免疫微环境在结直肠癌:一个新的标志改变旧的范例

文摘

免疫微环境的影响实体肿瘤的预后进行了广泛的研究在过去的几年里。特别是在结直肠癌,增加知识围绕这些肿瘤的免疫事件及其与临床结果导致认为免疫微环境是最重要的预后因素之一在这个疾病。在本文我们将总结和更新当前的知识关于这个有趣的和复杂的癌症的新标志,特别关注T-infiltrating浸润的淋巴细胞及其亚型在结直肠癌,以及它最终临床翻译方面的长期预后。最后,我们提出一些可能的临床实验的方法基于组合策略触发和加强对肿瘤细胞的免疫反应。

1。介绍

免疫源于拉丁词”一词immunitas”,指罗马参议员豁免的法律程序,同时担任公共职务。随着时间的推移,这个词已经赢得了许多其他的含义;在医学领域它被用来描述一个有机体的反应向外部病原体引起的侵略,最初传染性病原体。最近,抗原来源于肿瘤进程已报告负责引发免疫反应。大多数实体肿瘤诱导宿主免疫反应,经组织病理学研究。从这个意义上讲,组织影响结直肠癌是由免疫细胞从主机入侵,这表明淋巴细胞的数量可能与潜在影响患者预后的作用的生存1]。

在欧洲,每年376.000新病例的结直肠癌诊断,病人死亡率接近203.700。它是全球最常见的癌症之一,在两性2,3),在大多数发达国家;由于筛查和诊断技术和手术和radio-chemotherapy领域的进步,生存大大增加在过去的几十年。大多数肿瘤影响大肠癌区域adenocarcinoma-like在大多数情况下都或中度分化。如果结直肠肿瘤通过消化道粘膜侵入到黏膜下层,本地主机反应发生在癌症组织和促炎细胞积累以及肿瘤的边缘,创建一个免疫微环境,引发免疫反应针对肿瘤(4]。

2。肿瘤免疫微环境:免疫监督和肿瘤浸润淋巴细胞(尖)

在正常情况下,免疫系统是一种有效的“门房”对抗癌症。免疫系统的抗肿瘤活性最初是由先天免疫,主要与效应细胞,如自然杀伤(NK)细胞,中性粒细胞和巨噬细胞。随后,适应性免疫机制被激活。这种反应是特定并生成记忆细胞,主要是B和t细胞包括体液和细胞免疫(1]。

癌症发展可以解释,至少在某种程度上,通过免疫抑制的成功逃逸机制显示肿瘤与宿主的免疫反应(5]。这个场景是一个感兴趣的领域的研究肿瘤微环境,一个强有力的证据支持的假设和有效的免疫反应对某些肿瘤抗原(抗原表位)可能克服逃避机制,导致癌症的消除和控制(5]。上述证据导致Hanahan和Weinberg,其中,假设最近避免免疫监督作为一种新的癌症的标志(6]。从这个意义上说,癌细胞可能逃脱先天和宿主免疫反应主要是通过两种机制:选择non-immunogenic肿瘤细胞变异的活性抑制(免疫选择)或免疫反应(immunosubversion) [5,6]。

肿瘤浸润淋巴细胞(尖)位于炎症浸润在肿瘤瘤旁基质的小岛和实体肿瘤(7]。尖包括细胞毒性t淋巴球(CD8), NK细胞,帮助淋巴细胞(CD4)。在后者中,有一个族群的细胞称为调控t细胞亚群),以前抑制t细胞,主要演员在抑制和控制免疫反应(8]。而Treg细胞进行生理作用在宿主自身免疫性事件的预防避免不成比例的应对自我抗原,在恶性肿瘤的情况下他们的存在似乎更相关的免疫抑制机制防止immunomediated肿瘤破坏(9]。CD8 t / NK和之间的关系在tumor-peritumor Treg细胞微环境提供了一个解释的最终效果触发免疫反应与有效的反应或免疫抑制效应导致tolerance-anergy [10]。

3所示。免疫突触:角色相关的抗原4细胞毒性T淋巴细胞(CTLA-4)

