肾生物标记物之初对糖尿病黄斑水肿的治疗效果

文摘

的目标是。探讨肾生物标志物之间的相关性和之初对糖尿病黄斑水肿的治疗结果(测距装置)。方法。这个医院研究回顾了67名患者的88只眼睛收到一年期intravitreal初治疗测距装置。最佳矫正视力(BCVA)和光学相干断层扫描(OCT)基线和随访期间被记录了下来。BCVA和10月在基线特征及其变化之初治疗后比较不同蛋白尿和肾小球滤过率(eGFR)组。结果。研究的88眼,适度增加蛋白尿有厚中央子域中心凹厚度(钢管)和更高比例的比那些没有蛋白尿intraretinal囊肿( 和0.045,分别在基线。经过一年的治疗之初,减少钢管更严重增加蛋白尿患者比正常轻度增加蛋白尿的( )。另一方面,患者一个eGFR < 30倾向于视觉改进差比正常表皮生长因子受体( )。结论。初治疗测距装置后,严重蛋白尿患者倾向于更好地解剖改善,而那些可怜的eGFR视觉改进都比别的孩子差。

1。介绍

糖尿病黄斑水肿(测距装置)的主要原因是糖尿病患者视觉恶化[1]。随着光学相干断层扫描(OCT),调查人员的形态模式分为弥漫性视网膜增厚,intraretinal囊肿,视网膜下液(2]。血视网膜屏障的瓦解,被视为一个关键事件测距装置的发展。这个过程包含了多种细胞因子在慢性高血糖,其中低氧诱导的血管内皮生长因子(VEGF)扮演了一个至关重要的角色3]。初(Lucentis;基因泰克,南旧金山,CA)是一个人性化单克隆抗体Fab片段对所有VEGF-A亚型。Intravitreal之初(IVR)显示解剖和视觉改进几家大型随机临床试验(相关的)4,5]。根据这些发现,抗vegf药物治疗的首选测距装置近年来(3]。

最近,研究人员已经越来越兴趣协会的测距装置和慢性肾脏疾病(CKD)。一些macroalbuminuria的横断面研究显示,但不是表皮生长因子受体,与测距装置(6- - - - - -8]。在我们的团队进行的一项前瞻性队列研究9测距装置),患者在基线也更高的血清肌酐和更低的表皮生长因子受体在基线;但是对于那些没有测距装置,基线异常尿白蛋白/肌酐比值(UACR)、表皮生长因子受体,明显与最近诊断为测距装置在随访期间的发展。这意味着蛋白尿和表皮生长因子受体可能测距装置的病理生理学中起着不同的作用。

鉴于增长研究协会的CKD和测距装置,太少一直注意肾功能的影响资料测距装置的治疗效果。在2的随机试验的事后分析,上升,骑,血清肌酐或eGFR与视觉变化无关之初治疗2年后(10]。然而,回顾性研究报道,高血清肌酐水平倾向于贫困患者视觉改进后贝伐单抗治疗测距装置(11]。尽管蛋白尿的可能不同的影响和eGFR正如上面提出的,没有先前的研究处理UACR在治疗测距装置的作用。在这项研究中,我们的目标是评估之间的联系肾生物标志物和治疗结果intravitreal初测距装置。

2。材料和方法

2.1。研究人群

本研究回顾性收集数据从患者开始接受IVR测距装置在国立台湾大学医院2013年1月至2017年12月。入选标准包括以下几点:(1)糖尿病性视网膜病变眼底摄影记录的或荧光素血管造影(FA);(2)黄斑水肿和视网膜增厚,intraretinal囊肿,或视网膜下液和一个中央子域中心凹厚度(钢管)大于300μ米所记录的光学相干断层扫描(OCT);(3)最佳矫正视力(BCVA)在20/400和20/40之间基线;(4)可用的记录估计肾小球滤过率(eGFR)基线或在治疗的第一年;和(5)的UACR记录,尿protein-creatinine比率(UPCR)、血液透析或腹膜透析在基线或在治疗的第一年。排除标准包括以下几点:(1)眼睛vitreomacular牵引或牵引性视网膜剥离或没有黄斑参与了10月或fundoscopy;(2)眼睛视网膜与脉络膜新生血管或其他血管疾病如视网膜静脉阻塞被足总记录;和(3)的眼睛,不接受常规治疗,后续在治疗的第一年。招聘后,共有67例患者的88只眼睛都参加这项研究。所有情况下连续收到三、每月intravitreal注射之初作为装运治疗,然后根据需要接受治疗后3月的基础上,结合临床表现,医生的建议,和病人的决定。一般来说,如果黄斑水肿消退,或BCVA钢管固定了两个连续的访问,没有注射会被给予。 If recurrent macular edema was noted during the follow-up visits, ranibizumab injection would be given again. The subsequent follow-up interval was on a monthly basis and could be extended to up to 3 months given stable treatment outcome. This research adhered to the tenets of the Declaration of Helsinki, and approval was obtained from the Institutional Review Board of the National Taiwan University Hospital.

