文摘
检查的影响贝伐单抗结合调强放射治疗(IMRT)术后脑胶质瘤,尤其是它对凝血功能的影响和认知功能,完整的临床资料156例胶质瘤手术在我们医院神经外科部门2015年3月至2018年10月进行回顾性分析。所有的病人接受神经胶质瘤手术,然后被分配到观察组(观察组,n= 79,接受贝伐单抗结合强度)和对照组(Con组,n= 77,收到IMRT治疗术后期间没有贝伐单抗)进行分析。病人的短期疗效评估,血清标记和凝固功能比较,以及认知功能,治疗期间不良反应的发生,Karnofsky性能状态(KPS)得分,和治疗后的生活质量。患者的生存在手术后2年随访。观察组显示,尤其是临床缓解率和临床控制率较高(DCR)比Con组治疗后。观察组显示,尤其是低水平的白介素2(2)、血管内皮生长因子(VEGF)、il - 6,和表皮生长因子(EGF),经历了显著缩短凝血酶原时间(PT)和活化部分血栓形成质时间(APTT),并显示高纤维蛋白原(FIB)和肺动脉栓塞(d d)水平比Con组。观察组,显示明显更好的认知功能、KPS评分,比Con组和生活质量,但它们之间没有明显的区别是观察到的不良反应(发生率P> 0.0500)。观察组的生存率高于Con组。神经胶质瘤患者,术后贝伐单抗结合强度提供了更高的临床疗效降低血清标志物水平没有显著影响凝血功能,改善认知功能。
1。介绍
神经胶质瘤是一种常见原发性颅内脑肿瘤,及其病理类型包括星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤,神经胶质瘤和混合,其中星形细胞瘤是最常见的一个1]。神经胶质瘤的特点是高发病率、复发率和死亡率(2]。临床症状主要包括颅内压增加,神经功能障碍、认知功能障碍、癫痫发作等。3]。神经胶质瘤是更频繁地出现在个人40岁以上,与老年人高发生率超过60岁。世界卫生组织将神经胶质瘤分为成绩I-IV在病理级别,等级i ii和iii iv级被认为是低级的神经胶质瘤和高档神经胶质瘤,分别为(4]。低级的神经胶质瘤比高档神经胶质瘤预后相对较好,总体生存期约5 - 10年,但大约30%的低度恶性神经胶质瘤复发可以进一步恶性病变神经胶质瘤病理评分高(5]。高级神经胶质瘤的治疗效果是非常不满意,其中胶质母细胞瘤的平均存活时间只有18个月和5年存活时间低于10% (6]。
在当前阶段,手术切除仍是首选治疗神经胶质瘤(7),然而,由于神经胶质瘤的侵袭性生长的特点,肿瘤病变的边界情况下低级和高级神经胶质瘤是不清楚,很难完全去除病变的手术,尤其是高档神经胶质瘤。治疗失败后的主要方式是局部复发8]。为了杀死残余神经胶质瘤,防止术后复发,降低术后复发率,神经胶质瘤患者经常采取术后辅助放疗。调强放射治疗(IMRT)是一种常用的辅助方法杀死残余癌细胞,防止肿瘤复发近年来(9]。强度精确定位的特点,可以调整目标地区的辐照剂量根据肿瘤的形状和位置。在杀死癌细胞的同时,它可以减少辐射损伤周围正常组织,有效地控制增长、转移和扩散的肿瘤10,11]。然而,由于穷人的敏感性神经胶质瘤放疗、术后放射只有非常有限的预防复发的价值。
与此同时,最近的研究表明高水平的血管内皮生长因子(VEGF)促进肿瘤侵袭性增长的一个关键因素(12]。因此,从这个角度来看,这是一个新概念使用药物,对抗VEGF的生物学功能进行联合治疗。贝伐单抗已通过美国食品和药物管理局作为一个antivascular代理高档神经胶质瘤复发的治疗(13]。然而,也有一些使用贝伐单抗的担忧,包括潜在的肿瘤出血和静脉血栓形成14]。现在,研究凝血功能和认知功能的患者与贝伐单抗结合放射神经胶质瘤后没有被报道。从凝血功能和认知功能的角度来看,本研究回顾性分析了贝伐单抗的影响+放射神经胶质瘤患者术后及其对认知功能和凝聚功能的影响,为胶质瘤的临床治疗提供更多的证据。
2。材料和方法
2.1。主题
的完整临床资料156例胶质瘤手术在我们医院神经外科部门2015年3月至2018年10月进行回顾性分析。术后所有患者继续接受治疗,治疗最初的选择基于病人愿意接受手术和个体病人的情况。根据不同的治疗方法,病人分配到对照组(Con组,接受术后调强放射治疗,n= 77)和观察组(观察组,术后接受贝伐单抗与调强放射治疗相结合,n= 79)。本研究的道德标准下进行临床试验医院医学伦理委员会的批准(批准文号:2021 kyb203)。
