文摘
胆固醇酯,合成与长链脂肪酸,胆固醇是血浆脂蛋白和细胞膜的基本要素,参与体内各种代谢过程。胆固醇可以通过胆固醇排泄反向传输(RCT)通路产生过多的胆固醇在肝外细胞,这是规定肝X受体(LXR监管机构)及其下游磷酸腺苷盒式亚科一员1(ABCA1),磷酸腺苷盒式亚科1 G的成员(ABCG1)基因。胆固醇代谢异常与糖尿病视网膜病变的发展密切相关(博士)。然而,精确的底层机制个随机对照试验的途径在博士的发病机制仍不完全清楚。本文关注胆固醇代谢,特别强调个随机对照试验途径及其相关的发展一直特别注意博士的主要监管机构个随机对照试验的途径:LXR,ABCA1,ABCG1基因和其潜在的治疗靶点博士的管理。
1。介绍
的脂质代谢异常与糖尿病微血管并发症之间的关系最近受到相当大的关注。反向传输的不平衡(RCT)通路的胆固醇高葡萄糖病理条件下是一个新的研究成为一个热点话题的焦点。本文总结了最近的进展胆固醇代谢异常,尤其强调个随机对照试验的协会通路在糖尿病性视网膜病变(DR)的发病机制。这部小说的研究方向可能导致一个洞察发现生物标志物和分子个体化治疗的目标。个随机对照试验通路的主要监管机构希望将前线博士的预防和治疗。
2。胆固醇:生物合成和调控
2.1。合成和运输
胆固醇是最常见的和丰富的分子在体内,由大约30%的所有哺乳动物细胞膜(1]。除了支持细胞的结构,胆固醇是合成胆汁酸的前兆,维生素D,类固醇激素(2]。胆固醇进一步展示重要的角色在细胞运输、信号传导、神经传导(3,4]。外源性胆固醇主要来源于食物来源,以及内部内源性生物合成途径。肝脏和肠道粘膜是胆固醇合成的主要器官,除了大脑。
胆固醇代谢包括两个主要途径:内源性合成和外生的吸收。几乎所有哺乳动物细胞可以合成胆固醇和最活跃的合成是肝脏。乙酰辅酶a用于细胞合成胆固醇新创通过多步酶促反应。乙酰辅酶a还原酶是关键酶,催化甲羟戊酸生产乙酰辅酶a。内源性胆固醇合成肝细胞主要是通过低密度脂蛋白(LDL)的外围组织形式的低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)。低密度发现血液中被低密度脂蛋白受体和运输到细胞(5]。第二个途径包括外源性胆固醇途径:小肠直接获得外源性胆固醇膳食来源,主要发生在小肠上部和中部地区。尼曼C1-Like蛋白质(1332个氨基酸的多面体跨膜蛋白)介导胆固醇吸收,是非常具体的,抑制植物固醇吸收(6]。
2.2。转换和流出
胆固醇的代谢途径包括转换和流出。胆固醇在肝脏合成通过循环周组织运送至满足人体的正常代谢的需要。胆固醇并不完全氧化和分解成有限公司2和H2O在哺乳动物细胞。胆固醇是随后转换为其它化合物含有环戊烷polyhydrophenanthrene细胞核通过酶催化氧化和还原反应。在正常情况下,过多的胆固醇排泄通过循环,从细胞和运送到肝脏肝细胞代谢,最后通过胆汁和粪便排泄。这样一个过程叫做反向胆固醇运输(RCT)。
从细胞胆固醇流出个随机对照试验的早期步骤。个随机对照试验通路起着至关重要的作用在维持胆固醇代谢的动态平衡,是由多个基因和蛋白质。肝X受体(LXR)和腺苷结合盒转运蛋白A1 (ABCA1)和G1 (ABCG1)被确认为动脉粥样硬化的关键监管机构(7]。据报道,血清诱导ABCA1的能力——和SR-BI-mediated胆固醇流出受损在糖尿病初期或公开的肾病患者。这种损伤可能导致这些患者的动脉粥样硬化的加速发展,表明血清诱导细胞胆固醇流出的能力是一个独立的预测动脉粥样硬化和糖尿病肾病8]。
2.3。肝X受体(LXRs)和胆固醇的代谢
2.3.1。LXR的分类和分布
