文摘
作为临床的即将到来的大数据时代,预测药物能否在临床实践中结合使用在医疗数据的分析是一个基本问题。与高通量筛选相比,它更具有成本效益的将这个问题视为一个链接预测问题和预测算法。启发规则的临床药物治疗相结合,提出了一种新的计算模型。药物之间组合预测是通过合并相邻的数量完全子图共享的两个点重启随机漫步算法。模型是基于semisupervised随机游走算法,和同一个小区是用来提高随机漫步和重启(CN-RWR)。该算法可以有效地提高预测性能和分配一个分数的任意组合药物。相当比较改进后的模型的预测性能与重启的随机游走模型(RWR),两个模型在同一药物的交叉验证数据。CN-RWR AUROC和RWR LOOCV验证框架下是0.9741和0.9586,分别和改进模型的结果更可靠。此外,顶端3预测药物组合已经批准的公开。预计新模型,这个模型可以扩展到预测的使用组合为其他疾病的药物发现的组合药物具有潜在临床医学方面的好处。
1。介绍
最近,由于老龄化社会,加速城市化的进程,和不健康的生活方式,冠心病危险因素暴露的人数显著增加。全球卫生指标表明,冠心病(CHD)在所有心血管疾病的流行率最高。冠心病的死亡率是死亡的主要原因在中等收入国家(1,2]。因为冠心病和许多并发症是一种疾病,冠心病患者的情况是复杂的。医生倾向于治疗多种药物的患者,也称为药物组合,减少冠心病及其并发症的症状。在这种情况下,比使用单一药物治疗(药物组合更有利3,4]。为了确保科学合理使用的药物组合,研究人员经常使用高通量方法探索药物组合的可能性。在科学试验筛选药物组合的有效性和合理性,高通量筛查技术进行大规模的人工培养的细胞系实验板通常使用(5]。而高通量筛查技术的一个重要缺点是,只有一种蛋白质被筛选,降低潜在的数量相比其他筛选方法。同时,它必然会消耗大量的时间和资源的过程中,目标模糊的实验。此外,临床药物组合领域的冠心病药物治疗与药物临床试验在实验室里将更加复杂。采取的一些复杂的处方医生多年的经验或深思熟虑的结果。因此,药物使用更灵活的在临床实践中,许多有效的药物的组合可能会忽略了在实验室试验。因此,迫切需要一个节省时间和资源节约的方法可以预测实际的临床药物组合。
现在,因为流行的预测算法,研究人员应用机器学习模型预测药物组合。到目前为止,一些方法预测药物组合预测基于药物属性相似性或链接。传统的链路预测方法分析网络的拓扑结构和评价网络中节点对的相似度,基于节点的直觉对相似度高的更有可能联系在一起。Lorrain et al。6)提出了一个计算节点相似度的方法基于共同邻居。换句话说,两个点之间的相似性的数量等于他们共同的邻居。这个指数是相对简单的,但在网络与高聚合系数,其预测效果甚至可以超过一些更复杂的算法。周et al。7]介绍了另一种方法基于学位信息。它考虑了资源传播两个间接链接节点之间通过他们共同的邻居。此外,他们还提出了一个基于路径半局部相似性指数,它将网络关系图与圈树形式和结构相似性函数通过比较路径的数量和长度的2和3。这个索引的基础上,扩展到全球指数基于路径相似,Katz指数。弗朗索瓦等。8)预测与随机游走序列的相似性。该算法的基本思想是遍历图从一个或一系列的顶点。随机游走的过程中,有不同的概率走到以前的邻居节点状态节点或随机跳转到图上的任何顶点。散步是迭代后的概率分布作为输入的下一个走。稳定的概率分布收敛后图中节点之间的相似性。
虽然以上四个链接并不是特别新的预测方法,为后续研究提供灵感。一些研究人员提出链接预测有更好的预测效果基于传统的链路预测方法和领域都取得了极大的成功药物组合预测。例如,重启的随机游走模型给出了大量的节点到节点连接基于学位信息(9]。此外,RWR已成功应用于数据挖掘的应用,如排名(10),链接预测(11,12),和社区检测(13]。在应用程序的算法在预测药物组合,Di et al。14)提出一个方法,称为称为候选药物的优先级,重视抗癌药物候选人通过应用一个全球网络传播算法对药物功能相似性网络。相关的药物根据mRNA和微通道和每个频道活动之间的关系建立了药物功能相似性网络基于mRNA和微通道并确定药物类似网络中相似的程度。Rohani et al。15]介绍了他们的算法,称为NDD,利用神经网络模型相似性选择和融合方法利用非线性分析和职业特征提取来提高药物之间相互作用的预测精度。这些研究提出的模型与之前的模型相比有显著提高性能。然而,药物的化学性质和药物靶点用于预测这些研究的数据来源。在现实世界中,医生开处方时拥有更多的自主权。他们会考虑病人的特殊和复杂的情况。医生将使用药物组合灵活,尤其是在治疗疾病和许多并发症。它将使各种实际的药物组合预测的多种基于药理学的药物组合和化学性质。因此,这些研究的结果可能不同于在实际临床使用的药物组合。
