多溴阻燃剂与12-15岁美国青少年自述注意缺陷多动障碍的横断面研究(NHANES 2003-2004)

摘要

背景。动物毒性试验和流行病学研究表明，接触多溴二苯醚可以改变注意行为，但很少有研究检查它们与青少年注意缺陷多动障碍(ADHD)的诊断之间的关系。方法。Logistic回归用于检查ADHD与2′，4-三溴二苯醚（BDE-28），2,2′，4,4′-四溴二苯醚（BDE-47），2,2′，4,4′，5-五溴二苯醚（BDE-99），2,2′，4,4′，5,5′-五溴二苯醚（BDE-100），2,2′，4,4′，4,4′，5′-五溴二苯醚（BDE-28）的血脂和非血脂调节的血清浓度之间的横断面关系，2,2′，4,4′，5,5′-六溴二苯醚（BDE-153），血清多溴二苯醚，高于/低于血清多溴二苯醚的第75百分位，以及12-15岁儿童血清多溴二苯醚的三分位()使用2003-2004年国家健康和营养检查调查（NHANES）。后果ADHD加权患病率为13.57%。加权调整优势比(AOR)和95%可信区间(CI)多动症诊断和脂质调整BDE-28, BDE-47, 12 - 99, 12 - 100, 12 - 153,血清总多溴二苯醚,血清多溴二苯醚含量高于75,血清和多溴二苯醚在第二或第三tertile体内的含量分别为1.16(95%置信区间CI: 0.51, 2.67), 1.36(95%置信区间CI:0.72, 2.56), 1.51(95%可信区间:0.70 - 3.25),1.53(95%置信区间CI: 0.73, 3.23), 1.43(95%置信区间CI: 0.57, 3.56), 1.41(0.71, 2.83), 0.59(0.10, 3.56), 6.16(1.19, 31.90),和0.99(0.23,4.29)。结论。在美国青少年中，我们没有观察到血清多溴二苯醚浓度与多动症之间的联系。

1.背景

注意缺陷多动障碍(ADHD)是一种常见的儿童神经发育障碍，其特征是健忘、过度白日梦、粗心犯错和过度坐立不安[1]．2011年，11%的4-17岁儿童被诊断为多动症，比2003年增加了5% [2].被诊断为多动症的儿童更有可能遭受严重的非致命伤害[3.，与同龄人相处更困难，更有可能辍学[4.]．据估计，由于医疗费用和生产力的损失，多动症每年的社会成本在360亿到520亿美元之间[5.]．

虽然ADHD的病因尚不清楚，但环境和遗传因素都被认为是导致ADHD的因素[6.]．具体而言，包括铅和环境烟草烟雾的环境污染物与ADHD的风险增加有关[7.那8.]。此外，多溴阻燃剂可能是神经毒性物质[9.]97%的美国公民的血清中都含有[10与注意力不集中行为的风险增加有关。荷兰的一项研究发现，在5-6岁儿童中，测量到的孕妇血液中多溴二苯醚水平与持续注意力下降、精细操作能力下降、更好的协调和行为能力以及更好的视觉感知能力有关[11]．另一家大型的前瞻性研究还观察到,在美国出生的孩子的母亲最高的血清总多溴二苯醚含量更可能有最高的分数ADHD信心指数测试,表明高概率正确的临床ADHD分类相比,5岁的孩子血清多溴二苯醚总水平最低的母亲。本研究还观察到，母亲血清多溴二苯醚暴露的总和与7岁时Conners ' s ADHD Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition (DSM-IV)， index scale呈正相关，其得分与ADHD的临床诊断相关[12]．

这些研究提供了一些证据，表明产前暴露于多溴二苯醚与幼儿的adhd相关行为和注意力不集中行为有关。然而，人们对多溴二苯醚暴露与年长儿童注意力和多动症水平之间的关系知之甚少。此外，对在发育过程中暴露于多溴二苯醚的啮齿动物的实验研究数据显示，记忆力和学习能力的变化随着年龄的增长而恶化，这表明，即使在延迟暴露于多溴二苯醚之后，多溴二苯醚可能会产生持久的影响[13那14]．鉴于多溴二苯醚暴露在美国人口中的普遍性，以及神经发育障碍对我们社会的重大影响，提高我们对多溴二苯醚暴露与较大儿童多动症之间关系的理解是很重要的。随后，我们进行了一项横断面研究，利用美国国家健康和营养检查调查(NHANES)收集的数据，研究多溴二苯醚(PBDE)血清浓度与美国12-15岁青少年多动症患病率之间的关系。