2.2。数据收集

所有情况下以下数据收集:最佳矫正视力(BCVA)和10月以基线,3个月、6个月和12个月。BCVA测量与Snellen图表和转换为对数最小角的决议(logMAR)。钢管和intraretinal囊肿的存在或在中央凹视网膜下液从10月获得年龄、性别、地位的高血压、血清糖化血红蛋白水平,糖尿病性视网膜病变的分期基线记录。血清肌酐、UACR UPCR在基线和随访时间也被记录下来。

2.3。测量蛋白尿和表皮生长因子受体

蛋白尿的程度被分为四组:正常轻度蛋白尿的增加,适度增加蛋白尿,严重增加蛋白尿和透析。那些接受血液透析或腹膜透析之前或在研究期间属于组透析。严重蛋白尿的增加被定义为拥有一个UACR超过0.3或0.5 UPCR超过基线或任何时间点在治疗的第一年。适度增加蛋白尿被定义为拥有一个UACR超过0.03或UPCR超过0.15,但是没有严重蛋白尿的增加在基线或任何时间点在治疗的第一年。那些一直UACR小于0.03或UPCR小于0.15被认为正常的轻度蛋白尿的增加。表皮生长因子受体是使用推荐的方程计算慢性肾脏疾病流行病学合作(CKD-EPI)。表皮生长因子受体水平回归分析被分为四组:> 90毫升/分钟,61 - 90毫升/分钟,30 - 60毫升/分钟,< 30毫升/分钟。

2.4。统计分析

BCVA的对数转换为最小角分辨率(logMAR)计算。Wilcoxon rank-sum测试是用来比较连续变量,和费舍尔的确切测试用于检查分类变量在不同组的蛋白尿和表皮生长因子受体之间。配对 - - - - - -测试是用来比较logMAR和钢管之前和之后的治疗。多元线性和逻辑回归模型被用来评估BCVA或10月特征的变化之间的相关性和蛋白尿或表皮生长因子受体。当评估蛋白尿的影响,表皮生长因子受体在回归模型调整,反之亦然。其他协变量包括年龄、高血压、血清糖化血红蛋白水平,举办博士全凝固,基线BCVA或10月特点,注入总数也回归模型的调整。逐步协变量选择是用于所有模型避免了参数化。一个被认为具有统计显著性值小于0.05。SAS 9.4 (SAS研究所Inc .,卡里、数控、美国)是用于所有统计分析。

3所示。结果

3.1。基线特征

65名患者的平均年龄 32年(83年);33是女性和32是男性。七十-百分之四的人有高血压,意味着血清糖化血红蛋白水平 。研究的86眼,2有轻微nonproliferative糖尿病性视网膜病变(NPDR),中度NPDR 12例、24有严重NPDR 15首次治疗增生性糖尿病视网膜病变(PDR),与先前的全和33 PDR凝固。的平均logMAR BCVA ,意思是钢管 μ在基线。表1显示不同的蛋白尿组的基线特征。眼睛与适度增加蛋白尿的厚的意思是钢管( μ米)比正常轻度增加蛋白尿的( μ米, )。表2显示不同的表皮生长因子受体组的基线特征。没有基线BCVA或钢管的差异在不同的表皮生长因子受体组( 对于所有)。

3.2。视觉和解剖之初治疗后的改进

在治疗之初,意味着logMAR BCVA改进 在基线 , ,和 分别在3个月、6和12 ( 对于所有)。意思是钢管减少 μ米在基线 μ米, μm, μ米在3个月、6和12日分别( 对于所有)。数量意味着注入在治疗之初的第一年 。

