最近的事态发展在糖尿病视网膜神经退化:一个文献综述

文摘

神经退化起着重要作用在糖尿病性视网膜病变的复杂病理。证据表明发病神经退化发生在疾病的早期,所以一个更加清晰的认识过程是必不可少的及时检测和靶向治疗。神经衰弱是一种常见的各种过程的途径,包括激活的炎症通路,减少神经保护因子,DNA损伤和细胞凋亡。氧化应激和形成先进的糖化终端产品放大这些流程和设置高架的高血糖,高血脂,葡萄糖变异性。这些关键的病理生理机制进行了讨论,以及诊断方法和新的治疗途径,强调最近的发现。本文的目的是突出神经退化的关键作用在糖尿病性视网膜病变和审查的分子基础神经功能障碍,其诊断功能,目前取得的进展相关的治疗干预措施。

1。介绍

糖尿病性视网膜病变是一个全球可预防视力损害和失明的主要原因,随着流行在最近几十年(1,2]。传统上,血管病变被认为是主要负责糖尿病性视网膜病变(DR)的病理生理机制。然而,近年来,糖尿病视网膜神经退化的作用(DRN)是越来越明显,很有可能取代血管病变的疾病的主要致病事件。的确,有人建议DRN不仅是可能的生物标志物的血管病变早期发展构成博士而是DRN实际上是一个因果因素发展的博士(3- - - - - -7]。糖尿病视网膜疾病(DRD)这个词是用来把视网膜microvasculopathy和糖尿病引起的视网膜病变8]。当前医疗实践的焦点,DRD的早期检测和治疗,位于博士的血管组成部分,关于DRN新发现的重要性可能会导致一个范式的转变。综述,我们的目标是提供一个全面、迅速扩张的最新概述的作品阐明DRN在DRD中的作用及其对诊断和治疗的影响。

2。方法

PubMed和Medline数据库是主要的资源用来进行医学文献搜索。一个广泛的搜索进行了识别相关文章发表的关于DRN 3月31日,2020年。重点是放在最近的文章,发表自1月1日,2018年,但也包括早期文章如果他们DRN提供重要信息的理解。以下关键词被用于各种组合:糖尿病视网膜神经退化,退化性神经,神经退化,神经保护,糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病视网膜疾病,糖尿病黄斑水肿、糖尿病性眼病的发生。我们包括原始研究和评论,描述了发病率、发病机理、成像和治疗糖尿病的视网膜神经退化。案例报告被排除在外。研究检索通过这种方法,我们回顾了所有出版物在英语和英文摘要。其他文章中引用的参考书目中确定出版物被认为是一个潜在的信息来源。没有试图去发现未发表的数据。

3所示。DRN病理生理学

3.1。DRN基本病理生理学

功能障碍的视网膜神经与血管的单位(NVU)是DRN发展的关键。NVU指神经元之间复杂的物理和功能关系,神经胶质,脉管系统在中枢神经系统。在视网膜上,形成血视网膜屏障(马上回来),并保持体内平衡能源和神经递质调节(9,10]。视网膜NVU受损在糖尿病的发展早期,由于先天免疫的过程,补充系统,小胶质细胞激活的疾病(11]。这种损害是表达的功能性反应性降低,这可能是之前检测到临床出现的变化[博士12- - - - - -14]。后续损伤NVUs导致崩溃的马上回来和血管渗漏,与显性视网膜病变(9,15]。马上回来的崩溃的分泌的高潮过程由很多因素,包括血管内皮生长因子(VEGF)、促炎细胞因子(例如,il - 1β肿瘤坏死因子-α、il - 6和单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1))和组件的补充。这些都是各种分泌RPE的神经胶细胞,免疫细胞(15]。博士的后期阶段,免疫特权受损,免疫细胞和视网膜是由循环渗透和血清蛋白,进一步损害血管和神经元。此外,即使在马上回来修理,血液免疫刺激器和反应可能留在视网膜神经元(16]。