免疫系统是一个自我平衡的系统与自我调节机制,防止过度和有害反应的生物导致的破坏正常和健康的细胞(1]。的一个关键控制点的hla抗原的免疫反应是复杂的t细胞受体的认可。这种相互作用非常复杂,涉及到一系列的配体,如CD40、表面分子出现在激活t细胞(7]。这种配体抗体的生成至关重要的t细胞诱导B淋巴细胞的激活以及抗原呈递细胞(apc),触发细胞免疫反应。CD40配体和受体之间的相互作用对b细胞和APC移植两个表面蛋白的表达,CD80和CD86。当这些相互作用对t细胞CD28(免疫突触),t细胞被激活(7]。然而,交互与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4) T细胞导致无力或免疫耐受状态。一旦CTLA-4 (CD152),生成免疫突触动员t细胞被激活后2 - 3天,结合t细胞受体(tcr) CD80和CD86 [11)(图1)。CD80和CD86优先结合CTLA-4,导致减少- 2生产,因此,在激活t细胞。暂时推迟CLTA-4出现在t细胞表面免疫突触可能触发个随机对照试验和CD28-induced LT激活和扩张,增强免疫反应(7,12]。

封锁CTLA-4交互的配体可以导致增加抗原特异性t细胞反应(13,几项研究已经表明,CTLA-4封锁可以增强免疫力肿瘤(14,15]。据报道,抗体CTLA-4 (anti-CTLA-4)诱发TCR-stimulated T效应细胞的增殖和废除Treg抑制活动增强和干扰素- 2γ释放在多克隆或肿瘤抗原刺激16]。奇怪的是,anti-CTLA-4并不减少亚群,表明anti-CTLA-4直接激活T的效应细胞介导免疫反应而不是消耗亚(16]。

存在2 CTLA-4阻止抗体用于人类,最广泛的测试在转移性黑色素瘤患者17]。最近,Ipilimumab已获得FDA批准临床使用证明好处后转移性黑色素瘤患者总生存期(18]。临床研究其他固体肿瘤的anti-CTLA-4 scarse直到现在。然而,更好的理解的作用机制anti-CTLA-4,连同它的上下文中使用组合策略,可以使探索这些分子的最终疗效nonmelanoma肿瘤,包括结直肠癌(19]。

4所示。预后价值的肿瘤浸润淋巴细胞(尖)及其亚型在结肠直肠癌

显微镜下,观察到淋巴细胞是小细胞应对古典hematoxylin-eosin污渍等明显不同于其他白细胞原生质的细胞,中性粒细胞,嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和肥大细胞。在1987年发表的一项研究中,爵士乐等。20.],他们报道的可能性淋巴细胞渗透入侵利润率的直肠癌可以生存的独立预后因子,提倡一个新的预后工具来计算这种疾病的风险。Ropponen et al。21]证实尖在结肠直肠癌的预后价值,量化它们在肿瘤间质浸润性肿瘤的利润率。他们细分成四组根据组织学分级和证明尖渗透是一个无病和整体生存的预测因素。还观察到一个逆相关之间的存在直到和肿瘤阶段;因此在疾病的晚期(公爵阶段C和D),尖无数比在早期阶段(公爵阶段A和B) [21]。

滤泡和副皮质增生在局部淋巴节点也结直肠癌预后的一个重要因素。菲尔et al。22)在他们的研究证明了免疫反应中观察到局部淋巴组织可能施加的影响生存。本研究是特别重要的,因为它建立了一个免疫反应之间的相关性观察肿瘤层和第一个淋巴结算。两种免疫反应直接相关;因此未成熟树突状细胞从原发肿瘤位置迁移到本地淋巴节点的成熟和转换t细胞抗原呈递细胞(22]。

在大多数结直肠肿瘤,tumoral组织由数量稀少的淋巴细胞渗透,只有沿着边缘的肿瘤淋巴细胞等炎性细胞的密度最高。促炎细胞,如中性粒细胞和巨噬细胞和淋巴细胞通常出现。后者通常是CD4 +和CD8 + t细胞,b细胞通常观察到淋巴滤泡(1]。

具体尖组成有至关重要的作用在临床大肠癌的进化。许多研究小组集中他们的努力在分析T效应细胞最终的关系和调控T细胞浸润和临床结果。上皮内淋巴细胞主要是CD8和他们的号码是始终与无病存活率更高,在几项研究证明(4,23]。相反,研究分析亚渗透报告互相矛盾的结果(24]。

