保存在先进的糖尿病神经病变皮肤神经营养因子的表达不会导致神经再生尽管胰腺和肾脏移植

文摘

糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病的常见并发症与潜在的严重后果。其发病机制包括hyperglycemia-linked机制,其中可能包括神经营养生长因子的表达变化。我们分析了29个因素的表达可能与神经变性和再生皮肤活检来自13个1型糖尿病胰腺和肾脏接受严重的DPN包括严重损耗的表皮内的神经纤维(IENF)在下肢皮肤活检(集团Tx1 1日检查)。调查后重复一段平均28个月的normoglycemia通过胰腺移植(集团Tx1 2日考试)。相同的测试进行了13个稳定normoglycemic胰腺和肾脏接受6 - 12年posttransplantation(集团并在12个匹配的健康对照组(HC),并在12个1型糖尿病患者没有严重DPN (DM组)。DM和HC组相比,我们发现一个显著提高(< 0.05 - -0.001)的表达神经生长因子(神经生长因子),NGFR(神经生长因子受体),NTRK1(神经营养受体酪氨酸激酶1),GDNF(神经胶质细胞衍生神经营养因子),GFRA1 (GDNF家族受体α1),和GFAP(胶质原纤维酸性蛋白)在移植组(Tx1和Tx2)。增强表达这些因素并不是归一化后,平均28个月的时期normoglycemia (Tx1考试二)和负相关与IENF密度和电生理指标的(振动知觉阈值、肌电图和自主测试)。与我们的期望,大多数29选择因素的表达与神经再生在主题相当严重的周围神经纤维消耗和健康对照组的表达显著调节的六个因素。这些发现可能对更好的理解很重要的病理生理学神经再生和发展的干预策略。

1。介绍

糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病的慢性并发症与潜在的严重临床后果,如疼痛、感觉丧失,足溃疡和坏疽,,这可能会导致截肢。在自然过程中,DPN的发展从最初的功能到后期结构变化与神经纤维损失在其最后阶段(1]。

几个相互关联的途径与慢性高血糖与氧化应激与DPN的发病机制发挥主要作用[2]。也有实验和临床数据支持贡献作用的血管和神经生长因子的表达变化,例如,血管内皮生长因子(VEGF)、神经生长因子(神经生长因子),和其他神经营养因子在DPN的发病机制3]。

DPN的主要策略预防由维护长期最佳的血糖控制。然而,尽管该领域的重大进展,但这仍是不可以实现的大部分糖尿病患者。针对DPN的主要假定的致病途径的干预措施(抗氧化剂,醛糖还原酶抑制剂、糖化的抑制剂等)。在一些随机对照试验测试但是放弃由于毒性或缺乏令人信服的好处(4,5]。此外,有效的预防措施,良好的代谢控制没有显示目前已经建立了先进结构神经损伤和光纤损耗。

长期存在的1型糖尿病患者进行胰腺/肾或胰腺移植仅代表一个人口DPN的非常先进的糖尿病并发症包括形式(6]。长期normoglycemia可以恢复成功的胰腺移植后没有进一步需要注射胰岛素。纵向随访的1型糖尿病患者进行胰腺和肾脏移植可能因此提供新证据的影响长期normoglycemia DPN的高级形式。

过去在预防和治疗干预措施的试验主要用于临床症状和体征和结果的定量感觉测试或电生理研究的结果的措施。皮肤活检的微创技术的引入与决心的表皮内的神经纤维(IENF)形态的定量评估提供了一个机会治疗(7]。此外,皮肤活检样本可以分析神经营养因子的变化与疾病包括糖尿病神经病变的病理生理学8,9]。神经再生能力下降与受损神经营养有关语气可能反映减少合成、分泌,或动作感觉和自主神经纤维的神经营养因子(9]。除了完善的营养因素,如生成家族的成员如神经生长因子或VEGF,新颖的神经营养因子被发现在糖尿病患者可能不足。此外,神经营养因子的信号转导途径可能在糖尿病和改变可能导致破坏神经元生存或神经再生(10]。