感觉神经的视网膜的损伤在糖尿病是由各种机制,这可能是分为炎症、代谢、遗传和表观遗传。主成分包括神经营养因子的不平衡、氧化应激和神经胶质反应(17,18]。后者属于星形胶质细胞的激活和增殖,Muller细胞和小胶质细胞在糖尿病视网膜,导致分泌的促炎介质和毒害神经的因素,与随后的反应性胶质增生,减少视网膜神经元的功能,和神经细胞凋亡19- - - - - -22]。在糖尿病早期,观察星形胶质细胞的变化,如细胞数量减少和改变蛋白质表达谱,配合内视网膜缺氧和功能性赤字神经节细胞反应(23]。Muller细胞的功能障碍,由于慢性高血糖导致它们多种生长因子和细胞因子的释放。这影响血管功能障碍和血管生成,但也可以保护视网膜神经胶质细胞和神经元(24]。活性Muller细胞最初被认为是神经但因此可能导致神经元变性。这是由于各种失调Muller细胞能力,如谷氨酸摄取的故障,和表达的核苷三磷酸diphosphohydrolase 1 (NTPDase1),使细胞外腺苷形成(25]。在糖尿病视网膜小胶质细胞,巨噬细胞,激活由于高血糖之间复杂的相互作用,氧化应激,leukostasis,血管渗漏。反过来,小胶质细胞增殖和迁移证明转录变化增加,导致各种炎性介质的释放,包括细胞因子、趋化因子,还和谷氨酸。这导致视网膜神经元的凋亡,重要的神经纤维层的变薄,最终视力丧失(26- - - - - -29日]。多病灶的视网膜电流图(mfERG)是最常用在推出DRN的功能影响的研究中,即使在患者没有或轻微nonproliferative (NPDR)[博士30.- - - - - -33]。

3.2。最近发现DRN病理生理学

Galectin-3调节一些生物过程,包括那些参与炎症、氧化应激和细胞凋亡。它与糖尿病的发展和确定作为前驱糖尿病和糖尿病的生物标志物34,35]。在链脲霉素(STZ)诱导糖尿病小鼠,galectin-3淘汰赛与减少巨噬细胞浸润、扩散和视神经星形胶质细胞和小胶质细胞的激活,以及更少的视网膜神经节细胞(RGC)的死亡和更多的有髓神经纤维(36]。这些发现表明galectin-3参与糖尿病视网膜的神经炎症和神经退行性变的刺激(18]。

丝氨酸消旋酶(SRR)及其产品,D-serine,为神经毒性,丝氨酸的活动作为一个内生的coagonist n -甲基- d受体(NMDA-R),谷氨酸会引起的中介。先前的研究表明,增加视网膜水平的SRR和D-serine与DRD [37,38]。最近,这个链接进一步证实由于研究表明糖尿病小鼠视网膜神经退化的衰减SRR删除或功能丧失的突变39,40]。

压力反应蛋白质的监管发展和DNA损坏反应1 (REDD1),促进神经细胞凋亡,先前被证明是在回应高血糖糖尿病视网膜的啮齿动物(41]。最近的一项研究阐明蛋白质在神经退化的重要性。发现细胞死亡发生与REDD1超表达在视网膜细胞培养高血糖的条件,而REDD1-deficient细胞没有驱动的细胞死亡的高血糖。也表现出类似的结果在糖尿病小鼠模型中,视网膜细胞凋亡,以及功能性缺陷在视力和对比敏感度,避免在REDD1-deficient糖尿病小鼠(42]。

microtubule-associatedτ蛋白是一种神经毒性的关键中介在神经退行性疾病,如阿尔茨海默病(AD),但是以前没有研究与DRN协会。在高脂肪饮食的研究——(HFD)诱导糖尿病小鼠模型,发现过度磷酸化τ导致视力赤字和突触丢失RGCs最终视网膜microvasculopathy和RGCs细胞凋亡43]。