3.3。之初的蛋白尿和治疗效果之间的相关性

相比正常的眼睛轻度蛋白尿的增加( ),那些中等或严重蛋白尿获得更多之初注射在12个月内增加( , ;和 , ,分别)。图1显示BCVA和10月的变化特征之初使用后在四个不同的蛋白尿组。没有明显的视觉差异改进被指出在四个组。蛋白尿或透析下有更厚的钢管在基线;然而,他们反应良好之初,客运成为薄比那些没有蛋白尿在12月之初后治疗。同样,那些蛋白尿或透析有更高比例的intraretinal囊肿在基线,但是他们反应良好之初治疗明显解决intraretinal囊肿。相反,intraretinal囊肿没有减少的比例之初治疗后在那些与正常轻度蛋白尿的增加。至于视网膜下液,四组在基线之间的比例是相似的;然而,只有那些与正常轻度蛋白尿的增加反应不佳之初治疗视网膜下液决议。调整后的基线特征和注入数据多元回归模型,减少钢管还是69μ米大眼睛严重蛋白尿比正常轻度增加蛋白尿的增加( )(表3)。

3.4。表皮生长因子受体之间的相关性和治疗之初的影响

而眼睛eGFR > 90 ( ),与61年和90年之间的eGFR收到少初注射用12个月( , )。图2显示BCVA和10月的变化特征之初使用后在四个不同的表皮生长因子受体组。那些有一个eGFR < 30基线和最终BCVA都比别的孩子差。没有明显的趋势变化的钢管被指出在四个组。intraretinal囊肿似乎更高的比例在那些贫穷的表皮生长因子受体在基线(尽管没有统计学意义),但治疗后最终结果不同。至于视网膜下液,那些正常表皮生长因子受体在视网膜下液似乎对初治疗反应差分辨率。调整后的基线特征和注入数据多元回归模型,虽然那些eGFR < 30的边缘性倾向减少钢管( ),他们仍然贫穷视觉改进相比与表皮生长因子受体> 90 ( )(表4)。

4所示。讨论

在这项研究中,我们发现蛋白尿的程度与基线钢管,在基线intraretinal囊肿的存在。蛋白尿之间的关系和测距装置已经在先前的研究7- - - - - -9,12]。微蛋白尿和macroalbuminuria都公认的危险因素测距装置的发展,后者施加更大的影响(6,8]。类似于我们的研究中,调查人员发现表皮生长因子受体的基线特征没有显著影响测距装置(7- - - - - -9,13]。而蛋白尿和表皮生长因子受体是糖尿病慢性肾病发展的两个最重要的标记(14),不同的测距装置协会与蛋白尿和表皮生长因子受体可能显示不同的病理生理过程。

当前对测距装置的发展一直主要集中在视网膜屏障的破坏由VEGF和其他炎性细胞因子(3,15,16]。CKD患者发现升高血清VEGF、eGFR的水平呈负相关(17]。与此同时,VEGF也可能导致更高的血管渗透性增加,蛋白质在肾小球滤过18)在视网膜(3]。无意义的表皮生长因子受体和测距装置之间的联系,但是,不顾测距装置的发病机制与VEGF的不利影响。诚然,VEGF的关键屏障功能障碍,但改变毛细管动态控制的燕八哥的力量甚至可以复合流体泄漏在屏障破坏的程度(19]。蛋白尿与标记蛋白质损失可以降低胶体渗透压,从而使血管内流体间质组织(20.]。另一方面,据报道,水分过多在CKD与测距装置(21]。测距装置的分辨率与系统性呋喃苯胺酸治疗,用于体积膨胀,也观察到在少数情况下(22,23]。此外,蛋白尿是慢性肾病的水分过多的独立危险因子(24]。Intraglomerular静水压力被证明是与尿白蛋白排泄(25]。考虑这些因素,我们假设蛋白尿和测距装置可能都源于静水压力的增加,因此是相互关联的。