2.方法

２.１.研究人群

这项横断面研究使用了2003-2004年国家健康和营养检查调查（NHANES）中收集的数据。NHANES从美国非机构样本人群中收集数据。参与者通过一个复杂的多阶段概率设计进行选择，该设计对某些代表性不足的亚组进行过抽样，以提高调查结果的普遍性。国家卫生统计研究中心伦理审查委员会批准了所有研究方案，并获得了所有调查参与者的知情同意。

3742名年龄在4岁到19岁之间的参与者被问及是否有医疗专业人员告诉他们患有多动症，其中750名年龄在12岁到19岁之间的参与者进行了血清多溴二苯醚分析。然而，儿童早期ADHD的重要危险因素(产前烟雾暴露和学龄前出席率)仅在0 - 15岁的儿童中进行了评估，排除了16-19岁的儿童()这项分析仅限于12至15岁的儿童。此外，79名个体由于血清样本不足或疑似样本污染而缺少多溴二苯醚值，剩下302名个体拥有所有协变量和多溴二苯醚测量的完整数据。一个人的出生体重和学龄前出勤信息缺失，三个人的产前吸烟暴露和体重指数信息缺失，两个人的当前吸烟暴露数据缺失，导致292人信息完整（图1）1)．

2.2.父母报告的ADHD诊断

受访者被问及他们的孩子是否被诊断为多动症，问题是“有没有医生或健康专家告诉过你你的孩子患有注意力缺陷障碍(是/否/不知道/拒绝回答)?”拒绝回答或“不知道”的回答被归类为缺失。在本分析中使用的亚人群中，没有缺失的ADHD诊断数据。

2.3.多溴二苯醚暴露

血清溴化阻燃剂水平仅在12岁及12岁以上受试者三分之一的血液样本中测量。详细的实验室分析方法载于别处[13]．简而言之，使用自动化固相萃取（SPE）分析样品，然后通过同位素稀释气体高分辨率质谱（GC-IDHRMS）进行样品清理和分析。We only included PBDEs in this analysis that had a detection frequency of 60% or higher (e.g., 2,2′,4-tribromodiphenyl ether (BDE-28), 2,2′,4,4′-tetrabromodiphenyl ether (BDE-47), 2,2′,4,4′,5-pentabromodiphenyl ether (BDE-99), 2,2′,4,4′,5,5′-pentabromodiphenyl ether (BDE-100), and 2,2′,4,4′,5,5′-hexabromodiphenyl ether (BDE-153)) [15]．由于多溴二苯醚的亲脂特性，我们使用了与该化学物质脂肪组织浓度相关性更强的脂调浓度[14并且以湿重为基础。

各多溴二苯醚同族物均含有左截尾数据，但60%或以上的受试者的值高于检测限(LOD)。然而，由于考虑到LOD/√2替换值可能会导致偏差，我们使用多重imputation来替换左截尾化学数据[16那17]简言之，多溴二苯醚浓度低于LOD被编码为缺失和人口统计学变量，结果变量用于多变量正态模型。马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）使用模拟创建了5个完整的数据集，其中包含LOD以下浓度的插补值，并从这些数据中提取了估计浓度。请注意，对于66名因血清样本量不足或怀疑样本被污染而缺少数据的个体，多溴二苯醚浓度未进行插补[15]．

2.4。协变量

在此分析中，先前研究中确定的ADHD危险因素被认为是潜在的混杂因素，包括性别、年龄、种族[18]，血铅水平[8.]、产前及目前环境中的烟草烟雾(ETS)暴露[8.，低出生体重[19， BMI [20.]．作为社会经济地位的指标，我们使用了根据自我报告的家庭收入水平的美国卫生和人类服务部门对调查循环年度计算的家庭贫困指数比率（PIR）。我们基于标准化指南对该变量二分，其中在贫困线以下被认为是0到0.99的PIR值的参与者，并且在贫困线上或高于贫困线的PIR值为1及以上。健康保险状况（是/否）也被探索为协变量，因为ADHD的诊断可能取决于获得医疗保健的能力。幼儿园作为潜在的协变量，因为上课的儿童表现出不同的社会间谍调整，而不是没有上课的孩子[21]．