4.1。调控t细胞

Treg人口代表大约10%的CD4 t细胞和明确表达了forkhead盒P3转录因子(具体)25,26)授予他们抑制属性在效应t细胞(27,28]。增加数量的肿瘤细胞巢FOXP3-infiltrating已经证明在一些肿瘤,这事件通常与不利的临床结果。然而,有肿瘤,Treg渗透似乎扮演着不同的角色,保护抗肿瘤的效果。这是一些淋巴增生症状的情况下,尤其是何杰金氏病和滤泡淋巴瘤(29日),可能(但不太清楚)在结肠直肠癌和头颈癌(30.]。关于结直肠癌,Salama et al。31日]在分析967手术标本检测高密度的亚群在肿瘤组织与更好的生存,是唯一独立免疫生物标志物与多变量分析的整体存活率。同样,Correale et al。32]报告更好的结果在晚期结直肠癌治疗化疗或chemo-immunotherapy如果先前有一个强烈的亚群渗透的主要肿瘤。最近的另外两个大型研究报告了类似的结果,与有利预后人口高FOXP3 t细胞浸润,至少在单变量分析(33,34]。

Ladoire等人深度修正这个问题,假装给一个合理的生物学解释基于不同亚群的数量的影响,根据不同的和特定的肿瘤微环境的作文30.]。从这个意义上说,他们强调大肠癌癌生长在“感染性微环境”,许多胃肠道细菌驻留,可以转移在粘膜表面,诱导促炎和proangiogenic效果,有利于tumoral增长。在这种背景下,亚可能会抑制免疫反应引起的微生物,从而抵消protumorigenic的影响。这是一个有趣的和有吸引力的假说可以解释相关的改善结果Treg渗透在某些肿瘤疾病(血液和实体肿瘤)与感染过程有紧密的关系。

尽管大多数研究倡导的有利影响Treg渗透在结直肠癌(表1),存在其他作品不能完全证实了这些结果。Sinicrope [35]报道亚群和预后无显著关系,观察到一个较低的上皮细胞CD3 + /亚群比例是相关的无病生存期较短。此外,加缪et al。36)没有发现亚渗透作为一个可靠的预后良好的标志。因此,到目前为止存在一些相互矛盾的结果对临床结果和积累FOXP3亚群在结直肠癌标本和肯定需要更多的数据来阐明并建立他们的角色在这个疾病。

4.2。细胞毒性T CD8 +细胞

与亚群,结果关于结直肠癌的CD8 +渗透更健壮和整合提出强烈antitumoral影响和积极影响患者生存24)(表2)。Diederichsen et al。37]在流式细胞仪显示低CD4 / CD8比率是一个独立的预后因素更好的生存。的免疫抑制作用CD4 + CD25 + FOXP3 +调控t细胞也阐明(37]。

2006年,Galon等人发表在《科学》(39)与clinical-pathological超越非常相关的研究。基因组分析是进行第三阶段我75例结直肠癌患者和415例组织微阵列,观察到肿瘤复发有更高的利率较低的免疫细胞密度(TCD3, TCD8、memory-TCD45RO granzyme B)分析地区相比,复发性肿瘤。这项研究表明,适应性免疫,Th1表示,肿瘤复发成反比;从而增加患者Th1基因表达呈现出更好的预后。此外,肿瘤的中心和边缘进行分析发现,在没有复发的患者,免疫细胞密度更高的在这两个领域。总淋巴细胞的患者低密度TCD3和记忆淋巴细胞(CD45RO +)提出了一个更糟糕的预后,类似与远处转移(四期)。根据UICC-TNM患者分层分类、原位观察,一个强烈的免疫反应与肿瘤的预后良好,尽管当地扩展和节点局部区域渗透39]。作者最后倡导重新定义这些肿瘤的诊断和组织病理学方法只要免疫细胞类型、密度和位置被证明是一个优越的预后因素在结直肠癌患者从古典和独立预后因素在这个瘤(根据阶段UICC-TNM分类和节点渗透)。然而重要的是要注意,这绝对不可能放弃一个不平衡的情况下由于更多的肿瘤携带DNA微卫星不稳定性(MSI)在这项研究中。