最近几个神经因素是建立与DRN:糖尿病小鼠模型有水平的降低αA-crystallin(分子伴侣蛋白,调节神经细胞生存在多个神经退行性条件)(44),SIRT6 (NAD-dependent sirtuin deacylase,调节衰老,能量代谢,和神经退行性变的)(45),硫氧还蛋白(抗氧化剂参与antiapoptosis和转录调节)46,47],睫状神经营养因子(据)48]。值得注意的是,据了解提高感光细胞的生存和RGCs拥有广泛的对受损视网膜神经的影响。另一个已知的neuroprotectant, x - box结合蛋白1 (XBP1),最近被研究使用条件retina-specific淘汰赛鼠标线。XBP1的视网膜神经元的研究表明,损耗导致早发性视网膜功能下降,RGCs和感光细胞的损失,扰乱了感光带状突触,Muller细胞激活后诱导糖尿病(49]。有趣的是,XBP1和αA-crystallin参与的规定展开的蛋白质反应或内质网应激反应,他们扮演关键角色,防止蛋白质聚合和随后的细胞毒性和细胞死亡。最近发现精氨酸通路的失调在2型糖尿病患者血浆样本PDR (50,51)可能会导致新的治疗途径使用物质,如精氨酸酶1治疗缺血性视网膜病变(DRN和其他52]。

一个因素在其重要性正日益认识到神经退化过程是Sigma1受体(Sig1R) [53- - - - - -58]。它是一个多功能调制器的生物功能,其中许多与视网膜疾病有关,包括参与钙调节,调制的氧化应激,离子通道调控和分子伴侣活性。一些引人注目的研究提供了强大的体内神经保护作用的证据以及感光细胞损失对神经节细胞的损失(59]。连接第一次证明了糖尿病在2012年发表的一项研究,揭示出造成的损害视网膜神经节细胞在小鼠体内缺乏Sig1R加速了STZ-induced糖尿病(60]。

众所周知,血糖和糖化血红蛋白水平超过7%是主要因素诱发糖尿病血管并发症患者(61年]。此外,最近的数据表明,增加葡萄糖变异性可能导致糖尿病并发症的发展即使糖化血红蛋白是在目标范围内。重要的是,葡萄糖变异性,连续葡萄糖监测评估,与损伤有关neuroretina,独立的糖化血红蛋白水平,1型糖尿病患者(62年,63年]。最近,葡萄糖变异性的机制促进neuroretinal变性了涉及Muller细胞的激活。在鼠视网膜Muller细胞的一项研究中,葡萄糖变异性的影响进行了分析。根据基底细胞激活了不同葡萄糖条件下,以及随后的接触(常数高葡萄糖和交替低/高葡萄糖)(64年]。

4所示。最近的事态发展在DRN成像

视网膜神经细胞凋亡发生在发病的早期,导致减少的厚度内视网膜层和视网膜神经纤维层(RNFL),可能描述光学相干断层扫描(OCT) (6,65年- - - - - -67年]。在马斯特里赫特的研究中,减少厚度中心周围的斑点被发现在早在前驱糖尿病条件下,相比正常的人的葡萄糖代谢,和线性趋势成立相关黄斑稀疏的葡萄糖代谢状况的严重程度(68年]。结论视网膜神经退行性过程开始之前开始支持的糖尿病后来研究证明薄内视网膜层和感光层在代谢综合征患者(69年]。这可能表明,胰岛素抵抗和脂肪tissue-derived炎症等因素可能导致神经退行性影响,独立于高血糖。

糖尿病持续时间被发现负相关RNFL厚度在2型糖尿病患者早期,博士是体重指数、甘油三酯、高密度脂蛋白,糖化血红蛋白,albumin-creatinine比率(70年]。纵向研究的1型和2型糖尿病患者没有博士或轻度NPDR透露进步内视网膜变薄层(71年- - - - - -74年]。分级的研究使用Cirrus-HD 10月在面板的OCT图像最内层视网膜显示损伤的发展和推进阶段(博士73年]。金等人也发现基线黄斑神经节细胞内网状层(mGCIPL)厚度和mGCIPL变薄率进展[博士的独立危险因素71年]。