ligand-activated核转录因子,LXR核受体超家族的成员,参与调节胆固醇代谢。LXR是胆固醇代谢和脂质合成的受体。作为胰岛素敏化剂,发现了LXR上调葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4)型表达式。此外,LXR受体激动剂促进葡萄糖摄取脂肪细胞,这表明激活LXR可以改变基因的表达在肝脏和脂肪组织,限制葡萄糖产量和改善周边葡萄糖吸收(9]。此外,LXR参与纠正水平衡和免疫反应,调节各种生理功能的阿朴脂蛋白(apo) (10),从而保持胆固醇体内平衡(10]。两亚型LXR人类已确定:LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2)。LXRα主要表现在巨噬细胞的肝、肾、肾上腺、小肠,而LXRβ几乎在所有的人体组织中表达11]。LXRα和LXRβ份额超过75%的氨基酸序列的身份和胆固醇和脂类代谢过程中是重要的监管机构。Balasubramanian等人发现LXRα有一个重要的作用在调节脂肪细胞GLUT4和潜在的表达目标治疗糖尿病(12]。LXRα(- / -),LXRβ(- / -),LXRα/β(- / -)小鼠开发非细胞毛细血管内皮祖细胞功能障碍和类似于streptozotocin-injected DBA / 2 j西方高脂肪饮食的老鼠,但合成配体激活的LXR逆转这些病理变化(13]。
LXR结合绑定伴侣类维生素a X受体(RXR)形成一个LXR核/ RXR异质二聚体。在LXR兴奋剂绑定,LXR / RXR异质二聚体释放辅阻遏物,具有转录因子的活动和绑定到目标gene-specific基因启动序列。这种转录中起着重要作用在调节吸收,存储、排泄和代谢胆固醇(14,15)(图1)。
内源性胆固醇受体激动剂的LRX主要衍生品,包括hydroxysterols 24 (S), 25-epoxycholesterol, 22 (R) -hydroxycholesterol, 24 -hydroxycholesterol(年代)。外生受体激动剂主要是合成,如T0901317 GW3965。大多数这些外生受体激动剂非选择性。
2.3.2。目标基因的LXR与胆固醇代谢相关
LXR发起多个基因的转录激活,参与RCT通路、维护脂质代谢平衡,促进胆固醇外流。的直接目标基因LXR已确定包括ABCA1(16),ABCD2,磷酸腺苷盒式亚科1 G的成员(ABCG1)[17),SREBP-1c(18),FAS(19),CETP,LPL,CYP7a(20.),apoE(21),而GLUT4(22]。下游的主要监管机构ABCA1,ABCG1,SREBP-1c,apoE基因,磷脂转运蛋白(23]。腺苷结合盒转运蛋白(ABC转运蛋白)是一种单向的跨膜转运蛋白,它使用ATP作为能源。ABC转运蛋白调节不同基质的跨膜运输,如氨基酸、脂类、离子,和糖。LXR的目标基因主要包括四个ABC转运蛋白,也就是说,ABCA1,ABCG1,ABCG5,ABCG8(23,24),所有这些都参与胆固醇运输。绑定的配体LXR结果upregulation ABCA1 ABCG1的细胞(25- - - - - -27]。
ABCA1包含一个不对称的跨膜域和由一个包含六个跨膜段的二聚体。ABCA1广泛表达于各种细胞膜和载脂蛋白结合在个随机对照试验和参与高密度脂蛋白的形成。ABCA1促进胆固醇和鞘磷脂的再分配,协助自由胆固醇流精益载脂蛋白,酯化成成熟的高密度脂蛋白粒子(28]。ABCG1 semitransporter是主要转移细胞内细胞外成熟的高密度脂蛋白胆固醇,从而减少细胞内胆固醇浓度(29日,30.]。ABCG1介导细胞内胆固醇转移到细胞外成熟的高密度脂蛋白胆固醇流出的主要途径的内皮细胞,同时比ABCA1 ABCG1的更高层次,由LXR激活(31日]。此外,ABCG1发挥了重要作用,调节胆固醇流出和高密度脂蛋白运输,防止细胞脂质积累在内皮细胞(32,33]。高密度脂蛋白结合免费胆固醇分泌细胞(主要是巨噬细胞和内皮细胞)和促进的作用下其运输到肝脏胆固醇酯转运蛋白(CETP)。这导致胆汁酸的形成及其排泄胆固醇或激素的生产组织。LXR介导HDL回到肝脏胆固醇酯转运蛋白(通过直接作用于34]。此外,高密度脂蛋白涉及个随机对照试验的途径通过与其他载脂蛋白脂质交换。