多个分析清楚地指出,对生存的影响CD8 +淋巴细胞在结肠癌更明显更长的随访期(42]。此外,在后续研究进行患者CD8水平高或低的,在头两年生存曲线非常相似,进一步分离(24]。千叶et al。38]提出的假设的CD8 + t细胞在肿瘤组织中可能引发机体的免疫监视状态,避免远处转移的发展。页面等。40]证明转移早期发育与肿瘤组织的可怜的免疫反应。这组展示了490年的结直肠癌患者患者的高密度CD45RO +细胞有更好的预后无病和总生存期的患者相比低密度的记忆细胞。肿瘤没有早期转移的迹象入侵增加了免疫细胞的浸润,尤其是CD8 + t细胞(40]。此外,页面等。43)2009年报告的另一项研究中,他们分类602早期直肠癌(I期和II)分成不同预后组根据CD45RO +和CD8 +细胞的密度两个肿瘤区域(中心和入侵保证金)。免疫分类被发现是一个独立的预后因素的多变量分析(),4,揭示复发率分别为8%和75%的高与低CD8 +和CD45RO +渗透,分别为(43]。同样,Mlecnik et al。44]研究了瘤内免疫浸润在更广泛的人口第四阶段我的结肠直肠癌,再次测量中心的淋巴细胞浸润和599年入侵的标本。他们使用相同的免疫的先前的研究中,定义五个病人组(Im0、Im1 Im2, Im3, Im4)。患者的低密度CD45RO和CD8在肿瘤区域分类Im0,和其他组分类根据每个肿瘤区域的密度高达四群密度(Im4)。在这个人口,无病生存和总生存期是更好的Im3和Im4组,和多变量分析证实了利用免疫得分(HR 0, 64;与经典的TNM分期(相比)44]。

4.3。DNA微卫星不稳定

另一个值得考虑的问题是公认的更好的结直肠癌患者预后的上下文中林奇综合征(41]。在这个意义上,DNA微卫星不稳定经常观察到这些世袭nonpolyposic直肠癌,相比之下在零星的结直肠肿瘤是相对罕见。通常,肿瘤上皮细胞与微卫星不稳定情况下由CD3 +和CD8 +淋巴细胞渗透,可能导致增加突变蛋白的免疫侦察上皮表面(45]。几项研究表明,微卫星不稳定性可以被关联到一个更大的t细胞浸润在肿瘤组织41,45- - - - - -47),因此存在假设的假设这一事实可能的基础上更好的临床结果与此相关的子群遗传结肠直肠癌。尽管这是一个合理的解释,其他进一步的前瞻性研究关注患者的病理发现遗传nonpoliposic大肠癌癌可能澄清这个问题。

4.4。抗原呈递细胞(apc)

随着尖,抗原呈递细胞(apc)是另一个组件的自适应免疫系统值得考虑,保留,其中树突状细胞(DC)是最有效的抗原呈递细胞。目前有许多研究调查他们的角色为了使用它们主动免疫疗法(疫苗)。在结直肠癌,树突细胞在肿瘤的侵袭性利润一旦发现他们已经开发出完全在淋巴滤泡48]。这些细胞的预后价值是非常重要的。Dadabayev et al。49公布HLA-II细胞分布在肿瘤间质,在HLA-II细胞密度高的情况下,生存是低;这可能是由于这一事实HLA-II细胞在这种情况下是不成熟成熟细胞在肿瘤地区稀缺。此外,在肿瘤间质成纤维细胞过表达细胞间粘附分子ICAM-1可能干涉树突状细胞的功能50]。重要的是提醒,肿瘤反应性t细胞经常无能,因为不适当的抗原暴露或欠自我识别;所以DCs广场似乎至关重要的触发免疫介导的抗肿瘤反应生成效应和记忆t细胞的能力。

5。结直肠癌的免疫化疗的效果

结直肠癌代表一个大群异型的疾病有不同的临床抗肿瘤药治疗行为和反应。如今,先进的疾病仍然是化疗的主要选择或biochemotherapy。最近,一些研究显示,这些疗法似乎产生相关影响周围的基质和微环境51]。不同的细胞毒性药物摧毁肿瘤细胞诱导一种免疫原性细胞凋亡,细胞死亡的过程,其特征是还存在的激活和接触phosphatidilserine残留的细胞外层膜(52),最近的研究表明,这种tumoral破坏可能改善癌症免疫系统的细胞识别(53,54]。