描述的视网膜结构变化具有临床意义的功能缺陷,如色调减少歧视,对比敏感度,延迟暗适应,和异常的视觉领域75年,76年]。这些信件视力损害最近例证使用光电子10月/ SLO / microperimeter,显示一个总黄斑厚度,减少内部和之间的相关性,减少microperimetric敏感性[77年]。

10月血管造影术(八面体)博士已经进行了广泛的研究,但直到最近,没有尝试使用这种技术来帮助阐明神经退化和血管变化之间的交联。Hafner等人发现了一个重要的血管密度之间的联系的毛细血管丛深处parafovea八面体和内视网膜层厚度主要神经节细胞层(GCL)和RNFL [78年]。这些结果表明,视网膜神经退行性特性与视网膜微血管灌注有关。对照研究眼睛没有或轻微NPDR博士发现了一个失去mGCIPL之间有很强的正相关关系,减少血管密度从基线到24个月。多元回归分析表明,薄基线mGCIPL mGCIPL厚度减少和更大的血管密度的变化(显著相关74年]。

5。神经保护治疗途径

总经理目前DRD涉及强调平衡血糖水平的必要性和目标的核心的microvasculopathy博士的预防和治疗神经退行性组件DRD不幸被忽视,尽管神经元的阴险的损失是不可逆转的。研究领域的不断DRN礼物的机会将神经保护策略辅助疗法与现有治疗潜在的治疗医生倾向于关注的一个关键球员DRN:神经营养因子,炎症,氧化应激,尽管一些公认的疗法显示混合机制。许多神经保护治疗途径不断的上下文中被调查视网膜疾病,像几位评论的主题5,79年- - - - - -84年]。我们的目标是要光照疗法的最新研究对抗DRN(表的前沿1)。

5.1。抗炎物质

Alpha-1-antitrypsin (A1AT)通常是丝氨酸蛋白酶的抑制剂。DRD的上下文中,它被描述为抗炎,避免参与细胞凋亡和细胞外基质重塑和保护血管壁和毛细血管(85年]。STZ-induced糖尿病小鼠系统性治疗A1AT(8周腹腔内注射)并显示明显减少炎症状态。这是明显的差别,对这些NFκB,进气阀打开,TNF -α表情,所有通常增加糖尿病模型和相关的炎症。治疗引起的视网膜变薄和减少损失的神经节细胞,从而改善神经退行性变化(86年]。为了阐明A1AT分子水平的作用机制,后来研究ARPE-19细胞暴露于高葡萄糖。A1AT规范化NF的水平κ伊诺和TNF - B和它的目标α以及调节蛋白与葡萄糖代谢有关,唤醒信号相关epithelial-mesenchymal过渡,和归一化蛋白质含量基本RPE函数(87年]。

胞磷胆碱是一种内源性化合物作为神经保护代理和已被证明是有效的治疗青光眼(88年]。局部管理胞磷胆碱脂质体配方在db / db小鼠模型(obesity-induced 2型糖尿病模型)防止胶质激活和糖尿病视网膜神经细胞凋亡。体内,胞磷胆碱能改善糖尿病小鼠的功能异常记录在ERG。涉及的主要机制的差别的抑制对这些synaptophysin诱导的糖尿病和预防upregulation NFκB和肿瘤坏死因子-α(89年]。

糖尿病性黄斑水肿患者的回顾性研究处理intravitreal肤轻松醋酸酯,neuroretinal分析10月获得每隔三个月之前和之后的治疗。在该地区位于1.5毫米到3.0毫米的中央,有一个显著的减少后处理DRN率(定义为随时间变化的内在neuroretinal厚度),相比之下,预处理的速度(90年]。前瞻性对照试验进一步验证这种效应是必要的。