在我们的前瞻性研究,其中包括1型糖尿病受试者与先进的周围神经病变,我们表明,IENF密度没有改善甚至normoglycemia 2.5和8年之后成功的胰腺和肾脏移植后(11,12]。仍然是未知的,不管是长期血糖控制的改善可能改变皮肤生成水平先进的神经病变。我们假设选择的表达神经营养因子和生长因子在皮肤上可能与糖尿病周围神经病变的临床体征,与不变表皮神经纤维密度,可能改变normoglycemia重建后的胰腺移植后的组织刺激神经再生。这可能提供新颖的证据与神经再生重建后正常的血糖水平。

2。方法

2.1。研究设计

综合神经评估包括临床评估、肌电图、自主测试,和皮肤活检IENF量化和测量的mRNA选定的神经营养因子和受体进行三组的1型糖尿病患者(DM组,Tx1,并和在非糖尿病患者年龄,sex-matched健康对照组(HC)。研究在临床和实验医学研究所(IKEM)在2012 - 2015年在布拉格,伦理委员会批准IKEM Thomayer教学医院登记没有。G-12-06-43。目标和研究过程的解释后,所有的参与者签署知情同意参与这项研究。

DM组包括12个主题1型糖尿病患者没有临床症状的糖尿病神经病变的糖尿病神经病变症状评分(13)和一个VPT低于15 V。集团Tx1包括13个受试者检查2和20周内(中位8周)成功的胰腺和肾脏移植后(Tx1 1日考试)和重新评估,再在15到30个月(平均28个月;Tx2 2日考试)的正常功能的移植。集团并由13个1型糖尿病受试者normoglycemic了至少8年之后成功的胰腺和肾脏移植。人口统计数据对个人组如表所示1。

2.1.1。移植

团体Tx1和Tx2组成先进的糖尿病并发症包括严重的糖尿病神经病变患者和终末期糖尿病肾病。严重糖尿病神经病变被定义为一个有经验的神经学家评估神经病变症状评分、VPT,肌电图。所有患者接受成功的胰腺和肾脏移植和外源性胰岛素和normoglycemic和肾移植功能有良好的研究评估。肾脏移植是放在左髂窝。胰腺移植放置腹腔内与系统性或门户引流静脉和供体十二指肠段肠道吻合。免疫抑制治疗由4-dose感应与anti-T-lymphocyte球蛋白(费森尤斯公司生物技术GmbH, Grafelfing,德国)和预防相结合的他克莫司(通过水平地位ng / ml)与霉酚酸酯(每天1 - 2 g)或西罗莫司(槽水平5 - 10 ng / ml)。糖皮质激素开始20毫克/天的剂量逐渐减少和停止移植后4 - 6周。

Tx1和Tx2组受试者参加到这项研究如果他们满足下列标准:移植前患上了严重的神经病症,无重大并发症和rejection-free课程与normoglycemia移植后,肾脏移植的良好功能,知情同意参与这项研究。

2.1.2。皮肤活检和IENF密度

从大腿皮肤活检是在局部麻醉的情况下(10 - 15厘米膝盖以上)使用3毫米穿孔(施蒂费尔实验室,斯莱戈,爱尔兰)。不需要缝合由于活检的大小。三个样品(1 ENF计数和2 mRNA分析)被从每个主题。

IENF密度确定样品固定在4%多聚甲醛,然后加工如前所述11,12]。panaxonal标记的荧光成像技术9.5蛋白基因产物(DakoCytomation、斯特鲁普、丹麦),3节/病人检查。表皮的平均每毫米IENF数量推导使用软件奥林巴斯DP-SOFT(软件成像系统,德国明斯特)。

RT-qPCR分析,皮肤样本立即沉浸到RNAlater(σ),离开在4°C 2 h,然后储存在−80°C到分析。

2.1.3。肌电描记术

神经传导研究中进行了使用标准的三路技术关键点Dantec重点设备。运动神经传导速度(NCV)和复合肌肉动作电位的测量尺和胫骨神经orthodromically。感觉中译和感觉神经动作电位幅度测量antidromically尺骨和腓肠神经。皮肤温度大约是常数(32°C)在考试上、下肢。

