文摘

背景。美国食品和药物管理局(FDA)发布了一个安全警告,弗尔涅坏疽(FG),一种罕见但严重不良影响的sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2抑制剂在2018年8月)。然而,现有研究主要关注个人FG案例报告。虽然以前的一些研究进行了评论的情况下,客观科学分析并不适用,预后数据是不够的。客观的。本研究旨在展示数据补充现有研究通过分析上市后不良事件报告在FDA不良事件报告系统(FAERS)数据库。多元统计分析方法应用于评估潜在SGLT2抑制剂和成品之间的联系,从而提供可靠和专业化药物使用建议SGLT2抑制剂在临床实践中。方法。比例失调的分析和贝叶斯分析对数据挖掘的应用FG的可疑不良事件报告与SGLT2抑制剂FAERS数据库中的记录从2004年1月至2019年9月期间。结果。中共有542例FG FAERS数据库中标识的病人接受SGLT2抑制剂。在所有SGLT2抑制剂疗法,empagliflozin与成品报告的数量最多(232),而empagliflozin +二甲双胍与FG发生最严重的报告比值比(双面ROR 54.79, 95% CI 31.56 - 95.12)和比例的报告比(PRR 53.36,²666.70)。最初有391病人或长期住院治疗(72.14%),和26名患者死亡(4.81%)。三个新的成品情况下造成ertugliflozin被发现于2019年。结论。分析SGLT2 inhibitor-associated FG的报道FAERS数据库识别感兴趣的药品和不良事件之间的信号。它还提供了全面的信息FG发病和预后的特点。临床医生应该更加注意这个罕见但严重不良事件当处方SGLT2抑制剂在临床实践中。

1。介绍

Sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2抑制剂)是一个相对较新的药物类别用于2型糖尿病治疗的成年人。他们禁止SGLT2的正常功能,这主要表现在肾脏,负责重吸收的葡萄糖从肾小球滤过回循环,导致尿葡萄糖排泄,从而降低血糖。与其他口服抗糖尿病的药物不同,SGLT2抑制剂没有影响内源性葡萄糖胰岛素分泌和独立行动的生产和途径。这尿葡萄糖排泄也导致尿量增加,热量损失1]。SGLT2抑制剂作为二线抗糖尿病药推荐基于美国糖尿病协会(AMA)的2019年糖尿病医疗标准。他们是最好的选择对于2型糖尿病患者动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)心力衰竭(HF),或慢性肾脏疾病(CKD) [2]。

然而,相信增加糖尿可以引发尿道感染和生殖器感染,最常见的副作用是SGLT2抑制剂(3,4]。此外,SGLT2i也与一种罕见的但威胁生命的疾病,会阴的坏死性筋膜炎(NF),也称为弗尔涅的坏疽(FG)。FDA发布了警告的出现引发的FG, SGLT2i的使用。泌尿生殖器的,它会影响肛周和会阴区域的常见症状,阴囊肿胀、发热、和痛苦5,6]。一般来说,FG可以达到大约40%的死亡率7]。紧急手术清创和广谱抗生素是关键干预措施。另外,大约有20 - 70%的成品情况下与糖尿病相关(5]。

尽管越来越多的研究旨在探索FG和SGLT2抑制剂之间的潜在关联,其中大部分病例报告或缺乏科学分析。因此,我们的研究的目的是利用多种统计分析和数据挖掘方法,分析不同SGLT2抑制剂和FG风险之间可能存在的相关性FAERS数据库中的自发报告。此外,我们现在更全面的病人的信息特征和预后结果作为辅助数据之前的研究提供建议的临床使用SGLT2抑制剂。

有大量的临床试验,病例报告,其他的研究旨在探索潜在的FG和SGLT2抑制剂之间的联系。然而,总数、随访和规模试验太低可能得出结论,和患者参加临床试验并不能完全代表那些能接受药物处方在临床实践中,尽管随机化过程最小化偏差的可能性(8- - - - - -10]。虽然案例报告缺乏概括能力。相反,药物警戒数据从自发报告研究是一个有价值的信息来源的FG报告和识别潜在的风险因素(8]。因此,我们的研究的目的是利用多种统计分析和数据挖掘方法,分析不同SGLT2抑制剂和FG风险之间可能存在的相关性FAERS数据库中的自发报告。此外,我们现在更全面的病人的信息特征和预后结果作为辅助数据之前的研究提供建议的临床使用SGLT2抑制剂。