5.2。抗氧化剂

一个PPARα受体激动剂用于治疗血脂异常,非诺贝特,被主要研究发现前所未有的疗效[博士91年- - - - - -93年),不过这不是以前的机制阐明(和可能是由于其lipid-normalizing效果)。后面的2型糖尿病实验小鼠模型的研究表明,神经保护的潜在机制的非诺贝特对其有益的行动在DRD [94年]。最近,在1型糖尿病大鼠模型,PPAR的激活α减少视网膜细胞死亡和对视网膜功能强大的保护作用。研究揭示,PPAR的神经保护作用α通过改善线粒体功能和随后的精力充沛的赤字,减轻氧化应激和线粒体介导的细胞凋亡95年]。因此,PPARα是一种很有前途的药物目标,从那时起,PPAR的新类α受体激动剂研究的概念验证体内疗效和初步药代动力学评估96年]。

正如前面提到的,过度磷酸化τ被发现参与DRN糖尿病大鼠的研究中。这个hyperphosphorylation,诱导的氧化应激,是显示的结果从一个激活糖原合成酶激酶3β(GSK3β)。短的治疗,intravitreal政府干扰RNA (siRNA)针对τGSK3或特定的抑制剂β减毒τhyperphosphorylation和导致RGC-synapse降级损失和恢复视功能43]。在另一项研究中,局部眼人参皂苷的应用展示缓解τhyperphosphorylation Rg1顺向突触的神经退化RGCs在糖尿病小鼠97年]。Notoginsenoside R1也发现有许多DRD减轻影响,作为口服治疗糖尿病小鼠显著减轻视网膜血管引起的退化,减少视网膜厚度和视网膜功能受损(98年]。人参皂苷Rg1和notoginsenoside R1是两个皂苷的提取与中国传统的医学草药田七。它们具有抗氧化和消炎的品质,产生的抗糖尿病的影响,还研究了在糖尿病性视网膜病变(99年,One hundred.]。

广泛的文学是可用的关于精胺氧化酶(SMOX),聚胺氧化的中介,它在神经退行性疾病中的作用在一般和特别neuroretinal损害。SMOX抑制剂已发现限制氧化应激,减少视网膜神经退化不同病因(101年]。最近,STZ-induced糖尿病小鼠系统性治疗MDL 72527 - SMOX抑制剂。安慰剂组糖尿病老鼠相比,治疗组显示显著提高ERG反应,抑制视网膜变薄,衰减在RGC损伤和神经退行性病变(102年]。

同样,一些其他物质在DRN追究他们的抗氧化效果。糖尿病小鼠intravitreally与咖啡酸烷基酰胺衍生品(CAF6或CAF12),腹腔内的氨基酸牛磺酸、或口头亮氨酸模拟加巴喷丁,acrolein-scavenging药物,2-HDP,或色素虾青素,都表现出减少氧化应激和神经退行性损伤(103年- - - - - -107年]。

5.3。神经营养因子和其他神经因素

生长抑素(SST)是一种内源性神经保护肽表达下调的糖尿病视网膜。与胶质激活和差别SST对这些神经元细胞凋亡,视网膜神经退化的两个特点108年]。风场是第一个报道局部实验药物发挥神经保护作用[108年]。一项随机、安慰剂对照、阶段ii iii EUROCONDOR联盟审判的,局部的SST在逮捕和brimonidine有用神经退化的发展已有视网膜neuro-dysfunction早期博士(109年]。阿马托等人利用SST模拟octreotide绑定到磁性纳米颗粒和显示它可能作为octreotide眼内交付系统,确保本地化视网膜和增强生物活性(110年]。

睫状神经营养因子(据)是细胞因子白介素家族的一员,和它支持神经元的分化和生存。据也是增强视网膜光感受器和RGCs的生存。据由封装细胞人工植入物被批准治疗色素性视网膜炎和地理萎缩(111年]。在最近的一项研究中STZ-induced糖尿病老鼠,intravitreal注射据获救RGCs和多巴胺能无长突细胞从神经退化48]。

积累的证据关于Sig1R在视网膜神经退化的作用导致小说研究探索其潜在的治疗目标。Sig1R配体,如(+)镇痛新(+)-PTZ,赋予被发现明显视网膜神经保护体内和体外59]。在糖尿病视网膜病变小鼠模型,腹腔注射(+)管理-PTZ导致显著的神经保护,减少氧化应激的证据,并保存视网膜结构(112年,113年]。