相似性选择,找到药物组合的常规模式由临床医生在现实世界中用于预测药物组合是一个更直接的方式。Shtar et al。16)治疗药物之间的相互作用问题的链接预测问题,提出基于神经网络两种方法和因子图节点上传播,邻接矩阵分解(AMF)和邻接矩阵分解与传播(AMFP)。评估药物之间的相互作用的影响,创建一个使用AMF ensemble-based分类器,AMFP,和当前的链路预测方法,实现良好的性能。从这项研究证实药物组合可以预测药物的组合规律。数据研究中使用的形式类似于处方药物组合。人工神经网络算法(安)是用于Shtar的研究。安的问题之一是网络的无法解释的行为。安能产生探索的解决方案,但它并没有提供一个解释,减少网络中的信任。基于上述研究成果,它是重要的探索适合药物组合预测模型在诊所。
在临床治疗中,我们发现在药物组合,如果两种药物有更多的邻完全子图(即。相邻两个三阶完全子图),他们更有可能有优势。换句话说,如果两个药物更常见的药物相结合,他们更有可能结合。如图1,我和j表示两种药物。如果他们有更常见的组合药物,药物我和j有更高的概率的总和。
与药物相比,网络根据药理和化学性质,更需要在两个节点之间的关系真正的毒品网络。我们认为毒品网络的拓扑性质,和这个方法可以揭示一些特殊规则在诊所的药物组合。因此,我们评估药物相似的药物网络的拓扑性质和治疗药物组合链接预测问题。我们探索一种改进的随机漫步和重启(RWR)算法基于共同邻居,CN-RWR。我们构建一个药物网络中,每个节点代表一个药物和每条边代表一个组合。重启的随机漫步算法进行分析可能的共同完成子图由两个节点和使用它们作为过渡概率。通过这种方式,每个节点与其他节点之间的联系将会有一个链接的概率。因此,它可以预测的组合概率两种药物治疗冠心病。在算法的实现中,我们研究的价值重启的概率RWR在共同的邻居。此外,我们的模型达到一个更高的AUROC,通过交叉验证验证。 Case studies validate the effectiveness and potential of our CN-RWR.
本文的其余部分组织如下。节2介绍了材料和方法。部分3总结了结果和讨论,以及部分4说明了结论和未来的工作。
2。材料和方法
2.1。数据集和评价指标
由于这项研究是基于实际的预测分析临床使用的药物组合,我们研究冠心病药物已经用于治疗患者在诊所的医疗记录。实验数据集获得门诊处方药物组合的冠心病患者在一个一流的三级医院从2014年到2016年。由于医院和病人隐私信息的保护,医院和患者的名字不是上市。冠心病药物的定义来自于冠心病药物治疗指南(第2版),是指证据质量和推荐指南发布的欧洲心脏病学会(ESC),美国心脏病学会(ACC),和美国心脏协会(AHA)。最后,我们收集212402年处方和57药物。其中,1341药物组合应用临床和被标记为积极的例子。其余的组合是标记为负面的例子。
由于不确定的阈值,我们采用AUROC [17)作为评价指标。AUROC列表长度或阈值不受影响,所以它是应用于评价二元分类器的性能。AUROC表示ROC曲线下的面积(18],它的值在0和1之间变化。更高的AUC值意味着更好的性能。
2.2。CN-RWR概述
我们定义一个无向图 中,每个节点代表一个治疗冠心病的药物。对于任何两个节点,连接它们的优势当且仅当相应的两种药物出现在相同的处方。所以规则两种药物之间的关系如下:
基于上述构造邻接矩阵,我们图上的随机游走。图上的随机游走是一个从一个给定的顶点过渡到一个随机选择的邻居在每一步。我们定义一个节点集 作为马尔可夫链的初始设置 。马尔可夫链的转移概率的定义是一个条件概率 ,表示随机漫步到达节点的概率在时间t+ 1,而在时间t,在节点u。对于任何 ,边际概率 总是1。因此,我们得到一个过渡矩阵 。
在图G, 表示随机游走的转移概率uv: 在哪里 表示数量的u和常见的邻居。 的数量是和所有其他节点的共同的邻居,不包括self-combination。我们使用邻接矩阵的内积计算的价值 : 在哪里一个邻接矩阵。邻接矩阵一个表示在处方药物的组合使用。一个是方阵。矩阵中的元素被定义为药物的组合我药物在列j。如果两个同时出现在一个处方药物,相应的元素等于1。否则,它等于0。
