总胆红素预测严重的糖尿病性视网膜病变的进展和可能的因果机制

文摘

早期发现和治疗是关键,延缓糖尿病性视网膜病变(DR)的发展,避免视力丧失,降低了先进的疾病负担。我们的研究旨在确定总胆红素有预测价值发展博士和探索发病机制相关的潜在机制。共有540名患者nonproliferative糖尿病性视网膜病变(NPDR) 2014年7月至2016年9月,录取分为进展组( )或一个稳定组( )基于糖尿病黄斑水肿的发生(测距装置),玻璃体出血、视网膜脱离、或其他条件,可能会导致严重的视力丧失后电话采访在2019年8月。进一步沟通后,108名患者同意门诊咨询在2019年9月至11月。我们的研究结果表明:(1)治疗组显著进展博士的独立预测指标(人力资源:0.70,95% CI: 0.54—-0.89, )。(2)检查门诊病人表示,稳定组患者相比,进展组患者尿胆素原多个组件和有限合伙人,但治疗组的浓度较低。胆红素的关系和严重博士是显著性调整后,年龄、糖尿病病程、类型的糖尿病、台塑、糖化血红蛋白(OR: 0.70, 95% CI: 0.912—-0.986, )。有限合伙人的血清和/或尿胆素原减毒这个协会。本研究得出结论:总胆红素进展博士预测严重的风险增加。减少胆红素可能归因于增加水平的有限合伙人和尿胆素原,这可能表明胆红素水平的变化是次要的肠道菌群失调和/或肠道屏障的破坏。进一步前瞻性调查是必要的探索因果关联的菌群失调,肠道屏障的破坏,和博士。

1。介绍

由于人口老龄化、城市化和生活方式的改变,糖尿病(DM)已经在发达国家和发展中国家迅速增加。糖尿病性视网膜病变(DR)是糖尿病最常见的微血管并发症,失明的主要原因在工作年龄的人们在工业化国家1]。nonproliferative早期的糖尿病性视网膜病变(NPDR),慢性高血糖可以提供视网膜的微血管损害,导致缺血,血管渗漏,和中央视力丧失引起的糖尿病黄斑水肿(测距装置)2]。随着病情的发展,增生性博士(PDR),视力丧失与继发性视网膜的血管新生和随后的出血和/或视网膜脱离发生(3]。之前的研究表明,发展博士和视力丧失可以影响患者的生活质量;然而,没有适当的介入,大约一半的高风险PDR患者会出现视力损害由于测距装置,玻璃体出血和/或视网膜脱离后的5年内诊断(4]。因此,早期发现和治疗是至关重要的拖延博士的进展,避免视力丧失,降低了先进的疾病负担。

胆红素有效的抗氧化特性,是一种保护剂对糖尿病和心血管疾病(5]。一个荟萃分析评估132240名受试者招募了来自27个研究发现消极的胆红素浓度之间的非线性关系和糖尿病并发症的风险6]。前瞻性研究表明,血清总胆红素水平的独立与博士在1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)病人体内(7]。然而,目前没有降低血清总胆红素有预测价值共识的发展进一步博士,生物机制的血清胆红素水平,尚不清楚博士之间的关系。