合成microneurotrophin BNN27 BBB -, BRB-permeable脱氢表雄酮(DHEA)导数。是腹腔内注射STZ-induced糖尿病老鼠和逆转diabetes-induced胶质激活和减少无长突细胞剂量依赖性的方式。治疗还发现目标疾病的炎症组件,因为它减少促炎和抗炎细胞因子水平增加(114年]。糖尿病视网膜的神经保护作用和局部管理维护BNN27 [115年]。

它早就知道,脑源性神经营养因子(BDNF)水平降低DRN,眼内BDNF抵消糖尿病引起的神经退化过程的管理(116年]。,口服摄入的二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)显示改善BDNF减少和改善功能结果在DRD ERG。EPA代谢物、18-HEPE诱导BDNF upregulation穆勒神经胶质细胞和恢复ERG的结果(117年]。在另一项研究中,骨髓CD133 +干细胞intravitreally引起视网膜移植到糖尿病小鼠和STZ-induced BDNF水平增加,与顺向视网膜细胞生存118年]。

5.4。混合或未知的机制

5.4.1之前。营养补品和保健品

研究了各种各样的保健品,在体外和体内,发现有一个重要的抗氧化剂和抗炎效果,有时减少神经和血管损伤的典型。

类黄酮是植物生物活性化合物的发现很大程度上在饮食,帮助植物的防止紫外线辐射、氧化剂和病原体(119年]。高类黄酮素的饮食水平较低的被发现有关糖尿病标记和博士的发病率减少了30% (120年),绿茶被发现神经博士(121年]。多年来,大量的实验研究表明,饮食类黄酮,如槲皮素(122年],芦丁[123年),柚苷配基(124年),和其他人,导致减少氧化应激和改善炎症和细胞凋亡在DRN,像最近被广泛地查阅125年,126年]。

Nonflavonoid多酚类物质,如姜黄素和白藜芦醇,已被证明对糖尿病大鼠的视网膜起到抗凋亡作用模型,衰减的视网膜变薄,在其他神经保护的影响。这两种物质通过刺激自噬抑制细胞凋亡(已报告127年- - - - - -130年]。

各种各样的研究检查了可能的保护作用的穆勒cell-autophagy博士(131年,132年]。抑制自噬增加视网膜细胞凋亡引起的高葡萄糖[133年),而其激活能保护从高glucose-induced Muller细胞凋亡(134年]。Epigallocatechin-3-gallate (EGCG)是一个主要在绿茶多酚,吸引了关注作为一个潜在的治疗各种疾病,包括视网膜神经元的凋亡[135年,136年]。在最近的一项研究中,视网膜Muller细胞在高葡萄糖条件下处理EGCG显示激活自噬货物机械和重建退化,保护细胞免受细胞凋亡。EGCG可能增加通过增加自噬细胞增殖的能力。在糖尿病视网膜病变小鼠模型,EGCG治疗减少Muller细胞的反应性胶质增生和降低视网膜损伤(137年]。

如前所述,notoginsenoside R1的抗氧化效果(98年]和环保署的神经营养作用[117年,118年也是最近的研究的主题,其他营养素和营养补充剂(138年- - - - - -140年]。

5.4.2。肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗靶点DRN

RAS的角色的开发和进展DRD是良好的141年- - - - - -144年]。近年来,研究进一步揭示关于RAS和神经血管单元之间的关系(145年]。一些研究人员探索治疗RAS-related物质DRN预防或控制的可行性。视网膜外植体处理减少血管紧张素ⅱ表现出40% RGC生存,与汽车相比(146年]。与替米沙坦治疗STZ-induced糖尿病大鼠,血管紧张素ⅱ1型受体阻滞剂,引起神经营养因子水平升高的血清和视网膜与未经处理的大鼠相比,以及增加内源性抗氧化剂谷胱甘肽含量和降低糖尿病视网膜细胞凋亡的信号147年]。STZ-induced治疗糖尿病大鼠的血管紧张素转换酶2 (ACE2)激活显著降低RGCs的凋亡细胞死亡而未经治疗的糖尿病大鼠(148年]。时等人策划益生菌物种生活向量用于口服交付人类ACE2与增强组织的生物利用度,阻止RGC损失两种糖尿病视网膜病变小鼠模型,同时减少视网膜炎症细胞因子表达和非细胞毛细血管的数量(149年]。