2。方法

2.1。数据源

我们进行了一项回顾性研究药物警戒,包括所有成品报告中SGLT2抑制剂患者从2004年第一季度到2019年第三季度在美国FAERS数据库。这个数据库是由FDA建立支持其上市后药品和治疗生物产品安全监督计划。它是一个组织良好的自发报告数据库,包含药物错误报告产生的不良事件,不良事件报告和产品质量投诉。FAERS接受全球自愿报告医疗专业人员(医生、药剂师、护士等),消费者(患者、家庭成员、律师和其他人),和制药公司。

一个重复的过程进行,和其他原因FG的病人服用SGLT2抑制剂被排除在外。我们筛选13229847 FAERS数据库和删除重复记录的报告根据FDA的建议通过选择最新FDA_DT当CASEID FDA_DT是相同的。我们最终为进一步分析包括11115435报告。

2.2。不良事件和药物识别

在文献回顾和总结之前的研究之后,我们查询FAERS收集提交成品报告与SGLT2抑制剂治疗运用以下首选名称从医学字典监管活动术语(MedDRA,版本22.1):筋膜炎[10016228],筋膜感染[10056515],弗尔涅的坏疽[10017068],[10028885]坏死性筋膜炎,坏死性筋膜炎葡萄球菌[10028887],坏死性筋膜炎链球菌[10028888],坏死性软组织感染[10076637],会阴脓肿[10052457],会阴蜂窝织炎[10078797],会阴感染[19966876],会阴坏死[10076566],会阴手术[10062068],阴囊脓疡[10049571],阴囊坏疽[10039748],外阴的脓肿[10047732],和女阴的蜂窝织炎[10047752]。MICROMEDEX(指数Nominum)被用作字典SGLT2抑制剂(表1)。

2.3。数据挖掘

调查潜在的药物之间的信号和特定感兴趣的副反应,比例失调分析和贝叶斯分析的应用使用报告比值比(ROR),比例报告比率(PRR),贝叶斯置信传播神经网络(BCPNN)和多产品γ泊松收缩机(MGPS)算法。的四个算法满足成品的标准应该被视为一个积极的信号。

上面的方程和四个标准算法(11- - - - - -19显示在表2。收集不良事件只要≥1指标符合标准。

是报告的数量包含可疑药物和疑似药品不良反应;b是含有疑似药品不良反应报告的数量与其他药物(感兴趣的药物除外);c是含有疑似毒品的数量报告与其他药品不良反应(事件感兴趣的除外);d的数量报告包含其他药物和其他药物不良反应。缩写:ROR:报告优势比;置信区间:置信区间;护士:共生;PRR:比例报告率;²:卡方;BCPNN:贝叶斯置信传播神经网络;集成电路:信息组件;IC025:下限95%双边CI的集成电路;MGPS:多产品γ泊松收缩机;EBGM:经验贝叶斯几何平均;片面的CI EBGM EBGM05:低90%。

2.4。统计分析

应用描述性分析总结和现在FG的患者报告的临床特点。不同引起的时间出现FG SGLT2抑制剂疗法相比,非参数测试(二分变量Mann-Whitney测试和克鲁斯卡尔-沃利斯测试> 2子组的受访者)由于数据不是正态分布。皮尔逊卡方检验或确切概率法是利用比较FG在患者的死亡率不同SGLT2抑制剂。统计学意义被宣布 95%置信区间(CIs)。数据挖掘和统计分析评估SAS 9.4版本(SAS研究所Inc .,卡里、数控、美国)。

3所示。结果

总共有42531个成品不良事件从FAERS检索数据库期间从2004年第一季度到2019年第三季度,5562年,在相关SGLT2抑制剂疗法的使用。排除重复后,542年报告满足我们的标准和被确定。报告的详细信息如表所示3。至于患者的基本特征,FG发生在男性(64.3%)显著高于女性(27.9%),7.8%的未知的性别。除了两个病人年龄< 18年,所有的成人患者,平均年龄为55.6岁(范围从0到87年)。的报告,大约三分之二的总体报告被提交的医疗专业人士,多数报道来自北美。成品报告的数量波动在2014年和2017年之间,然后经历了从103年到407年显著上升的报告在2018年和2019年,分别。初始或长时间住院治疗是最常见的结果事件。FG起始时间在患者接受SGLT2抑制剂单抗糖尿病的治疗范围从0到1365天,而在患者联合应用SGLT2抑制剂与其他降糖药物(GLM)疗法,范围是1696天。