免疫化学证实ABCA1和ABCG1都是本地化的神经节细胞层,外网状层,和RPE视网膜的灵长类动物,这表明个随机对照试验是一个HDL-based intraretinal脂质运输。ABCA1似乎本地化更多集中RPE细胞的顶面,而ABCG1定位基面。ABCA1或ABCG1 1.4 - 2.5或折叠人类视网膜中比在肝脏(35]。此外,ABCA1本地化两岸的视网膜色素上皮细胞,是由LXR调制在体外(36,37]。然而,这还有待证实,诱导物LXR ABCA1受损和/或ABCG1导致脂质流出,随后导致博士。
2.3.3。LXR和载脂蛋白配置文件
血脂,包括甘油三酯、胆固醇和脂质(磷脂、糖脂和类固醇),不溶于水,主要是运输脂蛋白的形式。脂蛋白主要分为乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)的粒子。高密度脂蛋白的主要功能是参与胆固醇的逆向运输。血浆脂蛋白的蛋白质部分称为载脂蛋白,分为以下五种类型和几个子类:载脂蛋白A (apoA1、apoA2 apoA4,和apoA5),飞机观测(apoB48和apoB100), apoC (apoC-I, apoC-II、apoC-III apoC-IV),无足的,载脂蛋白e, apoF, apoH,的,apoM,载脂蛋白(A)。
不同的脂蛋白包含不同的载脂蛋白携带脂质和脂蛋白的结构稳定。另外,某些载脂蛋白具有调节脂蛋白代谢关键酶活性和参与脂蛋白受体识别。LXR被认为是脂质代谢的主要监管目标,可以直接或间接地调节7月信使rna表达,蛋白质合成和分泌,apolipoprotein-mediated胆固醇流出(38,39]。LXR激活的受体激动剂后,胆固醇流出是通过个随机对照试验推广的途径和被apoA-I高密度脂蛋白和载脂蛋白e形成新的分子,这对进一步进入内脏肝转换和/或分解(40]。
apoA-I主要是由肝脏和小肠和分泌的主要结构蛋白和负责高密度脂蛋白的主要功能。apoA-I, 28 kDa单链多肽组成的243个氨基酸残基,具有抗氧化,抗炎,antiatherosclerotic活动(41]。与ABCA1 apoA-I参与细胞内胆固醇流出42]血液胆固醇运输到肝脏[43]。apoA4淋巴之内是一个主要的蛋白质的组成部分,VLDL和高密度脂蛋白。apoA-I和apoA4必不可少的脂蛋白代谢维持血浆脂质水平,调节器的血管疾病(44]。
可以调节apoA1 LXR ABCA1的相关或无关。内源性基因表达他们和载脂蛋白A1-mediated胆固醇流出都调节通过受体配体,这表明激活LXR-RXR异质二聚体通过配体有助于ABCA1途径治疗调制(9]。LXR受体激动剂GW3965也被证明能增加apoA1 ABCA1的表达独立;apoA1参与大脑血屏障监管和服务集成外围和脂质代谢能25]。
飞机观测的主要成分蛋白质低密度脂蛋白,极低密度脂蛋白(VLDL)、中等密度脂蛋白(IDL)之内,低密度脂蛋白。飞机观测脂蛋白运输中起着重要作用。等离子体飞机观测和低密度脂蛋白的水平增加了偶像(E3泛素连接酶)由合成LXR诱导受体激动剂在非人灵长类动物模型(45]。细胞内贩卖的顶端载脂蛋白B也下调了LXR受体激动剂降低心血管疾病和2型糖尿病的风险在体外模型(46]。
肝脏分泌的载脂蛋白e在脂类代谢进入循环。apoE也主要在星形胶质细胞在大脑中合成。apoE有三个主要的盟友:apoE-ε2(cys112 cys158),apoE-ε3(cys112 arg158)apo-ε4(arg112 arg158)。apoE-ε2有增加和减少动脉粥样硬化的风险(47]。apoE-ε3被认为是“中性”apoE基因型;apo-ε4据报道,参与动脉粥样硬化的发病机制47)和阿尔茨海默疾病(48]。LXR直接调节apoE在巨噬细胞基因表达控制它的表达式(38]。apoE扮演antiatherosclerotic效果配合特定的载脂蛋白,也许吧通过维护ABCA1的稳定性。apoE4阿尔茨海默氏症(是一个独立的危险因素49]。