2.1.4。振动感知阈值(VPT)

使用biothesiometer探测器(VPT是检查Bio-Thesiometer;生物医学仪器,纽伯里,放在拇指背的哦)。

2.1.5节讨论。自主测试

心率反应深呼吸和并发操作和心率和收缩压响应站起来,属于一个电池的标准自主功能测试(尾),与杂物进行脉冲TF3、遥测网络计算机辅助系统(硅镁层媒体有限公司、奥、捷克共和国)。血压测量与自动示波的设备(欧姆龙M4;Matsusaka、日本)。我的主要结果参数差异(平均差的最大吸气和呼气最小心率),并发比率(虚拟现实;最大到最小心率期间和之后,并发操作),30日:15比率(心率比在15日和30日心跳后站起来),和ΔsBP(收缩压差而懒散的站起来后,在1分钟)。

2.1.6。RNA提取、逆转录PCR和基因表达分析

解冻后,皮肤样本沉浸在1毫升试剂盒试剂(σ),分散由刀均质器(德国IKA超Turrax),并提取到氯仿。RNA的氯仿提取物进行使用RNeasy迷你包(试剂盒)根据制造商的指示。所有PCR试剂和周期计都购自热费希尔科学(CA)福斯特城。信使rna提取(300 ng)是反向转录使用上标很(表达载体)。选择基因的表达是决定使用专门设计的TaqMan基因表达阵列卡用以下gene-specific TaqMan化验:据(Hs04194755_s1) CNTFR (Hs00181798_m1) GALR1 (Hs00175668_m1) GALR2 (Hs00605839_m1) GFRA1 (Hs00237133_m1) GFRA2 (Hs00176393_m1) GFRA3 (Hs00181751_m1),神经生长因子(Hs00171458_m1) NGFR (Hs00609977_m1) NGFRAP1 (Hs00918411_s1) NRG1 (Hs00247620_m1) NRG2 (Hs00171706_m1) NRG4 (Hs00945535_m1) NTF3 (Hs00267375_s1) NTF4 (Hs01596132_m1) NTRK1 (Hs01021011_m1) NTRK2 (Hs00178811_m1) TGFA (Hs00608187_m1), NPY (Hs00173470_m1) NPYR1 (Hs00702150_s1),脑源性神经营养因子(Hs03805848_m1)合成(Hs00559329_m1), GFAP (Hs00909233_m1) FGF2 (Hs00266645_m1) FGFR1 (Hs00915142_m1), GDNF (Hs01931883_s1) ERBB2 (Hs01001580_m1) ERBB3 (Hs00176538_m1)和ERBB4 (Hs00955525_m1)(热费希尔科学)。合适的内生控制,产生HPRT 1 (Hs99999909_m1)和B2M (Hs99999907_m1),被TaqMan数组选择人类内源性控制面板(猫。不。:4366071)与最稳定的基因表达。分析在7900年ABI ht序列检测系统。样品测定为一式三份。 All plates were analyzed applying identical conditions. We used the comparative ∆Ct method (i.e., relating target gene expression with individual HPRT and B2M expression) for individual assessment. In addition, we compared gene expression in the patient and control groups using the ∆∆Ct method when the average normalized expression of each target gene in the skin samples from the healthy control group was used as calibrator. The list of examined neurotrophic factors and their receptors is given in Table2。

2.2。统计评估

所有数据都表示为中值和范围(表)或中位数和1 /第三四分位数加上离群值(图)。组之间的差异首先利用克鲁斯卡尔-沃利斯方差分析相比,如果值< 0.05,发现各个组之间的差异比较与Bonferroni调整使用Wilcoxon测试。成对的数据(集团Tx2 1日和2日考试)被Wilcoxon测试符号秩检验。获得的数据通过使用RT RTq-PCR阵列进行了分析²分析器™PCR数组数据分析软件提供的公司一起PCR数组。各个参数之间的关系用斯皮尔曼等级相关的测试评估。的相关性,值< 0.05被认为是重要的。

