强的松联合维生素D治疗儿童原发性肾病综合征的研究

摘要

客观的．探讨强的松联合维生素D治疗儿童原发性肾病综合征的疗效。方法．随机选取本院肾内科收治的73例原发性肾病综合征患者进行回顾性分析。对照组36例采用强的松治疗，观察组37例采用强的松联合维生素D治疗。连续治疗3个月后比较疗效。结果．治疗3个月后，观察组血钙高于对照组，甲状旁腺激素低于对照组，25-(OH)2D3、1,25-(OH)2D3高于对照组( )．观察组治疗1、2、3个月后，Scr和24小时尿蛋白定量均低于对照组，eGFR高于对照组( )．观察组治疗3个月后CD4+、CD4+/CD8+均低于对照组( )．血清sTfR、TGF-β1观察组治疗3个月后血药浓度低于对照组( )．强的松联合维生素D治疗3个月后，观察组总有效率为83.78%，明显高于对照组的总有效率61.11%( )．观察组治疗期间恶心呕吐、烧心、头痛、干咳、高钙、便秘发生率与对照组比较无统计学差异( )．结论．强的松与维生素D联合治疗小儿原发性肾病综合征可更显著提高临床指标水平，改善肾功能和免疫功能，取得更满意的疗效，且不显著影响治疗的安全性。

1.介绍

原发性肾病综合征是一组肾病具有高发病率在儿童阶段,大多发生在肾小球,小儿慢性肾脏疾病是一种常见的表现及临床儿童hyperlipidemic hypoalbuminemic,大量蛋白尿和不同程度的水肿1.]原发性肾病综合征是一组自身免疫性疾病，主要由免疫损伤介导。体液和细胞免疫功能及细胞因子的异常与原发性肾病综合征的发生和发展密切相关[2.］.

糖皮质激素是治疗原发性肾病综合征的首选药物，在临床上应用已久。实践表明，大多数小儿原发性肾病综合征对糖皮质激素治疗敏感性高，经治疗后预后良好。但仍有部分患儿表现出糖皮质激素抵抗，影响疗效和预后[3.］.一项关于儿童终末期肾病发展危险因素的研究表明，激素抵抗肾病综合征是一个独立的危险因素[4.]为确保临床疗效，临床上建议除选择其他高度敏感的糖皮质激素外，在糖皮质激素的基础上联合使用其他药物。维生素D是临床治疗许多疾病的基本药物。研究发现，维生素D，尤其是活性维生素D3，对各种组织中的细胞增殖、分化和免疫系统调节具有显著的生物学效应[5.］.

然而，目前尚无强的松联合维生素d治疗儿童原发性肾病综合征的研究，两药联合的疗效和安全性尚未得到证实。本研究具体分析73例原发性肾病综合征患儿单独使用强的松与联合使用维生素D的临床疗效差异，探讨儿童原发性肾病综合征药物治疗的更有效选择。

2.信息和方法

2．1．信息

对我院肾病科73例原发性肾病综合征患儿的病例资料进行回顾性分析。此外，儿童的所有家长均被告知该研究并签署了研究同意书。此外，该研究是通过研究所在医院的伦理批准进行的，且伦理审查批准号为2021 LUN研究批准号11。

纳入标准:儿童年龄在12岁以下;儿童符合原发性肾病综合征的诊断标准[6.];符合药物治疗指征的儿童;儿童在最近3个月内没有接受糖皮质激素治疗;完整的临床病例资料;儿童病情稳定。

继发性肾病综合征影响儿童。此外，继发性肾小球肾炎和遗传性肾炎也会影响儿童。入学时，儿童仍在服用糖皮质激素。抗癫痫药物在儿童中的使用是常见的。预计在本研究中使用的药物会引起儿童过敏反应。儿童同时参与其他研究。儿童有共病的精神障碍或严重的生长发育障碍。

3.方法

两组患儿接受相同的基本对症治疗，并维持低盐、低脂、高质量富含蛋白质的饮食。对照组给予强的松单剂治疗，每日1次，每次1 mg/kg，连续3个月。观察组患儿采用强的松与维生素D联合用药，口服强的松片，每日1次，每次1 mg/kg，口服维生素D 300 IU(药物规格:5000单位;批准文号:国家药品监督管理局H33022361;生产厂家:赛诺菲(杭州)制药有限公司

3．1.观察指标

一般资料:收集两组患者年龄、性别、病程、病理类型等一般资料。

血清指标:分别于治疗前和治疗3个月结束时测定血清钙、磷、甲状旁腺素(PTH)、25-(OH)2D3、1,25-(OH)2D3水平。晨晨空腹采集上肢血液2次，4℃、3500 rpm离心10分钟。试剂盒购自上海瑞奇生物科技有限公司。