无足的高密度脂蛋白的形成由LXR积极监管通过反向运输胆固醇通过促进胆固醇酯化。apoM主要是由肝脏和肾脏调节合成前的形成β高密度脂蛋白通过反向胆固醇运输(50]。apoM也调节炎症因子和粘附分子的表达(49]。
尽管apoC-II和apoC-III与心血管疾病和糖尿病,很少有文献报道他们链接到个随机对照试验的途径。有趣的是,调查之间的关系在将来的研究中其他成员和LXR朊。
2.3.4。在正常生理条件下LXR和胆固醇运输
LXR激活促进细胞内胆固醇流出。在细胞内过剩的胆固醇,胆固醇氧化衍生品激活LXR / RXR异质二聚体,启动目标基因转录,增加蛋白质ABCA1的表达和ABCG1在细胞膜,细胞,促进胆固醇的排泄。此外,LXR间接抑制胆固醇合成和小肠吸收通过激活其下游基因的转录表达。胆固醇在肝细胞合成使用乙酰辅酶a。这个过程是反向的监管个随机对照试验的途径通过关键酶的抑制表达角鲨烯合酶(51]。LXR激活后,ABCA1,ABCG5,ABCG8调节减少胆固醇的吸收在小肠。此外,LXR激活也促进肝脏胆固醇转换和维持全身流出的胆固醇水平,因为肝脏是主要的器官用于胆固醇排泄。胆固醇转化为胆汁酸和排泄胆固醇在肝脏使用7α羟化酶(CY7PA)。激活LXR的表达水平上调ABCG5和ABCG8促进分泌和/或肝胆的胆固醇的排泄。
3所示。胆固醇代谢在视网膜上
胆固醇代谢在视网膜上包括吸收来自体循环,self-synthesis和间隙。然而,这种现象的潜在机制仍不完全清楚。血视网膜屏障和血脑屏障的独特结构代表一个功能界面之间的血液和神经血管微环境,分别。胆固醇源自大脑和视网膜的形式主要是发现nonesterified胆固醇,这表明视网膜可能以类似的方式保持胆固醇代谢平衡的大脑。目前的研究表明,大脑中的胆固醇都依赖于自己的合成,胆固醇不是来自体循环(52]。先前的研究已经很少在视网膜检查胆固醇代谢,和很少被neuroretina胆固醇代谢的平衡。胆固醇是发现合成在视网膜上使用放射性胆固醇前体和免疫组织化学标记胆固醇合成病原反应酶HMGCR在老鼠53]。特定的化合物可以抑制胆固醇合成的最后一步7-dehydrocholesterol导致退化,表明大量的胆固醇前体是积累在视网膜上54]。此外,降低胆固醇水平的发现伴随着进步视网膜变性,这表明视网膜组织需要胆固醇代谢平衡通过内源性胆固醇合成为了维持正常的视网膜结构和功能。报道,然而,一个有争议的发现也表明,胆固醇合成并非发生在视网膜本身,而是来自体循环。胆固醇进入视网膜神经上皮的层通过RPE层。荧光标记的胆固醇检测RPE层,和少量的荧光在注射后的神经视网膜荧光标记的低密度脂蛋白在恒河猴55]。荧光标记的低密度脂蛋白的强烈信号检测视网膜在RPE层,然后逐渐发现传播在整个视网膜(56]。只有少量的荧光标签检测高密度脂蛋白胆固醇组。这些发现进一步表明RPE和神经视网膜可以快速吸收胆固醇从体循环,表明低密度脂蛋白可能是一个重要的运输车,吸收系统性胆固醇到视网膜。
4所示。胆固醇代谢的相关性,糖尿病和糖尿病性视网膜病变
血清低密度脂蛋白胆固醇和升高高密度脂蛋白胆固醇水平降低是心血管疾病的高危因素,而它也表明,过多的胆固醇浓度会导致高胆固醇血症。血脂异常与微血管并发症已深入调查(57]。然而,传统的脂质之间的关联标记和博士仍有争议。完整的理解和识别的重要性降脂治疗被认为是重要的三级预防糖尿病微血管并发症(58,59]。