总共有232 FG empagliflozin相关不良事件报告,其次是canagliflozin,与199年报告(表4)。比例失调分析和贝叶斯分析表明empagliflozin FG出现最强的潜在关联,用ROR(双面46.70,95% CI 40.61 - 53.70), PRR (45.70,²8798.23),IC (5.46, IC025 4.75), EBGM (44.02, EBGM05 39.16)值。此外,26名患者死亡。3 FG例新报道有关ertugliflozin的使用。由于FG病例dapagliflozin / saxagliptin ertugliflozin /二甲双胍,ertugliflozin / sitagliptin ipragliflozin, luseogliflozin,或tofogliflozin FAERS报道;最后三个在日本已获批准。

4所示。讨论

据我们所知,这研究综合信息(相对于以前的研究)的患者,报告SGLT2抑制剂的使用和预后自发报告的最长时间间隔FAERS数据库。FG发病和死亡率的时间进行评估。

总的来说,542年SGLT2 inhibitor-associated FG案例报告被确定在FAERS数据库从2004年1月至2019年9月,在总报告编号表3是534,导致信息不足的一些报告。根据我们的研究,平均年龄为55.6岁。两个病人< 18岁,根据SGLT2抑制剂被认为是标示外使用指令。这些数据都符合研究Fadini et al。20.),尽管样本量相对较小,31名男性和11个女性,平均年龄为58.9岁。我们发现FG是常见的男性比女性(64.3%)(27.9%)。看来,成年男性2型糖尿病患者更容易FG。相对较低的原因发生FG在女性可以与更好的排水会阴区域的女性的阴道分泌物(21),以及医生的缺乏女性FG症状的识别(22]。

基于文献回顾,很少有研究进行详细分析报告的特点。然而,有必要分析自愿报告在各方面获得全面的了解FG发生的变化和趋势为特定的报告。FAERS数据库接受消费者的可疑不良事件,医疗专业人员,和制造商。在我们的研究中,319例(58.86%)成品报告被提交的医疗专业人士,其中43.00%被医生报告。消费者(包括两位律师)负责193(35.61%)的总体报告。我们还发现提交的数量从2014年的1例报道经历了显著上升到407年2019年其他病例。Fadini等人表明,成品报告率增加四倍在2018年第四季度以来(51新病例)FDA警告。这戏剧性的增加可能是由于使用的流行SGLT2抑制剂全球迅速增长以及需求的增加高发生的糖尿病患者(20.]。SGLT2抑制剂患者安全的意识也加强了(23]。此外,这或许反映出,SGLT2抑制剂被用于逐步减少选择的人群,与FG-predisposing因素比如免疫系统受损。

总共有1019伴随药物SGLT2抑制剂的使用采取FG的患者,其中包括316年(31.00%)抗糖尿病的药物。药物用于治疗心血管疾病是最常见的伴随在这项研究中,药物的比例为34.84%。二甲双胍和胰岛素治疗是主要伴随抗糖尿病的药物的比例为34.81%和31.01%,分别为(表5)。FG患者的发病时间在SGLT2抑制剂作为单一治疗以及SGLT2抑制剂的相伴与其他降糖药物(GLM)治疗如图1。总的来说,449例于FAERS数据库的信息FG发生的时间。删除情况下不完整或不正确的信息后,符合条件的134例中,71例患者服用SGLT2抑制剂单独和52例患者抗糖尿病的治疗以及SGLT2抑制剂的使用。SGLT2抑制剂的平均FG起始时间作为单一治疗患者是293天,范围从0到1365天。二甲双胍是最常用的抗糖尿病药与其他降糖药相比药物;平均发病时间是373天(范围从0到1696天)使用时结合SGLT2抑制剂。我们考虑进行进一步科学分析FG的发病时间与不同的药物疗法;然而,数据太小,做一个有价值的比较。

作为一个单独的报告可能包含多个结果,826年收集的临床结果。删除重复后,534个有效报告从FAERS数据库被确定。其中,初始或长时间住院治疗是最常见的临床结果在所有SGLT2抑制剂治疗。一项研究表明类似的结果,53名患者住院(初始或长期)在所有55例(24]。大约有五分之一的病人在危及生命的状态。另一个重要发现是,没有FG病例报告ertugliflozin作为主要嫌疑人在任何现有的研究中,这可能是由于其作为新批准的营销时间短SGLT2抑制剂(20.,24]。然而,3 FG新发展在2019年因为ertugliflozin的使用。这也是最短的药物成品平均发病时间在所有SGLT2抑制剂方案(223天)。因此,成品不良事件可以被视为一个类所有SGLT2抑制剂治疗的效果。这些数据可以作为补充信息对现有SGLT2 inhibitor-associated FG的研究。虽然没有FG病例与ertugliflozin /二甲双胍或ertugliflozin / sitagliptin已报告到目前为止,由医疗专业人员应注意当使用他们在临床实践中。