肾功能:取空腹患儿静脉血5ml, 4℃，3000rpm离心5min，离心后上清-20℃保存。采用全自动生化分析仪测定血肌酐(Scr)水平，根据MDRD公式计算估计肾小球滤过率(eGFR): eGFR (ml/(min))1.73米^2.) = 186 ×(可控硅)^−1.154×(年龄)^−0.203× 0.742(女性)，其中Scr为血清肌酐，年龄为年数，体重为kg。此外，保留患儿早上第一次尿后的24小时尿液，并使用自动生化分析仪评估患儿24小时尿蛋白量。试验共4次:治疗前、治疗后1个月、治疗后2个月、治疗后3个月。

免疫功能:5毫升静脉血留存于两组在空腹状态之前和之后的3个月的治疗,分别和离心处理在4°C和3000 rpm持续5分钟,和T淋巴细胞亚群水平(CD4 +、CD8 +、CD4 + / CD8 +)后,流式细胞仪测定上层清液的保留。选择罗氏公司采购的试剂盒，所有操作都严格按照说明书进行。

血清sTfR和TGF-β1 .检测水平:治疗前和治疗后3个月分别取空腹静脉血5ml作为标本，在4°C、3000 rpm条件下连续离心5min。保留上血清，然后保留血清转铁蛋白受体(sTfR)和转化生长因子-β1 (TGF -β1)用贝克曼全自动酶免疫分析仪及罗氏相应试剂测定。

疗效标准[7.]:完全缓解:患儿治疗3个月后临床症状消失，肾功能恢复正常，24小时尿蛋白定量小于0.3 g，血肌酐、eGFR恢复正常或保持稳定;部分缓解:患儿治疗3个月后临床症状消失，肾功能恢复正常，24小时尿蛋白定量在0.3 ~ 1.0 g之间，血肌酐、EGFR恢复正常或保持稳定;无缓解:患儿治疗3个月后临床症状无改善，肾功能仍明显异常甚至继续恶化，24小时尿蛋白定量大于1.0 g，血肌酐、eGFR无变化或比治疗前更差。总有效率=完全缓解率+部分缓解率。

治疗安全性:比较两组治疗期间恶心呕吐、胃灼热、头痛、干咳、高钙血症和便秘的发生率。

3．2.统计方法

所有数据采用spss23.0， (N(%))的计数数据X^2.测试(±s)以获取测量数据，T-组间比较的独立样本测试，配对T-组内前后比较的检验，多点比较的方差分析，f -检验，曲线图的GraphPad Prism 9; 统计学意义。

4.结果

4．1.一般信息

与对照组相比，观察组的男女儿童比例、平均年龄、平均病程以及各病理类型的比例均无统计学差异( )(表1.)．

4.2.血清指标

两组治疗前比较，观察组与对照组血清钙、磷、甲状旁腺素、25-(OH)2D3、1,25-(OH)2D3水平差异无统计学意义( ）;治疗3个月后两组比较，两组血磷差异无统计学意义( ），观察组血钙高于对照组，PTH低于对照组，25-（OH）2D3和1,25-（OH）2D3高于对照组( )．此外，观察组的1,25-（OH）2D3高于对照组( ）;治疗3个月后，观察组血磷与治疗前比较差异无统计学意义( ），血钙较治疗前升高，甲状旁腺激素较治疗前降低，25-(OH)2D3、1,25-(OH)2D3较治疗前升高( ）;对照组治疗3个月后血磷、血钙、甲状旁腺激素与治疗前比较差异无统计学意义( )25-（OH）2D3和1,25-（OH）2D3均高于治疗前( )（图1.)．

4．3．肾功能

两组治疗前比较，观察组与对照组Scr、eGFR、24小时尿蛋白定量差异均无统计学意义( ）;两组治疗后比较，观察组治疗1、2、3个月后Scr、24h尿蛋白定量均低于对照组，eGFR高于对照组( ）;观察组治疗1、2、3个月后Scr、eGFR、24h尿蛋白定量均低于对照组，且eGFR高于治疗前( )比较两组治疗前后的差异。与治疗组前后比较，观察组Scr、24h尿蛋白定量均低于治疗前，eGFR高于治疗前( )．同时，对照组治疗1、2、3个月后Scr、eGFR及24小时尿蛋白定量与治疗前比较差异均无统计学意义( )（图2.)．

4．4.免疫功能

治疗前两组患者CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比较差异无统计学意义( ）;治疗3个月后，观察组患者CD4+、CD4+/CD8+均低于对照组( ），CD8+与对照组无显著性差异( ）;与治疗前后比较，两组治疗3个月后CD4+及CD4+/CD8+均低于对照组( )CD8+与对照组无显著性差异( )．CD8+低于治疗前( ），CD8+与治疗前比较差异无统计学意义( )（图3.)．

4．5.血清sTfR和TGF-β1级

血清sTfR、TGF-的差异β1治疗前两组间差异无统计学意义( ）;血清sTfR和TGF-β1观察组治疗3个月时水平低于对照组( ）;血清sTfR和TGF-β1治疗3个月后，两组患者血药浓度均较治疗前降低，差异有统计学意义( )（图4.)．