2.2。包含和排除标准
入选标准如下:(1)都有典型的临床表现,如头痛、呕吐、视力丧失,和一个明确的神经胶质瘤的诊断和治疗与手术切除,病理iii iv级;(2)凡开始放疗治疗后手术切口(2 - 4周);(3)年龄< 80岁,预计生存> 3个月;(4)Karnofsky (KPS)得分≥60岁;(5)那些之前没有接受任何在本研究中使用的药物;(6)完整的临床资料。
排除标准如下:(1)手术禁忌症的患者,放疗,或过敏药物用于本研究;(2)患者接受化疗或头部和颈部肿瘤敏感化放疗;(3)其他颅内疾病的存在或其他严重的病变组织,器官和系统;(4)治疗协调差,精神障碍;(5)不完整的临床资料。
2.3。处理协议
两组,进行强度调制适形放射治疗在手术后2 - 4周6 mv-x辐射:每个病人被要求躺在舒适的仰卧位,使一个u型的热塑性塑料面具的头,头架和热塑性面具是用来固定位置。根据CT和MRI检查病人手术前后的结果,确定损伤状态和目标区域标记,它被分为肿瘤目标区域(制造),临床目标区域(CTV),并计划目标区域(PTV)。残留病变t1增强图像,异常信号water-inhibited T2,和术中腔被分配为GTV1,残留病变t1增强图像和术中GTV2腔被分配,和残余被指定为GTVp病变t1增强图像。经GTV1 CTV1向外延伸1.5 - -2.0厘米。PTV1 CTV1获得的是向外扩张的0.3 - -0.5厘米,CTV2 GTV2扩大外1.0 - -1.5厘米,外PTV2 CTV2扩大0.3 - -0.5厘米。放射治疗剂量:PTV1 54 Gy / 30倍,PTV2 60 Gy / 30倍,CTV 642 - 66.0 Gy / 30倍。PTV1分割剂量为1.8 Gy, 2.0 Gy PTV2, -2.20和2.14 Gy CTV,五次一个星期。
观察组用贝伐单抗治疗除了强度,和贝伐单抗通过静脉注入500毫升生理盐水与贝伐单抗5 - 10毫克/公斤每2周3个月(约6周期)。
2.4。观察指标
(1)短期疗效评价:放疗结束三个月后,所有患者进行影像学检查。基于神经肿瘤学学会举办响应评估(RANO)标准(15],功效分为完全缓解(CR),部分响应(PR),稳定的疾病(SD)和进步的疾病(PD)。临床缓解率= (CR + PR) /总病例数×100%;临床控制率= (CR + PR + SD) /总病例数×100%。(2)所有患者接受有关血液检查前放疗和随访中。血清标志物检测:空腹每周静脉血液收集之前从早上每个病人治疗和放射治疗结束后3个月,和血清分离检测后站在室温下自然凝固,20分钟离心(3000 r / min)。白介素2 (2)、il - 6、VEGF和表皮生长因子(EGF)量化使用ELISA,与上海酶联生物技术有限公司提供的相应工具有限公司(数字条ml058063, ml058097 ml064281, ml058660)在工具的指导方针。凝血功能测试:静脉血收购前肘的每个病人放射治疗和放射治疗结束后3个月,与抗凝剂混合包含0.109 mol / L柠檬酸钠(9:1),其次是10分钟离心(3000 r / min)用颤抖的,和等离子体被测量。凝血指标,包括凝血酶原时间(PT)、凝血酶原时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)、局部血栓形成质激活时间(APTT)和纤维蛋白溶解指数(肺动脉栓塞,d d),通过一个自动测定凝血分析仪(STA-R进化、法国)。(3)认知功能评估:所有患者术前认知功能评估,术后放射治疗之前,最后的3个月的放射治疗使用细微精神状态检查(MMSE) [16]。总得分30分,主要部件包括内存(3分),取向(10分),回忆(3分),注意力和计算(5分),和语言能力(9分)。更高的分数意味着更好的认知功能,总得分< 27表明认知障碍。(4)不良反应和并发症的发生:在治疗期间,颅内压增加,胃肠道反应,皮肤溃疡,骨髓抑制,肝功能损伤,被记录在2组和其他条件。