血脂异常的机制促进可能在几个特定的水平。retinal-specific脂质代谢导致慢性炎症导致糖尿病马上回来分解(60]。此外,骨骨髓来源的数量(BMD)循环血管生成细胞(机电)是降低血脂异常。控制糖尿病心血管风险行动发现血脂水平和之间的关系很难视网膜渗出物(61年- - - - - -63年]。患者的血清总胆固醇和低密度脂蛋白增加在基线,和视网膜渗出物更可能发生在早期治疗糖尿病视网膜病变的研究(ETDRS) [64年]。克莱恩和同事评估血清血脂水平之间的相关性在五年随访队列。之间的关联和总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比博士发现,证实降胆固醇治疗进展[博士可能会推迟65年]。Hoorn研究[66年)的风险因素评估2484年博士在50到74岁的白种人。结果证明博士的患病率与身体质量指数(BMI)呈正相关,血清胆固醇和甘油三酯水平。此外,血浆总胆固醇和低密度脂蛋白水平的升高与视网膜的发生和发展艰难的分泌。评价糖尿病微血管和macrovascular并发症的危险因素,Nazimek-Siewniak和他的同事们(67年]调查血清空腹血糖水平之间的关系,总胆固醇,甘油三酯,血压和体重指数的发展博士在2175年新诊断2型糖尿病患者。结果表明,总胆固醇升高显著增加发展中增生性视网膜病变在糖尿病患者的风险。Hadjadj等人报告,高甘油三酯是肾脏和视网膜并发症的独立预测指标在1型糖尿病患者终末期肾病(68年]。
它进一步报告的糖尿病控制和并发症试验(DCCT),高密度脂蛋白胆固醇的比值和低密度脂蛋白浓度预测的发展CSME分泌和困难。高脂血症的风险可能会增加CSME和硬视网膜渗出物,而在1型糖尿病患者降脂治疗可能降低CSME的风险(69年]。另一方面,低密度脂蛋白被发现是一个独立的危险因素(博士70年),这是符合结果而单独使用辛伐他汀。高密度脂蛋白胆固醇与博士的发生关联,PDR、测距装置的二型糖尿病患者的队列研究(71年]。
虽然传统的脂质被发现与博士的发病机理有关,结论性的链接仍然是有争议的。之间的相关性的血清总胆固醇和高密度脂蛋白水平,渗出性视网膜困难不是博士发现与血清总胆固醇和高密度脂蛋白水平的威斯康辛州流行病学研究糖尿病视网膜病变(WESDR) [72年]。野外研究[54)注册9995 T2DM病人年龄在50到75年。5年的患者随访评估是否长期使用非诺贝特的过氧物酶体proliferator-activated受体α受体激动剂降脂治疗,可以减少发展博士和激光治疗的数量。参与者接受非诺贝特(200 mg / d)展出的发病率减少31%减少博士或进展测距装置的激光治疗需求与安慰剂组相比。控制糖尿病心血管风险行动研究(协议)审判是一个随机、多中心研究。与T2MD 10251名中年和老年参与者中,2856受试者评估的子群密集或标准治疗的影响血糖,血脂异常,或收缩期血压控制在4年的发展结果表明,博士4年,与非诺贝特博士是6.5%的发展速度相比,10.2%的安慰剂(73年]。但是,没有结论性的非诺贝特的脂质效应和存在之间的关系或博士被发现在这两个领域的进展和协议研究;黄等人建议的有利影响非诺贝特博士可能通过调节apo的水平74年]。Hadjadj等人还发现,与博士apoA1负相关,而飞机观测和飞机观测/ apoA1比率将积极与博士(68年),这是与他人一致,表明血清飞机观测和飞机观测/ apoA比率是最重要的风险因素PDR和CSME59]。总之,当前的指导方针建议使用降脂药物辅助治疗可以控制糖尿病微血管并发症(58,75年]。然而,在某些大型的流行病学研究,如DCCT EDIC, WESDR,之间没有直接联系的发展博士和外围血脂的水平。这是推测retinal-specific机制可能发挥重要作用的发展造成胆固醇(博士76年),在未来仍有待澄清。尽管一些研究人员表明,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白,apo相关博士在不同程度上,没有明确标记存在的发生和发展的预测在血脂异常之间的关系进一步研究博士和博士可以提供额外的证据的预防发展博士最近,非传统的应用脂质标记apo不断探索在lipid-associated疾病的检测,并预计进一步突破将在不久的将来实现。
5。LXR和糖尿病性视网膜病变