4.6。疗效标准

强的松联合维生素D治疗3个月后，观察组总有效率为83.78%，显著高于对照组总有效率61.11% ( )(表2.)．

4.7。治疗安全

观察组治疗期间恶心呕吐、烧心、头痛、干咳、高钙、便秘发生率与对照组比较无统计学差异( )(表3.)．

5.讨论

小儿肾病综合征是一种由多种因素引起的肾脏纤维化病变，且多为原发性。肾病综合征患儿血液多处于高凝状态，治疗需以抗凝为主。糖皮质激素广泛应用于肾病综合征的治疗。强的松是一种典型的糖皮质激素，其应用效果得到了广泛的证实。它,然而,导致各种副作用,和临床研究表明,长期使用的药物治疗将严重刺激人体的消化道,引起胃溃疡,甚至引发高脂血症,这将加剧hypercoagulable的血液,造成更严重的纤维化管式矩阵的孩子,导致肾小球硬化症。因此，积极探索其他更有效、更安全的治疗方案十分重要。维生素D是密切相关的钙和磷在体内代谢和骨代谢,以及肝脏中25-hydroxylase影响维生素D3形成25 - (OH) 2 D3,这是最高层次的循环维生素D代谢产物在体内,可以作为体内维生素D含量的精确指标(8.］.血液循环中的维生素D代谢物与肝脏维生素D特异性转运蛋白结合，尤其是对1,25-(OH)2D3的结合率和亲和力最高[9］.在健康个体中，维生素D和与维生素D特异性转运蛋白结合的代谢物不被肾小球滤膜过滤，但在肾病综合征中，由于肾小球滤膜受损，大量蛋白质结合的维生素D和代谢物在尿液中丢失，导致循环中的25-(OH)2D3水平显著降低，1,25-(OH)2D3水平相应降低[10］.

本研究治疗3个月后，两组血磷差异无统计学意义，但观察组血钙、25-(OH)2D3、1,25-(OH)2D3均高于对照组，甲状旁腺激素(PTH)低于对照组( ），提示联合药物治疗对血清各项指标的改善更为显著，对机体钙磷代谢和骨代谢的改善更为显著。研究发现，对强的松敏感的原发性肾病综合征缓解期儿童25-(OH)2D3水平明显低于健康个体，且该水平的变化与复发状态和疾病持续时间没有相关性[11］.应用维生素D治疗原发性肾病综合征的研究也显示，与常规治疗组相比，25-(OH)2D3和1,25-(OH)2D3显著增加[12］.Scr、24小时尿蛋白定量和eGFR是临床评价肾功能的有用指标。研究证实，肾病发病后，Scr和24小时尿蛋白定量均异常升高。

相反，eGFR会异常降低，因此控制Scr和24小时尿蛋白定量水平并提高eGFR水平有助于改善肾病综合征患儿的肾功能[13］.在本研究中，观察组治疗1、2、3个月后Scr和24小时尿蛋白定量均低于对照组，eGFR高于对照组( ），说明联合治疗对改善原发性肾病综合征患儿肾功能的效果优于单独应用糖皮质激素治疗。此外，其他研究也显示，维生素D制剂辅助应用治疗小儿原发性肾病综合征，可改善肾功能[14］.

作为一种自身免疫性疾病，免疫功能在原发性肾病综合征的发生发展中起着至关重要的作用[15］.我们发现大多数肾病患儿的免疫功能明显受到干扰，分析这是t淋巴细胞亚群影响机体免疫状态的结果。认为肾病患儿的免疫功能是可以评估的。治疗效果可以通过测量t淋巴细胞亚群的水平来确定[16］.在本研究中，治疗3个月后，CD8+与对照组比较差异无统计学意义，但CD4+及CD4+/CD8+均低于对照组，提示维生素D联合治疗对机体免疫功能的调节作用较单用泼尼松更明显。CD4 +和CD8 + T淋巴细胞的两种主要的亚种,而CD4 +一个参与者在B淋巴细胞分化和产生抗体,以及CD4 +细胞介导的免疫反应是一个参与者,而CD8 + T淋巴细胞的抑制和有助于消除病原体(17,18］.CD4+/CD8+反映机体免疫状态，调节机体免疫反应，在维持机体免疫状态稳定中发挥重要作用[19］.治疗3个月后，血清sTfR、TGF-β1观察组低于对照组( )．sTfR水平的增加可能会增加炎症反应或疾病的纤维化变化[20.］.它属于一组跨膜蛋白，对肾脏疾病的发展、进展和逆转有重要影响。TGF -β1是调节细胞生长和分化的多肽，对稳定肾功能和结构稳定很重要。它对于维持肾脏功能和结构的稳定性非常重要[21］.原发性肾病综合征中，TGF-β加速细胞外基质(如成纤维细胞)的合成，抑制细胞外基质成分的降解，从而加速肾小球硬化和间质纤维化[22,23]，因此控制其水平对降低肾病情况，改善肾病患儿肾功能具有重要意义。

综上所述，强的松联合维生素D治疗儿童原发性肾病综合征能更显著提高临床指标水平，改善肾功能和免疫功能，取得更满意的疗效，且不显著影响治疗的安全性。

数据可用性

用于支持这项研究结果的数据包括在文章中。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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