎性因子在肿瘤微环境中发现是由免疫组织化学(包含IHC)。我们染色PDAC和藏红花和苏木精和正常胰腺组织,已知可视化纤维组织。这种染色显示肿瘤细胞周围大规模多见间质PDAC(数字2(一个)和2 (b))。il - 1α完全位于肿瘤细胞而正常胰腺组织染色阴性(图3(一个))。CCL2表达纤维基质和朗格汉斯小岛,PDAC和健康胰腺组织。CXCL8和CCL20专门PDAC组织和表达的主要局部基质细胞,但CCL20也检测到肿瘤细胞(数字3 (b)- - - - - -3 (d))。我们发现cox - 2表达是限于PDAC样本,几种类型的细胞,例如,肿瘤细胞,战乱国家,朗格汉斯胰岛细胞,免疫细胞浸润在这炎性介质表达的肿瘤明显高于表达肿瘤基质的巢穴()(数据3 (e)和3 (f))。这些研究结果表明,基质,非肿瘤的组织,是一个重要的贡献者PDAC炎症在肿瘤微环境。

3.3。PDAC组织显示标记基因表达升高与巨噬细胞和树突细胞亚型的表达

肿瘤浸润免疫细胞的存在和激活状态评估为DCs qPCR使用独特的特异性标记,或巨噬细胞。我们发现巨噬细胞以CD163水平显著增加()(图4(一))和CD68 ()(图4 (b)),骨髓DCs以CD1a ()和CD1c ()(数据4 (c)和4 (d))和血浆DCs以CD303 ()(图4 (e))。DCs显示一个活化表型显著增加CD83 (),CD208 (),减少CD209 ()(数据4 (f)- - - - - -4 (h))。值得注意的是,我们不能排除CD209表达检测到的一小部分是由于其他细胞不是DCs的小族群组织巨噬细胞可以表达这种凝集素(26]。

3.4。提高水平的浸润免疫细胞如巨噬细胞、树突细胞和细胞毒性T细胞的PDAC基质

我们评估了巨噬细胞的存在,DCs,成熟的DCs和细胞毒性T细胞免疫染色的PDAC微环境。浸润CD163阳性巨噬细胞在肿瘤间质,被发现的水平明显高于对照组()(数据5(一)和5(e))。S100积极DCs在PDAC相比明显增加正常胰腺()。大多数S100 PDAC组织中阳性细胞位于纤维基质,通常肿瘤巢关系密切,而DCs在健康胰腺组织主要是朗格汉斯小岛(数字5(b)和5(e))。CD83积极成熟的渗透DCs之间的不同从低到大规模不同PDAC患者相比,但显示显著增加数字健康胰腺组织()。最高程度的PDAC CD83阳性树突细胞被发现在纤维基质(数字5(c)和5(e))。细胞毒性CD8 + T细胞(ctl)在健康胰腺没有被发现,但PDAC组织渗透的CD8 + T细胞在周围的纤维间质瘤巢。CD8 + T细胞的数量PDAC样本中显著高于控制()(数据5(d)和5(e))。以确保手术并不影响缺血诱导的免疫细胞浸润的组织样本,我们比较惠普尔切除胆囊病变患者胰腺组织;肿瘤邻近的胰腺组织(与正常组织学)以及胰腺组织获得来自个人死去的低体温(数据没有显示)。我们没有看到任何不同的炎症细胞或患者的炎症标记物表达水平没有支架(数据未显示),这是支持的文献只显示表面的浸润的炎症细胞的位置造成交付支架(27- - - - - -29日]。消除黄疸因素调节的免疫细胞在我们的研究中,我们比较了病人的血胆红素水平与免疫细胞标记物的水平在这项研究中,并没有发现相关评估。

3.5。PDAC更高水平的患者树突状细胞和巨噬细胞CD163主导表型最长存活时间

影响DCs和巨噬细胞对患者生存测试,将患者分为三组根据肿瘤切除术后存活时间(短=不到一年(),中等= 1 - 2年(两年多)和长= ())。短时幸存者表达显著降低基因的骨髓直流(CD1c +)和血浆水平直流(CD303 +)标记中幸存者(相比(CD1c)和(CD303))。更高的基因表达水平也观察到在长时间的幸存者,但差异不显著(数字6(一)和6 (b))。S100的数量积极DCs PDAC组织更高的病人生存2年以上相比,患者生存不到一年,但差异不显著()(数据未显示)。直流激活的基因表达水平标记CD208 CD209显示,高水平的肿瘤渗透成熟和未成熟DC温和((CD208)和(CD209))和长期幸存者((CD208)和(CD209))比短期幸存者(数字6 (c)和6 (d))。短时间内的幸存者也发现肿瘤表达水平最低的巨噬细胞标记CD163相比中幸存者(),长期幸存者中也观察到同样的趋势,但差异不显著(图6 (e))。CD68的肿瘤表达水平,另一个巨噬细胞标记,表明长期幸存者表达CD68 +巨噬细胞(图的最低水平6 (f))。进一步调查的临床结果的表达CD68 CD163巨噬细胞,我们将病人分成两组基于如果他们的主要基因表达是CD68或CD163。控制基因表达的患者CD163提出了与患者临床结果明显优于CD68主导人口巨噬细胞()(图6 (g))。

4所示。讨论

的组成肿瘤微环境对肿瘤的发展是很重要的,会影响免疫系统的能力对抗肿瘤。PDAC组织包含几种类型的炎症免疫细胞,也就是说,巨噬细胞,mdc的髓,ctl,除了高水平的炎症因素包括il - 1α、il - 6、cox - 2 TGFβ、CXCL8 CCL2, CCL20。肿瘤产生的炎症因子和基质细胞,包括免疫细胞,战乱国家,和朗格汉斯胰岛细胞,创建一个环境能够支持恶性肿瘤细胞的生存和发展改变肿瘤的炎症平衡支持。