细胞凋亡或程序性细胞死亡传统意义上被认为是免疫或non-immunogenic“乏味”。然而,这个理论假设基础和转化研究尚未得到证实。相反,看来,细胞凋亡是一个异构的过程,在某些情况下可能导致免疫原性的影响(55- - - - - -57),这一发现对于更好地理解至关重要的抗肿瘤药的作用机制,如果不是大多数,化疗。

铂是一种药物选择先进的结肠直肠癌和包含在大部分的一线化疗时间表。集团(l . Zitvogel古斯塔夫Roussy研究所研究了广泛的化疗引起的肿瘤细胞的免疫原性死亡,以及他们对铂已经表明,它可能促进肿瘤细胞的凋亡通过免疫原性的影响通过两个主要机制(58,59]。(1)早期凋亡阶段:Calreticulin(阴极射线管)。铂诱导易位的胞浆内蛋白calreticulin细胞表面,诱导树突状细胞的凋亡细胞抗原表达和特定刺激抗肿瘤t细胞反应(58,59]。(2)凋亡后期阶段:高机动组框1(HMGB1)。细胞死亡的另一种免疫原性因素是HMGB1的促炎的因素。HMGB1核蛋白质释放后坏死细胞死亡,最近报道,从垂死的细胞在晚期凋亡。死后引起的细胞铂,HMGB1可能释放基质和作为neoantigen代表一个免疫原性内生“危险信号”,从而启动炎症反应通过绑定toll样受体4 (TLR4)直流(59]。

因此,免疫原性肿瘤细胞死亡由像铂化疗是一个多步过程的特征时间序列(图的事件2),包括早期易位calreticulin到细胞表面,然后交互的CRT与多个直流与凋亡受体的身体吞噬作用,释放和接触的热休克蛋白,和后期释放HMGB1 (60)。HMGB1能够绑定到TLR4受体,它允许tumor-derived抗原处理和呈现MHC和costimulatory分子表面的直流(53,60]。这些机制完全满足触发DC-mediated特定抗肿瘤反应,这可能是增强通过使用costimulatory分子gm - csf或白细胞介素7,61年]。

因此,与之前的理论假设相反,像铂化疗能引起一个高度有效的免疫反应,增加neoantigen阈值和表示通过抗原呈递细胞,增强t细胞反应和一代的记忆t细胞(55,57]。这个新的范式或许认为化疗是更少的经验和更具体的药物,因此它很容易推测系统性治疗结直肠癌可能是定制的考虑对tumoral微环境的潜在影响。从这个意义上说,有一个有趣的领域的临床研究发现可能结合古典CT代理与免疫原性的影响与促进细胞因子(gm - csf IL2)和新的免疫原性单克隆抗体anti-CTLA4和CD40分子受体激动剂。这些组合策略可能最终维持免疫原性tumoral细胞死亡的影响,增强抗原识别,从而增加效应和记忆细胞特定的活动。这方面,生物标记物的免疫活动应该是最大的利益,为了作为证据的效力原则的最终效益的早期检测肿瘤治疗的病人。从这个意义上说,在CT检测变化治疗在血液样本,特别是immunophenotype亚群数量,和TCD8 /亚群比例,可能代表未来有趣的生物标志物分析和验证。

6。结论

科学证据支持肿瘤疾病的免疫反应的重要性与日俱增。在结直肠癌,许多研究支持尖的预后价值渗透密度,根据特定的淋巴细胞亚型。因此,更高密度的效应TCD8和NK细胞在肿瘤胰岛瘤旁组织似乎与更好的长期生存率相关。

尽管活跃在这个领域的研究正在进行中,仍有许多问题仍然没有解决,可用数据支持的实现一个系统的组织病理学研究肿瘤微环境以及古典结直肠癌病理研究。此外,免疫微环境可能代表一个新的肿瘤目标从治疗的角度来看,给上升到一个新的有前途的机会我们的病人的临床研究。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者要感谢Beatriz Puche和玛丽亚的技术支持科罗内尔合金从研究部门/失去de Investigacion-FISEVI医院大学用作玛卡瑞娜(塞维利亚)。

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