2.5.统计分析

占据13 (22，用以根据国家卫生统计中心的建议，采用抽样权重进行所有统计分析[13，以解释调查没有回应，并得出公正的国家估计。由于样本量小以及可能受到少数人的不当影响，分析也没有采用权重。对12至15岁的青少年进行多溴二苯醚血液分析，计算加权和非加权ADHD患病率。使用卡方检验评估ADHD和潜在协变量之间的关系。最终的多变量logistic回归模型中包括了与ADHD相关的协变量，a值<0.2。此外，铅（自然对数转换）被列为协变量，因为它与ADHD有很强的正相关性[8.那23那24].使用对数转换的单PBDE同系物和作为连续暴露的总PBDE进行逻辑回归分析，并将其分为三组。我们还通过将多溴二苯醚分为高于和低于第75个百分位，检查了暴露最高者和暴露最低者之间的关系由于样本量有限，选择f代替第95百分位，后者是更常用的极端对照组。

使用调脂和湿重多溴二苯醚浓度进行分析。

3.后果

我们比较了12-15岁接受多溴二苯醚血液分析的青少年与未接受多溴二苯醚血液分析的青少年的选择特征，以评估纳入的样本是否能代表该年龄段的所有青少年。对12-15岁的青少年进行多溴二苯醚血清分析，与未进行多溴二苯醚血清分析的青少年相比，在社会人口学、环境因素或ADHD诊断方面没有显著差异(表)1)．

在12-15岁青少年样本中，父母报告的临床ADHD诊断加权患病率为13.57% (95% CI: 8.06, 21.94)。在这个样本中确定了ADHD的几个危险因素。产前ETS暴露、健康保险、学龄前或日托出勤率和BMI与ADHD患病率显著相关(见表)2)．然而，由于样本量有限，ADHD病例数量有限()不属于健康保险范围的;因此，在最终的完整模型中，健康保险没有被作为协变量纳入。

NHANES 2003-2004年12-15岁青少年个体多溴二苯醚的几何平均值、检测频率和范围见表3.．PBDE-28脂调血清几何平均浓度最低，为1.69 ng/g，检测频率为84%。BDE-47脂调血清几何平均浓度最高，为31.51 ng/g，检出率为99%。BDE-99、BDE-100和BDE-153经脂质调整后的血清几何平均浓度分别为10.08、6.31和9.28 ng/g。BDE-99、BDE-100和BDE-153的检测频率分别为97%。最后，所有同属物之和的血脂调节血清几何浓度为55.42 ng/g。湿重多溴二苯醚浓度也观察到类似的趋势，尽管浓度的范围要大得多。

多溴二苯醚暴露与父母报告的多动症之间的双变量关系见表4.．在任何PBDE同志（脂质调节或湿重量）或总共（脂质调节或湿重）和加权的双变量分析中，没有观察到任何显着的关联。控制铅，性别，出生体重，BMI，日托出席和产前烟雾暴露后，在控制后的未加权和加权调整的赔率比（AOR）如表所示4..与双变量逻辑回归模型结果类似，脂质调整或湿重多溴二苯醚同系物与ADHD之间似乎没有显著相关性。多溴二苯醚总量与ADHD之间存在正相关性，但无统计学意义（加权AOR:1.41，95%CI:0.70，2.83）。对于湿重总和多溴二苯醚和ADHD，也观察到类似的相关性（加权AOR:1.24，95%可信区间：0.62，2.50）。对于调脂多溴二苯醚，75%以上个体与75%以下个体的ADHD加权AOR为0.59（95%可信区间：0.10，3.56），湿重多溴二苯醚为0.90（95%可信区间：0.21，3.72）类似地，第二和第三组中ADHD的加权AOR分别为6.16（95%可信区间：1.19,31.90）和0.99（95%可信区间：0.23,4.29）分别与调整体重指数、学龄前出勤率、性别、血铅水平和产前ETS暴露后的脂质调整多溴二苯醚最低三分位数进行比较。当使用湿重多溴二苯醚检查ADHD浓度之间的相关性时，第二和第三三分位数的加权AOR分别为1.81（95%可信区间：0.41,8.04）和0.63（95%可信区间分别为0.17和2.36）。在未加权模型中观察到类似的零关联。

4.讨论

在这一美国青少年亚群体中，ADHD的患病率为13.57%，即使考虑到NHANES复杂调查设计的权重，也高于预期的患病率。该加权患病率高于2007年4至17岁儿童中ADHD诊断的9.5%加权患病率（来自N全国儿童健康调查[25]然而，在社区样本中，学龄儿童多动症的患病率估计在2%到18%之间[26]．与在美国进行的其他基于人群的研究类似，我们观察到产前ETS暴露和高BMI与父母报告的ADHD风险较高相关[27]然而，该横断面分析并未观察到多溴二苯醚暴露与父母临床ADHD诊断报告之间存在任何显著关联。然而，在多溴二苯醚总接触量最高的年轻人中，父母报告临床多动症诊断的几率似乎略有升高，尽管这些相关性没有统计学意义。