因此,目前的研究检查是否总胆红素博士进展的预测价值。潜在的机制参与这个发病机理也被检查。

2。材料和方法

2.1。参与者

在这项研究中,共有540名患者的早期诊断NPDR内分泌部门参加,安徽医科大学第三附属医院(合肥滨湖医院)2014年7月至2016年9月。视网膜病变诊断的双目间接裂隙灯fundoscopy瞳孔放大后,眼底摄影tropicamide滴眼液含有0.5%和5%苯肾上腺素,一个年级。最后的诊断是由博士眼底照片。彩色眼底照片的两个字段(黄斑,阀瓣/鼻字段)的双眼被45眼底相机(VISUCAM,蔡司),根据EURODIAB视网膜摄影方法(3]。在这项研究中,NPDR被定义为一个或多个微动脉瘤,出血,渗出液和/或困难。这些评估都是由两个不同的眼科医生训练后独立执行。2019年8月在一次电话采访中,基于测距装置,玻璃体出血、视网膜脱离,糖尿病或其他疾病引起的,导致严重的视力丧失,患者分为进展组( ;其中,47例患者诊断在我们医院,被诊断出,其余同级其他医院)或一个稳定组( )。排除标准如下:(1)没有T1DM的历史或2型糖尿病;(2)由于非糖尿病患者视力丧失引起孕期或哺乳期或两者;(3)存在癌症、肝脏疾病、或其他共存疾病,包括冠状动脉支架植入术的历史,脑梗塞,严重的慢性肾病(定义为 ml / min / 1.73米²);和(4)无法使用标准方法进行通信。进一步沟通后,108名患者被计划访问作为门诊病人2019年9月至11月。书面知情同意了主题或父母或法定监护人在门诊访问。

2.2。方法

关于时间和数据类型的糖尿病,随着年龄和性别,从参与者的医疗记录。所有患者进行了生化检测数据(ALT、AST、铬、TBILI DBIL, IBIL,γgt,高山)和葡萄糖代谢(台塑,糖化血红蛋白)获得基线水平。门诊访问2019年9月至11月之间进行。隔夜空腹血样(至少8小时。患者禁食),从这些样本被检测和等离子获得生化数据如糖化血红蛋白和脂多糖(LPS)。表皮生长因子受体是计算如下: 女性患者(×0.739)。CKD阶段分为六类是基于eGFR水平如下:G1,≥90;G2, 60 - 89;G3a 45-59;G3b 30 - 44岁;G4, 15 - 29;和G5, < 15毫升/分钟/ 1.73米²。尿蛋白分为如下三类:normoalbuminuria(尿albumin-to-creatinine比率(UACR), < 30毫克/ gCr);微蛋白尿(UACR 30 - 299毫克/ gCr),和macroalbuminuria(≥300毫克/ gCr UACR)。头一天早晨,收集尿液样本测试尿胆素原。尿液中尿胆素原被直接分光光度法测量使用修改后的埃利希的方法。有限合伙人/洛杉矶酶联免疫试剂盒(USCN生命科学公司,休斯顿,德克萨斯州,美国)被用来估计血浆LPS的浓度。过程的流程图如图1。

2.3。统计分析

IBM SPSS统计数据版本。22.0(美国纽约阿蒙克的IBM有限公司)使用。连续测量,如均值(SD),是利用如果数据是正态分布;然而,如果数据不是正态分布,中值(差)是利用。分类变量描述了利用频率和百分比(%)。独立的测试,包括 - - - - - -测试、卡方检验或Mann-Whitney测试中,被用来比较两个病人组。Cox比例风险回归模型来估计风险比(人力资源)和95%可信区间是用于分析风险因素发展博士或稳定。kaplan meier生存曲线NPDR进展的治疗组分层测定。采用逻辑回归分析计算比值比(或)和95%可信区间(CI)博士进展的风险,这是决定在调整了潜在的混杂变量。统计学意义是 。

3所示。结果

3.1。人口和代谢特征的研究对象

博士的数据共有540名患者(47.41%的男性和20.74%的T1DM)进行评估。平均随访时间为48(盂)个月,和人口的平均年龄 年。主题多样从24岁到87岁。0-37年来患者患有糖尿病。进程组的患者有糖尿病和持续时间明显高于治疗组较低,DBIL, IBIL,台塑集团(比稳定 )。没有明显差异在性别、年龄、类型的糖尿病,糖化血红蛋白,ALT, AST,γgt、高山和Cr两组(所有 )(表1)。

3.2。独立危险因素与博士的进展有关

Cox比例风险回归模型被用来分析博士进展的危险因素。有重大关联的所有因素调整后新兴的单变量分析,糖尿病和时间治疗组显著进展博士的独立预测指标(人力资源:1.73,95% CI: 1.24—-2.64, ;人力资源:0.70,95% CI: 0.54—-0.89, ,分别),呈现在图2。