3所示。结果

3.1。人口统计学和新陈代谢

没有差异的四组受试者的年龄和体重指数( ,表1)。移植组移植前和糖尿病对照组(DM组)的糖化血红蛋白值升高。考试的时候,然而,移植组的糖化血红蛋白值没有不同于健康受试者,尽管Tx1组的一些值在1日考试仍不正常,作为标准化从移植的时间太短。高血清肌酐水平在两个移植组迅速下降后胰腺和肾脏移植和保持稳定整个随访期间注册级别最高的学习考试的时候是186年μmol / l(见表1)。没有所需的移植受者随访研究胰岛素或口服抗糖尿病的治疗。

3.2。振动感知阈值(VPT)

VPT值中值组HC, DM, Tx1, Tx2 10、13日,34岁,30岁,分别在两个移植组明显高于HC和DM组( 和< 0.05,分别)。糖尿病患者和健康对照组之间的差异不显著。Tx1组VPT没有改善与中间值的研究随访期间剩下的几乎相同。

3.3。肌电描记术

电生理数据展示在表3。

Bonferroni调整后,大多数神经传导速度和振幅明显更多的病理Tx1和Tx2组与健康对照组( , )。DM组,只有尺感官NCV明显低于健康对照组( )。胫骨中译( )表明改进的边缘意义在Tx1组之间的1号和2号考试。

3.4。自主测试

结果总结在表4。参数我差异和ΔsBP在移植组病理明显多于对照组( 和 ,分别)。Tx1并发比率较低,Tx2组比HC组( 和 ,分别)。移植组与HC组和Tx1与DM组显著不同30:15比( )。

3.5。表皮内的神经纤维密度

在移植组,没有或很少IENF是皮肤活检样本中发现的。Tx1中的中值和范围值和Tx2组0.4(0 - 3)和0(0 - 4.41),分别是明显低于HC (8.3 (5.9 - -11.1); )或DM (2.1 (0.3 - -11.5); )控制。没有改善组Tx1 normoglycemia平均28个月期后( )。图形的对比IENF密度图所示1。

3.6。神经营养因子mRNA的表达在皮肤活检

29日的表达神经营养皮肤样品比较和相关因素在四个学习小组使用Wilcoxon /克鲁斯卡尔-沃利斯测试。我们发现显著差异在六:神经生长因子( ),NGFR ( ),NTRK1 ( ),GFRA1 ( ),GFAP ( ),和GDNF ( )(见图2)。此外,我们发现边际差异( )在TGFA NRG2的表达,和FGF2。有趣的是,这九个因素是较高的表达都移植组(Tx1和并不是在HC和DM控制(补充表1)。

有较高的六个参数表达式组Tx1和Tx2 HC和DM相比,我们检查了他们的相关性与IENF密度评估荧光显微镜(图3)。这种相关性是显著的在所有的情况下与肾小球滤过率(GFR)值< 0.001,< 0.01 NTRK1和GFAP和< 0.05与NGFR GALR1, TGFA。

我们还发现IENF密度之间的显著相关性和临床神经病变严重程度的指标。作为一个例子,IENF密度之间的相关性和振动感知阈值如图4( , )。

参数之间的显著负相关性被发现自主神经病变,神经传导速度/振幅和表达式选择因素。感知阈值和振动的振幅,相关性是积极的。这些显著相关性主要是相同的神经营养因子按照IENF密度,即。GALR1,神经生长因子、NGFR NTRK1, TGFA和GFAP。这个发现支持了假设增强表达亲神经的因素与病变的严重程度有关。