5.4.3。额外的新的治疗途径

一个更有前途的治疗药物研究glucagon-like peptide-1 (GLP-1)和GLP-1受体激动剂(GLP-1RA) liraglutide。Liraglutide目前用于治疗2型糖尿病和已知有神经保护作用。之前报道,局部管理GLP-1 DRN GLP-1RAs预防和早期血管渗漏或糖尿病小鼠的早期治疗(治疗10周时,在视网膜之前检测到异常)(150年,151年]。同一组继续证明治疗局部GLP-1稍后(24周)可以恢复长期糖尿病引起的视网膜神经退化。治疗产生抗炎作用,抗凋亡作用,vegf,甚至neuroregenerative的(152年]。Liraglutide也导致antiendoplasmic网应激和氧化应激的影响,在其保护行动DRN [153年),以及逆转过度磷酸化tau-triggered RGCs突触变性(154年]。

表现出令人鼓舞的结果的另一种药物是拉米夫定(3 tc),一种新发现的Purinergic P2X受体7 (P2rx7)抑制剂。P2rx7调节在通过口服拉米夫定治疗逆转糖尿病及其抑制视网膜神经元,以及血管损伤,发生糖尿病。这是明显的神经胶质的函数ERG是维护,gaba ergic无长突细胞的数量提高,非细胞在视网膜毛细血管的形成预防(155年]。

有人建议,内皮素1 (ET-1)参与糖尿病视网膜的发展microvasculopathy [156年]。内皮素B-receptors激活介导视网膜神经退化,但事实证明这不是以前发生在糖尿病。最近,人们发现upregulation ET-1及其受体是早期糖尿病视网膜的事件。局部应用波生坦管理(双内皮素受体拮抗剂)在糖尿病小鼠(db / db)被证明导致明显降低的反应性胶质增生和凋亡。抗炎,抗vegf机制,涉及应用波生坦的吉祥的影响(157年]。

最后,作为糖尿病之间的关联的指控和青光眼、眼内压(IOP)的波动,继续出现(158年),串行DRN眼压变化的角色在STZ-induced调查糖尿病大鼠。糖尿病大鼠表现出波动的眼压高于正常对照组或糖尿病大鼠接受brinzolamide和latanoprost眼科的解决方案。IOP-lowering药物减少RGC-apoptosis,建议减少间歇性的机械应力,胶质激活,轴浆流,最终神经退化159年]。

6。讨论

最近的进展提供了越来越多的证据的重要性DRN博士和DRD的进展。因此,提高理解的机制,以及诊断和治疗的新方法,是必要的。

一些新的分子生物标志物DRN最近已确定在糖尿病的实验模型。这些蛋白参与炎症、氧化应激、细胞凋亡、细胞生存,内质网应激反应,老化和其他细胞过程(图1)。这些新颖的生物标志物DRN包括galectin-3 [18,34- - - - - -36)丝氨酸消旋酶(SRR)及其产品,D-serine [37- - - - - -40],REDD1 [41,42),过度磷酸化τ(43),αA-crystallin [44],SIRT6 [45),硫氧还蛋白(46,47,问48],XBP1 [49]。他们可能成为DRN的承诺目标,及时诊断和治疗。

中潜在的修改与DRN相关的临床因素,葡萄糖变异性DRD已成为一个重要的因素,甚至在糖化血红蛋白的水平对应控制较好的糖尿病”“62年- - - - - -64年]。