3.3。kaplan meier生存曲线NPDR进展的治疗组分层

正如上面提到的,治疗组是与NPDR进展的结果。进行进一步的分析与治疗组分层估计比率在不同的治疗水平。治疗组分为四组根据四分位范围如下:Q1 ( ),< 9.45;Q2 ( ),9.45 - -10.30;第三季( ),10.30 - -11.20;和第四季度( ),≥11.20μmol / l。第二季度,第三季度和第四季度组织明显不同Q1集团(log-rank相比 , ; , ;和 , ,)(图3)。

3.4。描述博士的个人在门诊访问

进一步沟通后,108例(23从稳定发展集团和105组)之间的访问作为门诊病人2019年9月和11月。学习小组是类似的关于年龄、性别分布、糖尿病类型,和持续时间。尿胆素原的进程组有更多的组件和有限合伙人,但低浓度的治疗。生化指标的通用数据和数据表总结了两组2。

3.5。优势比为严重的博士

探讨胆红素博士对发展的影响,我们使用逻辑回归模型进行多变量分析。胆红素的关系和严重博士是显著性调整后,年龄、糖尿病病程、类型的糖尿病、台塑、糖化血红蛋白(比值比(或):0.967,95%置信区间CI: 0.912 - -0.986, ;模型1)。增加血清有限合伙人(模型2),尿胆素原(模式3),有限合伙人,尿胆素原在模型(模型4)1减毒这个协会。总结了模型的细节表3。

3.6。治疗组之间的关系、尿胆素原和有限合伙人

表4显示治疗组/尿胆素原之间强烈的负相关( , )和治疗/有限合伙人( , )博士的人。

4所示。讨论

先前的研究显示血清胆红素具有保护作用对糖尿病微血管并发症的发展,如神经病变、肾病,博士(8]。据我们所知,这是第一个研究探讨血清总胆红素水平的预测价值博士进展的风险。Cox比例风险回归分析,糖尿病和血清总胆红素水平的持续时间是独立博士相关进展。随后kaplan meier生存分析与分层治疗四分位范围表明,Q2,相比第三季度,第四季度组织明显不同与Q1组进展博士的发生率。门诊访问表明胆红素的关系和严重博士是显著性调整后,年龄、糖尿病病程、类型的糖尿病、台塑、糖化血红蛋白( );然而,有限合伙人的血清和/或尿胆素原模型利用减毒协会工作。进一步分析表明治疗组/尿胆素原之间强烈的负相关( )和治疗/有限合伙人( )在那些博士的个人。

近年来,糖尿病已经成为一个快速增长的全球威胁。它的许多并发症不仅造成很大的负担,而且还对身体健康和生活质量的一个重要影响[9]。因此,重要的是要确定糖尿病患者并发症的风险较高。这可能提高预防和减少疾病的负担。博士是一个常见的和特殊的微血管并发症,随着时间的推移发展(10]。博士的严重阶段,包括测距装置和PDR,导致视力损害和失明(11]。流行病学研究显示,大约有三分之一的糖尿病患者患有博士,和十分之一PDR或测距装置。人口调查显示,有一半的人口患有糖尿病并没有被诊断。此外,患者的早期阶段没有被给予足够的关注[博士3]。在当前的研究中,大约在四年之后的第一诊断NPDR, 12.41%的540例严重博士开发,如测距装置,玻璃体出血、视网膜脱离或其他条件,导致严重的视力丧失。因此,至关重要的是找到渴望发展的早期预测因素。

大多数以前的研究表明治疗组和[博士之间的负相关关系8,12]。T2DM病人的研究表明,治疗组更高独立相关的风险降低博士(OR: 0.242, 95% CI: 0.096—-0.615) (13]。以人群为基础的横断面研究表明患者血清胆红素水平在第四象限博士不太可能发展比血清胆红素水平第一四分位数(OR: 0.55;(95%置信区间CI: 0.33 ~ 0.91)14]。一个荟萃分析表明一个重要的、非线性和治疗组和风险之间负相关(OR: 0.19, 95% CI: 0.14—-0.25) (15]。然而,很少有研究的预测价值发展的胆红素NPDR [16]。在前瞻性群组研究中,基线高胆红素水平与发展从微蛋白尿的风险显著降低macroalbuminuria (17]。我们的结果与本研究是一致的,这表明血清胆红素浓度与发展NPDR负相关,可能是一个有用的预测严重的进步博士。