动物毒性测试[28]并利用人体进行研究在体外模型 [29]研究表明，接触溴化阻燃剂与注意行为改变之间存在关联。此外，前瞻性队列研究表明，孕期母体血清多溴二苯醚水平升高与注意行为降低之间存在关联[11， ADHD指数得分[12]，并且教育者报告了行为问题的几率[30.在5至7岁的儿童中。尽管多溴二苯醚引起神经毒性的生物学证据和流行病学证据以及与多溴二苯醚相关的儿童早期注意行为的流行病学证据具有合理性，我们的横断面分析没有发现多溴二苯醚接触量高于平均水平的青少年与接触量低于平均水平的青少年患多动症的几率有任何变化。多溴二苯醚暴露与多动症之间缺乏联系可能是由几个因素造成的。首先，动物模型中多溴二苯醚作用于注意行为的机制途径可能与人类多动症相关的机制途径不同。第二，以前的动物毒性研究使用的是高浓度剂量方案，就人类接触浓度而言可能是不现实的，而且远远高于本样本中观察到的浓度[31]．第三，父母对ADHD诊断的回忆可能会受到回忆偏差的影响，尤其是当诊断是在孩子很小的时候做出的[12]．第四，尽管血清多溴二苯醚的半衰期以年为序，并反映了长期接触多溴二苯醚的情况，但有可能12-15岁时测定的血清浓度并不能反映多动症发展的关键时期的浓度。第五,尽管这样本来自一个大型美国人口为基础,多溴二苯醚的浓度仅以三分之一的导致了一个相对比较小的样本的样品在这个年龄段我们分类数据的能力有限,检查个人最高的风险,也就是说,95%的暴露量。此外，我们无法在我们的模型中考虑健康保险状况，这是一个重要的协变量，特别是对于基于临床诊断的结果。最后，我们没有访问儿童诊断访谈表(DISC-IV)中的限制性数据，该表捕获了可用于描述精神障碍参与者的标准，这些标准符合《精神障碍诊断和统计手册》(第四版)中规定的标准。我们之所以不访问DISC-IV数据，是因为我们对完成本次访谈的人数进行了初步审查，并知道这些人中只有1/3的人的血清进行了多溴二苯醚分析。这一评估表明，我们的样本量有限，因此我们没有申请访问这一受限制的数据。尽管有这些局限性，但血清中测量的多溴二苯醚是暴露的良好生物标志物，并反映与环境相关的浓度[31]．此外，这项研究利用了父母对医生诊断的回忆，而不是父母或教育工作者的诊断，这加强了结果的有效性。我们还能够控制许多重要的混杂因素。

5.结论

居住在美国的12至15岁的青少年暴露于几种溴化阻燃剂中。虽然这项横断面研究并不支持溴化阻燃剂与12 - 15岁青少年多动症之间的联系，但之前的研究已经提供了一些证据在子宫内暴露于PBDES是年轻儿童注意力行为障碍的危险因素。随后，需要更多的研究来确定PBDE毒性的开发过程中是否存在关键窗口，或者如果孩子们变老，则PBDE暴露仍然是ADHD的危险因素。

缩写词表

adhd：	注意缺陷多动障碍
BDE-28:	2,2 '，4-三溴二苯醚(BDE-28)
BDE-47：	2,2′，4,4′-四溴二苯醚
BDE-99：	2, 2’,4,4’,5-Pentabromodiphenyl
12 - 100:	2,2′，4,4′，5,5′-五溴二苯醚
12 - 153:	2, 2’,4,4’,5、5 ' -Hexabromodiphenyl醚
体重指数：	身体质量指数
DISC-IV：	儿童诊断面谈
需求侧管理：	精神障碍诊断和统计手册
PBDE：	多溴二苯醚
从:	多溴联苯
Chamacos：	萨利纳斯母婴健康评估中心
LOD:	检测限
NHANES：	全国健康和营养检查调查
NSCH：	全国儿童健康调查。

竞争利益

作者声明他们没有相互竞争的利益。

作者的贡献

Jennifer Przybyla进行了主要分析并起草了论文。Molly L. Kile、Ellen Smit和E. Andres Houseman参与了研究设计并编辑了论文。所有作者阅读并批准了最终论文。

致谢

这项研究部分由国家环境卫生研究所（NIEH）名为“环境毒素的作用模式”T32 ES00760的实习生资助。

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