有趣的是,尽管轴承更糟糕的基线条件,更严重的蛋白尿患者显示更好的解剖改善后之初治疗测距装置。那些中等至严重蛋白尿的增加甚至有薄钢管比正常后轻度增加蛋白尿的治疗之初。据我们所知,这是一个新奇的发现,以前从未被报道。底层机制的形成我们的观察测距装置可能会提供一些线索。黄斑水肿是液体失衡的结果,这可能是认可增加流体入口,减少排水功能,或两者的组合。VEGF举行全球影响视网膜血管内皮和周,包括变更的屏障交界的完整性,促进leukostasis,增加transcellular渗透率(19]。抗血管治疗旨在阻止上述过程,然而,似乎无法排泄的液体本身。水肿的吸收依靠被动扩散和视网膜色素上皮细胞和视网膜穆勒的泵功能细胞,这将被打扰在体外糖尿病大鼠模型(26- - - - - -28]。另一方面,患者更严重的蛋白尿,正如上一节所讨论的,可能具有降低血管内肿胀的压力或更高的静水压力,从而导致更厚的钢管。然而,一旦VEGF通路被之初,燕八哥的协同效应的力量也会削弱,结束了不起眼的钢管与正常相比,轻度蛋白尿的增加。我们推断,那些正常的轻微增加蛋白尿涉及更多的泵功能障碍比那些有蛋白尿或炎症反应,因此治疗后离开更厚的钢管。图3显示的一个例子与正常轻度蛋白尿的增加。眼睛在12个月内收到8初注射,而黄斑水肿没有改善。

还值得注意的是,患者一个eGFR < 30倾向于获得贫穷视觉改进尽管可比钢管还原到另一组。在以人群为基础的研究29日),发现视网膜灌注密度表面和深层减少表皮生长因子受体较低的学科。在糖尿病患者中,低还演示了表皮生长因子受体是独立与视网膜血流量下降(30.]。肾病蛋白尿或增加血清肌酐与黄斑缺血的存在与糖尿病视网膜病变(眼睛31日]。根据这些结果,我们提出,视网膜灌注与表皮生长因子受体的恶化可能下降,导致视力损害引起的黄斑缺血。10月造影(八面体)之前的研究可以提供一些提示。虽然血管密度在表面和毛细血管丛深处,这是降低患者的测距装置,可以提高抗血管治疗后(32,33),我们的研究小组报告说,降低parafoveal表皮血管密度与贫穷有关视觉改进后调整基线BCVA和钢管32]。大视网膜中央凹无血管的区域也被证明是与贫穷VA患者解决测距装置(34]。这些表明,除了黄斑水肿,黄斑缺血本身较低的情况下可能导致视力损害表皮生长因子受体,导致解剖改善之间的差异和视觉之初治疗后改善。然而,只有少数情况下,在本研究中得到了八面体考试,这样我们无法评估黄斑缺血和表皮生长因子受体之间的相关性。图4显示的一个例子一个eGFR < 30。收到6初注射后12个月内,黄斑水肿进步了很多,由于严重的视力没有改善黄斑缺血,八面体所示。

注入数量也可能影响治疗结果。在这项研究中,中等和严重增加蛋白尿患者倾向于获得更多intravitreal注射。处理后打印策略加载阶段,频繁复发患者应该获得更多额外的剂量。燕八哥的考虑下部队如前面所讨论的,患者蛋白尿,甚至在一个类似的障碍条件下无蛋白尿,可能遭受水肿递归在一个较短时间内由于水压或肿胀的压力。另一方面,有些病人可能会收到less-than-needed注射由于个人原因或报销限制。因此,注入数量被调整在所有回归模型来调整对治疗结果的影响。

本研究的主要限制是它回顾设计。我们没有信息的持续时间和药物治疗糖尿病,体液状态,或持续时间和测距装置的以前的管理。此外,我们的研究人口只有86的眼睛从一个单一的中心,因此,有一些不可避免的固有偏见。尽管有这些限制,这项工作提供了宝贵的见解在治疗肾轮廓的影响测距装置。我们所知,这是第一个研究强调肾功能的影响测距装置的抗vegf药物的治疗效果。进一步的前瞻性研究和随机临床试验对于因果关系的确定是必要的。

总之,蛋白尿而不是eGFR与视网膜中央厚度和intraretinal囊肿的存在在测距装置患者基线。初治疗后,那些患有严重蛋白尿往往更好地解剖改善,而那些贫穷的eGFR倾向于视觉差的改进。这些发现表明肾标志物为测距装置抗vegf治疗反应的评价。

数据可用性

数据集可以在请求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究没有收到任何特定公共拨款资助机构,商业,或非营利部门。数据集可以在请求。

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