在健康人体胰腺朗格汉斯小岛被发现是DCs的主要储层,据我们所知,这只曾被报道在老鼠30.]。一个明显的迁移DCs的PDAC组织,大多数DCs位于纤维基质。DCs的表达在肿瘤被发现是高于正常健康的胰腺,但总的来说PDAC肿瘤表现出非常低水平的MDCs和髓和DCs的短缺,成熟或不成熟,与临床疗效不佳有关。低水平的DCs和位置在肿瘤间质证实了以前的发现《et al。31日),但使用gene-specific标记我们进一步扩展这些发现包括免疫调节和趋化因子。此外,我们能够显示之间的连接直流渗透和病人的临床结果。

PDAC的趋化因子产生的纤维间质肿瘤,包括CXCL8和CCL20,曾被证明发起DCs的迁移这个网站(32]。此外,CXCL8来源于肿瘤细胞已被证明保留dc在肿瘤导致缺乏迁移到淋巴结和受损的癌症免疫反应(33]。这也是由我们的发现高浓度的成熟dc表达表型成熟标记CD83和CD208除了CD209水平下降。然而,低水平的患者浸润CD208积极DCs中存活时间最短的PDAC患者按照发现黑色素瘤(34]。这可能表明一个重要的角色为炎症肿瘤微环境的组成和其保留和成熟dc的能力。

PDCs通常发现血液中但也可以在网站找到的慢性炎症,包括癌症(35]。PDAC肿瘤已被证明表达高水平的CXCL12和CCL2,这可能促进PDC迁移进入肿瘤(36,37]。这是根据我们的数据显示髓PDAC组织的存在和缺乏髓健康胰腺组织。

语言表达的DCs或癌症细胞已被证明对肿瘤抑制免疫反应通过建立免疫耐受(38]。此外,IDO的表达在卵巢,子宫内膜癌,结肠癌已经相关临床疗效不佳(39]。cox - 2产品铂族元素₂是我表达的诱导物抗原呈递细胞和抑制cox - 2的表达在体外和体内减少IDO的表达(40]。这是按照我们的数据显示增加表达cox - 2和被罩的PDAC组织。因此,高浓度的被罩PDAC肿瘤中发现可能是一个因素缺乏一个有效的对肿瘤的免疫反应。

另一个因素与免疫耐受,TGFβ,表达的肿瘤细胞和肿瘤浸润DCs已被证明,促进自然的扩张发生亚(nTregs) [41,42]。在目前的研究中,TGF PDAC但不健康的胰腺组织表达β这可能有助于促进扩大nTregs免疫抑制的肿瘤微环境,这就需要进一步调查。

表达的负免疫调节受体PD1,激活T细胞,发现40%的PDAC肿瘤。PD1积极的免疫细胞的存在已被证明是与不良病理肾细胞癌患者和糟糕的结果(43,44),也可能参与肿瘤免疫反应对PDAC受损。

巨噬细胞来源于祖细胞,单核细胞中存在循环,和被雇来组织的影响下CCL2 [45),高架PDAC组织在目前的研究中被发现。巨噬细胞分泌VEGF-A可能促进肿瘤增长,VEGF-C,和FGF导致血管生成在肿瘤和提高肿瘤细胞的转移潜力(9]。当浸润肿瘤微环境,这些细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞(tam)。tam是重要的炎症细胞与肿瘤进展和不良预后相关,例如,乳腺癌、肺癌、和子宫颈癌症{韭菜、2000 # 160;,# 157;波拉德,2004 # 151}。CD68的我们的数据表明,高基因表达水平可能与不良预后相关,尽管不重要的,而高水平的CD163被发现在患者最好的临床结果,这可能指向的存在两种不同类型的tam相反的功能。这是支持我们的研究结果指向一个患者的生存优势CD163主导巨噬细胞表型。此外,巨噬细胞表达的PDAC肿瘤标记程度高于直流标记这可能至少部分的增加表达的il - 6显示了Chomarat et al。46)促进单核细胞分化成巨噬细胞的DCs (46]。我们之前已经确定了il - 1α是使用的主要工具肿瘤细胞激活战乱国家生产几个炎症因素(例如,il - 6, CCL20, CXCL8, cox - 2,和VEGF-A),这可能是一种机制使用肿瘤细胞逃避免疫系统消灭。阻断il - 1信号级联使用合成IL-1RA (Kineret)大幅减少炎症因子的表达在体外(47),il - 1拮抗剂治疗可能因此有可能下调PDAC肿瘤免疫调节因素的水平。

这项研究指出纤维基质生产的重要性炎性因子和住宿PDAC肿瘤的免疫细胞。疗法针对多基质和/或炎症因素如il - 6, cox - 2, CXCL8, TGFβ可能有可能操纵肿瘤微环境中获益的吸引力DCs和功能分化的单核细胞进入DCs可能影响PDAC病人的临床结果。

利益冲突

作者没有任何潜在的财务利益冲突相关的手稿。去年作者玛丽·拉尔森和安娜Spangeus共享。

确认

这项工作一直支持由:瑞典研究理事会(AI52731),瑞典国际发展合作署(SIDA) VINNMER (Vinnova),英国医学研究理事会的瑞典东南部,瑞典社会医学和临床癌症研究基金会在延雪平,瑞典。

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