DRN的诊断方法包括几种形式。10月的应用已被证明是有效的在DRN展示结构变化,例如视网膜变薄层(6,65年- - - - - -74年]。出于演示的功能缺陷的特点DRN,光电子10月/ SLO microperimeter已经应用(77年]。最后,八面体被用于研究来评估神经退化和视网膜血管的变化之间的交联74年,78年]。

一些新颖的治疗方法DRN最近被应用。取得了可喜的成果在实验模型DRN与抗炎药物,如alpha-1-antitrypsin (A1AT) [85年- - - - - -87年),胞磷胆碱(88年,89年),epigallocatechin-3-gallate (EGCG) [135年- - - - - -137年]。Intravitreal肤轻松醋酸酯,用于治疗糖尿病性黄斑水肿患者,取得了积极的效果的抑制DRN [90年]。的抗氧化剂,非诺贝特和PPARα激活了对DRD神经的影响,在临床和实验研究,研究小说PPAR的结果α受体激动剂在视网膜疾病即将到来91年- - - - - -96年]。正在调查一些新颖的化合物目标蛋白质τhyperphosphorylation在实验研究43,97年,98年]。其他化合物与抗氧化行为在DRN正在调查包括SMOX抑制剂(101年,102年),咖啡酸烷基酰胺衍生品、牛磺酸、加巴喷丁等(103年- - - - - -107年]。

的神经营养和神经保护物质,据48,111年],Sig1R [54,59,112年,113年),和合成microneurotrophin BNN27 [114年,115年),被证明具有神经保护属性和能力来减少糖尿病动物的神经退化。几项研究已经有针对性的BDNF减少通过眼内BDNF管理(116年),口服摄入的二十碳五烯酸乙酯(116年],intravitreal骨髓CD133 +干细胞移植,从而改善视网膜细胞生存(118年]。局部管理SST测试在一个随机安慰剂对照、阶段ii iii试验,可以抑制神经退行性过程在早期与既存的视网膜neuro-dysfunction博士(109年]。

与未知的物质或混合机制,黄酮类化合物和其他营养补充剂展示伟大的承诺125年- - - - - -129年,137年- - - - - -140年]。物质改变RAS都进行了广泛的研究,与令人兴奋的新前景147年- - - - - -149年]。其他承诺代理商DRN的神经保护效应在动物模型包括GLP-1RA liraglutide [150年- - - - - -154年),拉米夫定(P2rx7抑制剂)155年),endothelin-1受体拮抗剂(156年,157年),和代理降低眼压(158年,159年]。

最后,一个令人印象深刻的证据是积累关于DRN在糖尿病引起的眼部损伤的作用。中断的葡萄糖和脂质状态产生氧化应激,提高形成先进的糖化终端产品,设置在运动几个病理过程,包括放大炎症通路,障碍的神经通路,诱导的DNA损伤和细胞凋亡。关于这些细胞和分子机制是揭示和诊断方法的发展,迅速检测DRN是可行的。有前景的结果已经达到各种物质,包括抗氧化剂,神经保护因子,抗炎物质,为了减弱DRN。还需要进一步的研究来促进临床小说选项的实现及时的诊断、预防和治疗的DRD的关键组成部分。

这种治疗方法的期待已久的实现离不开博士的健壮的动物模型,准确地模仿人类的疾病。于是翻译实验成功从动物到人类通常是由概念和方法论的挑战,如治疗干预的时机,随访参与者,异质性疾病,临床有效的药,选择可再生的和重要的审判端点。此外,主要的努力应该致力于标准化方法筛查和监测神经退行性病变,以确保一致性的研究。至关重要的是,一套准则建立了这样的实验和临床研究。最后,联合疗法的DRN值得进一步研究,这些方法有潜在的互补机制,这可能会产生协同效应,从而提高整体的神经保护作用。

虽然还有一段路要走,考虑到体积的信息积累到目前为止,这个问题不再是“将治疗DRD包括DRN-targeted疗法吗?”,现在的问题是“如何以及何时?”。需要多学科的共同努力来解决这个问题,并提供希望功能性视力可能会持续整个生命的糖尿病患者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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