值得注意的是,1例1型糖尿病已经53岁了,收到Farxiga®作为抗糖尿病的治疗。然而,没有这个病人的确切FG起始时间的记录,和结果被分类为“其他严重(重要医学事件)。“包插入Farxiga®显然注意,这种药物是不推荐用于1型糖尿病患者25]。FDA没有批准任何SGLT2抑制剂对于这个特定的迹象,尽管几个临床试验正在进行。Joury等人、吴等人认为SGLT2抑制剂可以恶化酮生成和贡献分析,特别是在1型糖尿病患者(7,26]。因此,其关系SGLT2抑制剂的使用,1型糖尿病仍然需要进一步评估。这是否标示外使用SGLT2抑制剂是合理的需要更多的证据。

调查不同SGLT2抑制剂治疗和成品之间的潜在关联发生,比例失调分析和贝叶斯分析应用(表4)。Empagliflozin与FG报道的最多,总共232,其次是canagliflozin dapagliflozin,分别与199年和108年的报告。结果表明,empagliflozin与FG的发病最严重的,与更高的ROR, PRR、IC, EBGM值比其他任何SGLT2抑制剂。没有之前的研究应用比例失调分析和贝叶斯分析SGLT2抑制剂;因此,这些数据可以利用补充信息。人们普遍知道糖尿病是成品的一个危险因素,和一些研究调查糖尿病之间的关联,FG, SGLT2抑制剂疗法。他们证实,与FG是更具体的比糖尿病(SGLT2抑制剂治疗20.]。此外,我们先前的研究表明dapagliflozin治疗是增加患生殖器感染的风险(4]。因此我们提倡进行更多药物为SGLT2抑制剂药物警戒的节目,这样的意识严重副作用患者和临床医生将会增强,尤其是在选择治疗。

恶名偏见的确存在,是一种选择性偏差的情况下有更大的几率被报道如果暴露在主题研究因素导致,认为引起或可能引起感兴趣的事件。因此,它可以部分解释了FDA警告后增加成品报告数量在2018年8月。这是一种常见的问题,发生在大量的药物。Neha等人进行的一项研究证实,声名狼藉的偏见不会导致overreporting FAERS数据库,和整体比例失调在信号安全警报(估计是没有改变的10]。

然而,这项研究有一些局限性。首先,FAERS数据库,主要关心的是未报告的不良事件,虽然“黑莓”报告形式FDA3500B开发(27]。数据挖掘方法不能弥补这种局限性。此外,不良事件报告可能与虚假和不完整的信息因为不是所有的记者都有专长药物警戒活动,导致报告的质量是不同的。报道事件的发生之间的关系和产品是不确定的,因为FDA并不要求记者提供证据的产品和事件之间的因果关系。此外,自发报告系统不能量化FG的不良反应信号的基础上不良反应的总数。它也不能计算确切的发病率SGLT2 inhibitor-associated FG,因为药物和药物不良反应之间的关系由伴随药物抱愧蒙羞,并存病(28]。详细信息还需要从临床随访和其他调查数据挖掘来验证我们的假设。最后,数据挖掘方法是不足以证明药物和不良事件之间的因果关系,尽管它可以执行信号检测。

5。结论

总之,我们的研究应用多元统计分析方法来识别不同信号引起的FG SGLT2抑制剂FAERS数据库中。本研究还提出了综合预测现有研究数据作为补充信息。Empagliflozin有最大的协会与FG的发生和死亡率最高。甚至新SGLT2抑制剂成员也会诱发FG。此外,FG的总数的报道FAERS数据库有显著增加。因为它预计SGLT2抑制剂用户的数量将不断增加在未来,更关注严重不良事件是很重要的,即使他们是极其罕见的。

因此,药物药物警戒规划是必要的和必要的监控FG糖尿病成年人接受SGLT2抑制剂评价药品安全问题,促进FDA改善产品安全和保护公众健康。还需要进一步的pharmacoepidemiological研究提供更可靠的证据使用SGLT2抑制剂在临床实践中。

数据可用性

的数据支持本研究的发现可以从相应的作者在合理的请求((电子邮件保护))。

信息披露

杨胡锦涛和Ziyu白被视为co-first作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

杨胡锦涛和Ziyu白了同样的工作。

确认

这项工作是self-sponsored。