LXR不仅参与调节脂质代谢也认为是胰岛素信号通路的一部分,这是参与葡萄糖代谢的过程(22]。激活LXR监管系统性炎症反应通过促进胆固醇代谢和抑制炎症反应。LXRβ多态性与2型糖尿病和肥胖是最近也证明(77年]。图1总结了LXR通路的影响以及LXR受体激动剂在博士的发病机理。
这是推测LXR可能通过以下机制参与博士的发展(图2)。
5.1。调节葡萄糖代谢
LXR参与调节脂质代谢和胰岛素作为敏化剂,在葡萄糖代谢中扮演重要角色。LXR可以用葡萄糖在肝脏被激活,这是一种内源性配体LXR [78年]。此外,LXR抑制内源性葡萄糖生产过剩的葡萄糖转化成糖原或脂肪酸,这些分子和储存在脂肪组织79年]。葡萄糖转运体GLUT4 insulin-mediated葡萄糖吸收中发挥着关键作用在脂肪组织。GLUT4的障碍与肥胖和2型糖尿病。启动子GLUT4 LXR的直接目标基因。LXR受体激动剂上调GLUT4在脂肪细胞,促进周边葡萄糖摄取9]。在糖尿病动物模型,LXR受体激动剂gw - 3965和T0901317显著降低高血糖的小鼠的血糖水平,提高胰岛素敏感性,抑制肝脏糖原的合成,减少葡萄糖的输出(80年,81年]。总之,作为一个转录开关,LXR集成葡萄糖代谢和脂质代谢,并可能参与博士的发展。
5.2。抗炎
炎症和氧化应激反应被认为是重要的病理机制增加视网膜或博士博士系统性炎症因素病人或动物的报告。氧化应激负责抑制炎症和氧化应激,从而防止显著[博士的发展82年,83年]。因为LXR抑制炎症反应的激活通过促进胆固醇代谢,LXR受体被认为是一个关键的调节全身炎症(13,84年]。抗炎机制LXR包括transrepression、转录后的调控水平,通过调节脂质代谢和抑制炎症因子表达。激活LXR抑制转录因子的活性,如NF -κB,阻止NF -κB-dependent炎症因素(85年),通过转录后的调控炎症因子的表达机制。激活LXR进一步抑制炎性因子的表达水平通过调节脂质代谢(86年]。这是支持的发现口服LXR受体激动剂显著防止博士开发,减少炎症细胞在视网膜上通过下调氧化应激基因STZ-induced糖尿病模型(13]。LXR也发现反向胆固醇运输正常化,防止diabetes-induced视网膜细胞的炎症。激活LXR减少促炎巨噬细胞的数量和阻止DR-like病理学。上述研究结果表明,LXR受体激动剂可以预防糖尿病血管疾病通过抑制炎症反应和氧化应激。
5.3。抑制血管生成
血管内皮生长因子(VEGF)是一种特定的促有丝分裂的蛋白质分泌内皮细胞,与VEGF家族VEGF-A, B, C, D, E和胎盘生长因子(PlGF)。绑定后,这些VEGF激活下游梯级VEGF受体(VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3)。
VEGF-A是最丰富的生物活性形式组织中VEGF家族。Upregulation VEGF的视网膜血管内皮细胞导致毛细血管的渗透性增加,随后分解血视网膜屏障和加速度的新血管形成,最终加剧了博士的进展(87年]。
LXR受体激动剂改善胆固醇代谢和抑制人脐静脉血管内皮细胞增殖和迁移,以及形成腔的结构通过表达下调VEGF2 l (88年]。LXR受体的激活是通过感应发现抑制血管生成的无足的人脐静脉内皮细胞(89年]。它也发现LXR激活,从而减少血管生成影响脂质筏本地化和VEGF受体2的信号。此外,VEGF-A可以调节的低密度脂蛋白,这表明VEGF-A加强低密度脂蛋白的影响导致动脉粥样硬化的进展(90年]。因此,VEGF表达之间的关系,进一步探索LXR通路,胆固醇代谢可能援助干预博士新目标的识别。
6。LXR受体激动剂调节糖尿病视网膜病变的病理生理学
LXR小说已经被证明是治疗目标在动物模型和人类。合成oxysterol作为gene-selective LXR调制器调节转录激活ABCA1基因表达以最小的影响SREBP-1c体外和体内小鼠(91年]。选择性LXRα和LXRβ增加高密度脂蛋白胆固醇和增加肝脏甘油三酯在野生型小鼠,诱导ABCA1表达,和刺激的巨噬细胞胆固醇流出都LXRα- - - LXRβ有缺陷的小鼠(92年]。