(5)健康状况和生活质量(QOL)得分:两组相比在Karnofsky性能状态(KPS)得分17和生命质量得分18之前和放射治疗后3个月。更高的分数意味着更好的健康,KPS分数在0 - 100,使用0分死亡和100点正常状态,没有任何症状或体征。生命质量得分包括12个维度包括食欲,疼痛,精神、睡眠、疲劳、理解和合作的同事,自己的知识的癌症,对治疗的态度、理解和合作的家庭,日常生活中,面部表情,不良反应治疗。满分为60,每个维度分为五个等级。一个较低的分数意味着糟糕的生命质量:51-60:很好,每周:好,31-40:公平,21 - 30:贫穷,< 20:非常贫穷。(6)长期生存率:生存1年和2年的随访手术日期2020年12月,和中位数生存英寸计算。
2.5。统计方法
通过15.0中的正常近似法(摘要统计软件、Kaysville犹他州)采用样本大小的计算。进行数据的初步分析双边层面的测试α= 0.0500。假设观察者和反对团体的为期两年的存活率分别为74%和50%,分别为和80%力量是必需的,每组的样本大小是至少61例,总共有122例。基于20%的损失率,至少应该包括在每组77例,共154例。
分析了统计数据使用SPSS 22.0软件包(美国纽约阿蒙克的IBM公司);GraphPad Prism 6.0 (GraphPad软件,拉霍亚加州美国)被用来可视化数据。比较的统计数据(N(%))进行通过χ2测试和确切概率法,群际和introgroup比较测量数据的正态分布(均值±SD)是由独立的样本T测试和配对T分别测试。我们分析了差异组各时间点(在手术之前,在放疗,放疗后)使用重复测量方差分析(方差分析),然后Bonferroni事后测试。kaplan meier分析应用于总体存活率。与α= 0.0500测试标准,P< 0.0500意味着一个明显的不同之处。
3所示。结果
3.1。总结患者的基线信息
没有发现显著差异之间的病人的通用基线信息对照组和观察组(P> 0.0500),表明可比性(表1)。
3.2。短期疗效两组
观察组,显示RR和DCR明显高于Con组放疗后3个月(所有P< 0.0500、表2)。
3.3。两组的血清标志物水平的变化
没有观察到明显的区别- 2的内容,il - 6, VEGF, EGF术后放射治疗前两组之间P> 0.0500),而放射治疗3个月后,他们的内容在两组明显下降,大大降低水平观察组比Con组(所有P< 0.0500,图1)。
(一)
(b)
(c)
(d)
3.4。两组的凝血指标的变化
TT之前和之后的两组类似放射治疗(P> 0.0500)。放射治疗三个月后,两组经验尤其是缩短PT和APTT和FIB和d d内容显示明显增加,尤其是短PT和APTT显著更高的FIB和d d含量比Con组(观察组P< 0.0500、表3)。
3.5。认知功能
注意力、记忆力、取向和计算、语言能力、记忆能力,和MMSE总分前两组术后放射治疗的显著高于手术前(P< 0.0500),两组没有显著差异(P> 0.0500)。放疗结束三个月后,所有的认知功能指标的得分和总MMSE分数的两组明显升高,特别是高分的指标和总MMSE得分观察组比Con组(P< 0.0500、表4)。
3.6。发生不良反应
观察组35 2 9日和3例胃肠道反应,皮肤溃疡,骨髓抑制,和肝功能损伤,分别,总发生率为62%。Con组32、3、8日和2例胃肠道反应,皮肤溃疡,骨髓抑制,和肝功能损伤,分别,总发生率为58.4%。两组类似的发病率和总不良反应(发生率P> 0.0500,表5)。
3.7。KPS评分和生命质量
两组之间没有明显的区别是观察在放疗前KPS和生命质量分数(P> 0.0500)。两组KPS和生命质量分数大大增加放疗后3个月(P< 0.0500),显著提高KPS评分和生命质量得分观察组比诈骗集团(P< 0.0500,图2)。
(一)
(b)
3.8。长期生存
观察组显示,尤其是2年存活率高于Con组(P< 0.0500,图3)。
4所示。讨论