我们定义一个向量 。它的我开始时随机行走th元素t和它的状态t+ 1是
我们采用随机漫步和重启,所以上述方程写成 在哪里 是初始概率分布。它的我th元素为1,其余0.1−c是重启概率,在哪里 。研究重启概率1−c对分类器性能的影响,我们改变1−的价值c从0.05到0.95,1−之间的间距c调整到0.05,获得基于LOOCV AUROC分数和标准差的19个不同的参数值进行了计算。
随机行走开始从一个初始节点和访问其他节点根据上述转移概率。假设它到达节点uj在时间t+ 1,到达的概率随机漫步 ,和重启的概率是1−c。经过多次迭代,随机游走概率收敛,rt+ 1−rt小于任意值。我们将这个阈值设置为10−6这通常是采用其他研究[19,20.]。当随机漫步收敛,我们获得一个矩阵 ,其中每个元素zij从节点表示的稳定概率随机漫步来 。换句话说,当我th元素r0是1,元素j的稳定概率 。的价值zij表示概率相结合的药物我和j通过分析这两种药物的共同邻居。图G未加权的无向,所以矩阵Z是对称的。因此,我们获得的所有的药物组合 :
该算法可以给任何两种药物组合的分数。更高分数代表一个更可能的组合,因此在临床或实验试验,这些组合可以验证第一次得分越高,从而大大减少了劳动力和成本验证组合。
3所示。结果与讨论
3.1。实验装置
基于Jupyter笔记本平台,熊猫和NumPy被用于实验数据进行预处理。Excel是用于构建药物组合的邻接矩阵。新模型基于共同邻居和古典RWR模型在MATLAB编写和运行。AUC,评价指标的选择对两种模型的性能进行评估。为了提高结果的准确性,我们采用分析交叉验证(LOOCV)。
3.2。交叉验证并重启概率
LOOCV时广泛使用的数据是有限的。虽然我们有大量的处方数据,有更少的类型的药物。LOOCV更适用于小数据集。它通常执行很好对MSE和偏见21]。它集中在一个准确的估计模型的性能超过成本的计算方法。因此,我们使用LOOCV评价各种方法的性能。
我们将药物组合的邻接矩阵中对应的值是1为训练集和测试集选择组合与邻接矩阵中的值0作为候选人的例子。训练模型预测的测试集的每一个例子和候选集。LOOCV被选中为训练集和测试集的划分我们的模型(CN-RWR)和比较模型(RWR)。在每次运行,需要一个积极的例子(已经应用临床的药物组合)作为测试集,其余(其他药物组合已被应用于临床)作为训练集。所有负值的例子(其他可能的药物组合)候选人的例子。在获得所有例子的分数,我们采取一切积极的例子作为测试集和比较其成绩与候选人的例子。基于不同1−LOOCV性能c值如图2在确定交叉验证的方法,为了使两个模型的预测性能的比较结果,我们分配相同的重启重启的概率随机漫步和我们的改进算法。
酒吧和线图表表示AUROC值和标准差,分别在不同的重启概率。从图可以直观地看出,重启重启概率的随机漫步的增加,AUROC分数逐渐降低。我们希望我们的模型的预测性能相对最优。当重启概率为0.05,模型的性能是最好的。本身的价值是1−低不同的值c,AUC值是最高的。因此,我们选择了1−重启时随机游走模型参数c0.05进行预测的模型比较药物的组合。
3.3。模型比较
基于邻居节点重启的随机游走模型和随机漫步重启模型被用来预测药物组合的构造网络,和两个模型的预测性能比较。对于一个公平的比较,我们使用相同的药物组合的临床数据来比较两个模型。
在预测研究中,性能测量是一个重要的任务。它可以依靠一个AUC-ROC曲线。AUC-ROC曲线也写成AUROC接受者操作特征(面积)。中华民国是一个概率曲线。中华民国曲线绘制敏感性与特异性,敏感性的y设在和(1-specificity)x设在。敏感性,也称为真阳性率(TPR),代表真阳性的比率对所有积极的积极类预测的分类器。1-Specificity,也被称为假阳性率(玻璃钢),代表了假阳性的比率对所有消极的积极类预测的分类器。TPR和玻璃钢的公式如下:
AUC的价值的roc曲线下的面积图的。roc曲线绘制,AUC值的计算是基于MATLAB。
roc曲线的两个模型和AUC值如图3。每个模型预测的AUC值范围从0.5到1。两个模型的预测精度比随机猜测和预测价值。此外,AUC的CN-RWR值是0.9741,RWR AUROC价值大约是0.9586。结果表明,CN-RWR模型的性能更好的药物组合网络,预测精度显著提高。虽然随机游走模型可以用来预测的组合药物的临床使用,CN-RWR更可靠,因为它考虑了特殊药物的网络。