合成的化学受体激动剂要博士已被证明有效的抑制糖尿病动物模型。然而,由于不利影响概要,包括高甘油三酯血症,肝脂肪变性,试验,被停止了93年,94年]。N, N-Dimethyl-3β-hydroxy-cholenamide (DMHCA)是合成oxysterol缩短sidechain和酰胺基展览有限活动增加肝SREBP-1c mRNA,不刺激甘油三酯合成和改变循环血浆甘油三酯与已知的非甾体类相比LXR受体激动剂(95年]。基于单元的研究也表明,这种选择性调制器能抑制胆固醇的积累。DMHCA已被证明拯救视网膜和BM功能障碍在糖尿病,从而恢复视网膜结构、功能、和胆固醇体内平衡(95年]。DMHCA一直在测试先进的固体恶性肿瘤和淋巴瘤患者和难治性恶性肿瘤(96年]。
还有几个正在进行的临床试验DMHCA针对博士在一项观察性研究正在进行调查如果LXR激活能恢复糖尿病视网膜的胆固醇体内平衡和救援diabetes-induced骨髓功能障碍来维持循环血管生成细胞(CAC)和巨噬细胞(ClinicalTrials.gov标识符:NCT03403686)。
7所示。的角度来看
先前的研究已经证实了一个解不开的胆固醇代谢异常和博士的发展之间的联系进一步研究脂质代谢产物,如胆固醇和非传统脂质标记的识别,将帮助在疾病发展的澄清作用,为预防诊断和治疗提供新的干预方向博士的所有这一切将成为一个新的研究热点博士的预防和治疗。
总之,目前的文献表明,个随机对照试验途径胆固醇代谢的过程中起着重要的作用。最近,几项研究已经检查了LXR彻底与其受体激动剂之间的相互作用在一个试图为临床提供潜在的方向转变。目前,各种人工合成了LXR受体激动剂。然而,由于LXR受体激动剂应用于整个身体,他们可能上调SREBP-1c表达式和生产相关的不受欢迎的不良反应,包括诱导脂肪形成,高甘油三酯血症,肝脂肪变性。虽然没有安全有效的LXR受体激动剂临床应用,发展LXR选择性受体受体激动剂可能会促进小说LXR识别受体激动剂,不改变肝脏和血浆甘油三酯水平。LXR受体激动剂可以量身定做的治疗目标博士和其他疾病的治疗与胆固醇代谢异常在不久的将来。
缩写
| ABCA1: | 磷酸腺苷盒式亚科一员1 |
| ABCG1: | 磷酸腺苷盒式亚科1 G的成员 |
| 协议: | 控制糖尿病心血管风险行动 |
| 7月: | 载脂蛋白 |
| 弹道导弹防御: | 骨骨髓来源 |
| 体重指数: | 身体质量指数 |
| CAC: | 循环血管生成细胞 |
| CETP: | 胆固醇酯转移蛋白 |
| CM: | 之内 |
| CSME: | 临床显著的黄斑水肿 |
| CY7PA: | 胆固醇7α羟化酶 |
| DMHCA: | N-Dimethyl-3β-hydroxy-cholenamide |
| 博士: | 糖尿病性视网膜病变 |
| ETDRS: | 早期治疗糖尿病视网膜病变的研究 |
| GLUT4: | 葡萄糖转运体类型4 |
| 高密度脂蛋白: | 高密度脂蛋白 |
| 低密度脂蛋白: | 低密度脂蛋白 |
| LXR: | 肝X受体 |
| PlGF: | 胎盘生长因子 |
| 个随机对照试验: | 胆固醇逆向运输 |
| RXR: | 类维生素a X受体 |
| VEGF: | 血管内皮生长因子 |
| VEGFR: | VEGF受体 |
| VLDL: | 极低密度脂蛋白 |
| WESDR: | 威斯康辛州糖尿病性视网膜病变的流行病学研究。 |
数据可用性
本文不包括任何原始数据。
的利益冲突
所有作者宣称的研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
确认
这项工作是由中国国家自然科学基金(格兰特授予81570850,81170859,82070988)和中国科技部基础(批准2016 yfc1305604)。