浸润增长最显著的神经胶质瘤的生物学行为,包括沿着白质髓鞘纤维浸润,神经细胞和维管组织19]。由于神经胶质瘤细胞迁移和侵袭性生长的肿瘤区域,手术切除疗效有限清除肿瘤细胞迁移,和患者经常在很短的时间内复发。然而,手术切除部分病变也提高后续辅助治疗的疗效,延长患者的总体生存在一定程度上。术后放疗是一种传统的方法去除残余神经胶质瘤病变,防止复发。然而,术后放射治疗的长期生存是不令人满意。众所周知,固体肿瘤生长依赖于持续和广泛的血管生成(20.]。神经胶质瘤是一种富含血管的肿瘤。造成的新血管内皮细胞增殖密切相关的生物入侵的程度和恶性神经胶质瘤(21]。在过去的几年里,大量的研究已经指出了血管生成由VEGF作为关键环节发展的神经胶质瘤(22]。贝伐单抗(23)是一种有针对性的药物,特别是对抗VEGF和能产生生物效应,结合VEGF和对抗其促进血管生成。越来越多的数据表明,抗血管和化疗的结合可以提高治疗效果(24]。本研究的应用价值澄清贝伐单抗+放射病例术后神经胶质瘤。然而,大多数以前的研究集中在癌症治疗的总体生存。随着社会的进步,越来越多的人开始关注癌症治疗对生命质量的影响和生理功能。
在这项研究中,我们发现明显更高的整体功效,更高的1年和2年生存率,延长平均存活时间观察组比Con组。这些结果表明贝伐单抗结合强度的能力提升神经胶质瘤的术后疗效,延长患者的生存时间。我们相信贝伐单抗肿瘤血管正常化,有效减少肿瘤缺氧状态而造成局部肿瘤使用强度,从而提高放射治疗的疗效。贝伐单抗也选择性地抑制肿瘤相关血管新生和再生。贝伐单抗的影响,进一步分析后血清标志物水平的患者观察,发现血清- 2,il - 6, VEGF, EGF在两组治疗后明显下降,尤其是低水平的观察组比Con组。都和白介素- 2细胞因子,能促进肿瘤细胞的增殖和血管内皮细胞的生长25]。VEGF可以直接作用于内皮细胞,促进其增殖诱导新血管的形成,而EGF可以直接作用于肿瘤细胞,促进病变的发展(26]。这些数据暗示白介素- 2,EGF,大量和VEGF在当地的病变可以释放到血液循环,和放疗杀死神经胶质瘤细胞,降低血清中分子扩散相关活动的内容,但其影响与贝伐单抗的进一步提高。上述结果表明,贝伐单抗结合强度对肿瘤细胞具有较强的杀死作用。
然而,研究发现,脑部肿瘤手术后深静脉血栓形成的风险增加,这主要是相关的分泌hypercoagulable物质在脑组织在手术过程中27]。因此,我们发现病人的凝血系统功能指标,发现特别是短PT和APTT和特别是FIB和d d内容观察组高于那些诈骗集团。研究指出,APTT、PT的缩短表明hypercoagulable的血,可采用评估血栓形成和心血管事件的风险在人类28]。凝血功能的蛋白质分子,FIB含量最高的血液和由凝血酶催化转化为纤维蛋白,影响血管的凝血状态。d d,特定的交联纤维蛋白降解产物,也是一个具体指标二次纤维蛋白溶解评价和血栓形成的主要标志和血凝过快29日]。FIB和d d的增加表明,血液粘度升高,血栓形成是可能发生。由于受伤的脑组织在手术的过程中,大量的组织因素分泌激活外源性凝血途径的身体和身体的最终激活内源性凝血途径,这是凝血和抗凝系统的障碍。然而,贝伐单抗治疗,患者的凝血功能异常的发生率增加,这有一定的风险。此外,我们发现更好的认知功能改善和提高KPS和生命质量的观察组比Con组。结果表明,贝伐单抗有效改善患者的认知功能和身体功能。神经胶质瘤患者容易出现术后并发症脑水肿,可影响认知功能。国外文献报道,贝伐单抗可以减轻放射性脑水肿和改善神经功能30.]。这项研究的结果也证实了这一点。
5。结论
贝伐单抗结合强度的应用有效地提高了短期疗效和生存率神经胶质瘤手术后的患者,与重要的临床治疗效果和良好的应用价值和发展前景。然而,本研究也有局限性;贝伐单抗的使用时间在我们的研究中并不是长期的。根据这项研究的结果,中期和短期使用贝伐单抗可以改善病人的疗效,但长期使用是否有同样的效果或静脉血栓形成的发生率有影响吗?因此,这项研究的结果需要进一步验证随机前瞻性研究与一个更大的样本量。除了凝血功能,血栓形成的影响因素应该综合考虑结合其他因素,如患者年龄、肿瘤本身,慢性疾病,和操作,以确保贝伐单抗的安全应用。
数据可用性
临床数据用于支持本研究的结果包括在本文中。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
这项研究是由福建省自然科学基金项目,2021 j011416。