3.4。案例研究
本文是基于实际的门诊数据,结合RWR和共同邻居寻找新的药物组合。在寻找药物组合,我们选择一些药物组合模型的验证预测药物组合的能力,也就是说,我们选择最高的19家最大的药物组合预测分数和总结他们的组合药物的临床使用频率表1。
CN-RWR模型的预测结果的基础上,我们可以获得分数的两种药物组合药物网络。在表1,排名前三的药物组合:atorvastatin-aspirin,氯吡格雷bisulfate-aspirin,氯吡格雷bisulfate-atorvastatin所示。他们都有综合得分为0.041681915。结果表明,这些三组同样有可能的药物组合预测。他们更可能是由医生使用。从实际的处方数据,我们知道的时候使用阿托伐他汀和阿斯匹林是30678倍。使用硫酸氢和阿司匹林是30146。使用硫酸氢氯吡格雷和阿托伐他汀是16527卡路里。医生治疗冠心病经常使用这些组合药物在实际治疗。预测结果的证实。该模型适用于预测药物组合在现实世界中。 In addition, the top 3 drug combinations have been shown to be effective in treating coronary artery disease. Among them, Aspirin and Clopidogrel Bisulfate are recognized worldwide as an effective combination for coronary heart disease. Nabeel et al. [22]甚至成功地创建一个新的polypill与阿托伐他汀钙、硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林。
在16个其他的药物组合,他们的综合得分0.041505407。他们在临床使用频率最低的5417倍和32215倍的最高频率。这表明这些药物组合已经在临床实践中经常使用。药物组合预测的新模型已经被医生临床使用。
百分之九十五的19家最大的药物组合由CN-RWR顶部10%频率在临床药物治疗。换句话说,与高分往往是临床上应用的药物组合。判断药物组合是否使用基于临床结合在实践中获得的分数从CN-RWR模型是重要的理解结合药物的临床使用。
4所示。结论和未来的工作
介绍了CN-RWR,随机漫步的泛化与启动基于共同邻居。相比古典RWR模型计算转移概率根据学位信息,提出了一种新的模型(CN-RWR),转移概率计算是基于可能的共同完成子图由两个节点组成。我们的结果表明,CN-RWR模型的预测性能优于RWR模型的预测性能测量。此外,我们收集的数据从门诊处方和使用CN-RWR算法来预测冠心病的临床药物组合。CN-RWR模型可以成功地预测一些常见的药物组合。我们的工作总结如表所示2。
此外,在很多研究中,药物的药理、化学性质被用来预测药物组合。然而,在现实世界中,医生开处方时拥有更多的自主权。他们将使用药物组合根据病人的实际情况。它将使各种实际的药物组合预测的多种基于药理学的药物组合和化学性质。因此,我们使用药物的网络拓扑基于共同邻居节点数量的两个节点之间的相似性来模拟诊所的药物组合。它使预测结果更类似于药物组合在现实世界中。
综上所述,本文是一个现实的角度来预测实际的药物组合用于临床实践。根据医生所使用的药物组合,我们构建了一个药物的关系网络和比较了预测性能的改善重启随机游走模型和重启随机游走模型基于邻居节点的保留的交叉验证方法。实验结果表明,我们的模型有很强的预测能力。在案例研究中,我们获得了一些有意义的组合药物的临床使用信息从CN-RWR模型的预测结果。我们发现,网络是一个高度聚集网络真正的组合,这可能与临床医生的治疗经验。因此,未来的工作需要探索我们的模型的普遍性和其他疾病。我们希望其他研究人员有条件学习对其他疾病的处方药可以尝试使用我们的模型进行进一步的研究在现实生活中联合用药的现状。
在未来的研究中,我们将深化药品网络级,添加权重信息,并介绍人口因素的患者,年龄和性别等,为了扩大研究的范围,提高预测精度。
数据可用性
使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关这项研究的出版物。
确认
这项工作是由中国自然科学基金会(没有。12071048)和上海市科学技术委员会(18 dz2271000)。