博士的发病机理尚未充分研究。氧化应激引起的高葡萄糖是集中在当前的区域研究[18]。治疗组不仅是血红蛋白的代谢产物,但也是一个重要的内源性抗氧化剂(19]。先前的研究已经表明,治疗组有显著的保护作用对心血管疾病、糖尿病和糖尿病macrovascular并发症。这是一种抗氧化剂和抗炎作用的结果(20.]。作为一种天然抗氧化剂,尿酸也有类似的抗氧化作用,如抗氧化应激、清除氧自由基、防止细胞凋亡,和保护血管内皮细胞DNA (21]。大量的研究表明,高水平的血清尿酸与博士的风险更高(22- - - - - -24]。这些发现似乎与先前的研究对胆红素的发病机理的抗氧化效果博士这表明其他潜在的机制可能参与这个过程。

在解剖学上,门户系统传输肠道血液到肝脏,它包含不仅营养,而且病原体相关分子模式,包括有限合伙人,肽聚糖中其他物质(25]。啮齿动物和人类的研究表明,长期高脂肪饮食(HFD)可以导致肠道屏障的缺陷,这可能促进肠内容的传输(食物抗原,细菌副产品和细菌本身),尤其是细菌有限合伙人,进入全身循环,造成轻度炎症(26]。以前的研究也表明,肥胖者和动物美联储HFD展览改变肠道微生物区系的组成和血清LPS浓度增加2 - 3倍27]。在我们的研究中,进步组有更多的有限合伙人组件,这表明这些病人可能经历更严重的肠道菌群紊乱和肠道屏障破坏。尿胆素原指一群无色四吡咯时形成肠道厌氧菌减少肠道间接胆红素小肠上部(共轭胆红素分泌水解间接胆红素)。高达20%的尿胆红素产生每日从肠道吸收并经历肝肠循环(28]。大部分的重吸收尿胆素原被肝脏和随后reexcreted胆汁,而少量分泌到尿液。发展集团在这项研究中,我们发现有一个更高层次的尿胆素原,但低浓度组相比,治疗组的稳定。胆红素的关系和发展博士是统计学意义在调整了已知的危险因素;然而,有限合伙人的血清或尿胆素原在相应的减毒这种关联模型。这些结果可能支持的断言肠道菌群紊乱和肠道屏障的破坏,尿胆素原的重吸收增加通过肝肠循环或局部损伤的血管障碍会导致胆红素排泄的积极反馈。换句话说,胆红素是继发于肠道菌群失调的减少和/或肠道屏障的破坏。

本研究的一些局限性应该提到。首先,这是一个只有研究在中国,结果可能不是直接适用于其他种族和地区。第二,有20名患者被诊断为发展博士在其他医院,这可能导致潜在的异质性。最后,无边无际的混杂因素可能没有被完全解决。

5。结论

总之,我们的研究表明负总胆红素浓度和博士的发展之间的关系,这可能是由于增加的有限合伙人和尿胆素原水平。这可能表明,减少胆红素是继发于肠道菌群失调和/或肠道屏障的破坏。进一步前瞻性调查是必要的探索因果关联的菌群失调,肠道屏障的破坏,和博士。

数据可用性

数据分析在当前的研究可从相应的作者。

伦理批准

研究伦理委员会批准的协议是安徽医科大学第三附属医院。

同意

同意,要求知情同意被放弃,因为本研究旨在从参与者的病历回顾性收集数据。书面知情同意了主题或父母或法定监护人在门诊访问之前的数据收集。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

玉鼎设计研究。玉鼎和赵Junmin管理研究。江迎龙Gangsheng Liu,江,孟Yun,婷婷徐、吴开封进行这项研究。玉鼎进行了分析研究。所有作者阅读和批准最终的手稿。

确认

这项研究得到了国家自然科学基金(81800713)和地方科技开发项目由中央政府引导中国没有。2017070802 d147)。

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