通过多元线性逐步回归分析得出由这六个因素,我们发现IENF密度主要是依赖GFAP ( )和神经生长因子( )。这两个参数方差占IENF密度的29%。

组的亲神经的表达谱Tx1评估移植后早期,平均28个月期后正常葡萄糖引起的胰腺移植(图没有明显变化5)。

4所示。讨论

我们已经调查了皮肤选定的神经营养因子及其受体的表达与先进的外围话题糖尿病神经病变。在协议与实验数据和现行临床视图(9,18,19,30.),我们预计低表达,对应于组织损伤引起的长期高血糖和多方面的代谢紊乱。然而,这种假设还没有得到确认。相比之下,但有一个例外(见补充表),所有的因素是平等的表达或增加Tx1 Tx2组与健康受试者和糖尿病患者没有明显的临床症状。虽然调节基因表达不一定意味着蛋白质转录的升级,我们认为这一发现新奇的和重要的在寻找新的目标刺激神经再生先进的糖尿病神经病变。值得注意的是,一些这些因素评估之前,因为他们可能改善高级神经损伤或他们可能感兴趣的可能的干预措施18,31日]。

我们也得出这样的结论:神经营养因子的表达并没有改变后恢复内源性胰岛素分泌和规范化的葡萄糖稳态通过胰腺移植后28个月或8年的持久normoglycemia与健康受试者相比,糖尿病患者没有明显的临床症状。同时,增强表达谱并未导致明显的外周感觉神经纤维的再生。皮肤的神经营养因子水平一直在评估有些矛盾的研究结果很少,损耗的皮肤神经生长因子在糖尿病性神经病患者9),并增加神经生长因子mRNA (17),neurotrophin-3 (NTF3)浓度(32),和表达的trkA trkC神经生长因子的受体和NTF3,分别为(33]。情况进一步复杂化糖尿病的持续时间的影响。在实验研究中,村上田农et al。34)表明,运动神经再生部分去神经后减少长期糖尿病老鼠,而在短期提高糖尿病的动物。在最近的一次工作,Uceyler等人证明了降低皮肤的神经生长因子的表达,NT3和红细胞生成素基因在慢性疾病,但这项研究只包括4糖尿病受试者(8]。

一个复杂的表达谱分析腓肠神经活检是在36个学科与轻度至中度神经病变主要在2型糖尿病患者作为一个更大的干预研究的一部分(35]。生物信息学分析确定一组样本中差异表达的基因的患者显示在52周内神经病变进展。随后的检查发现他们的关系主要是炎症和脂蛋白子网而不是神经营养因子及其受体。然而,这项研究并没有包含一个非糖尿病的对照组和评估进展而不是神经病变的严重程度。进一步表达研究皮肤样品(更容易执行比腓肠神经活检)应包括已确定的候选基因。

尽管伴随免疫抑制治疗的潜在影响,胰腺移植代表一个最优的模型来研究重建的影响稳定normoglycemia先进的糖尿病神经病变和提供了一个机会来检查是否校正的主要代谢病因,高血糖,可能导致任何功能和形态的改善。在回顾性分析有髓纤维密度的变化在腓肠神经活检在52周内大部分2型糖尿病受试者,糖化血红蛋白水平与密度显著相关改进但只有轻度至中度神经病变患者(包括36]。

在胰腺和肾脏接受,主要是与先进的神经病变,几个以前的研究显示出显著的回归的神经性症状和改善电生理指标(37- - - - - -39]。然而,再生能力可能取决于疾病的阶段(40]。在主题与葡萄糖耐量和轻微的神经系统疾病,饮食和锻炼计划与显著的表皮内的神经纤维密度相关改善疼痛和腓肠神经动作电位振幅(41]。与抗惊厥:在一项小型研究托吡酯,博伊德等人报道的改善表皮神经纤维密度和长度(42]。在我们最近8年前瞻性的工作,除了一个病人,我们没有显示表皮再生神经纤维在一群12 normoglycemic胰腺和肾脏接受先进的神经病变(12]。更乐观的结果已报告使用角膜共焦显微镜显示改善角膜神经纤维密度和长度SPK后12个月(43]。然而,角膜神经的效果可能没有神经再生身体其它部位的预测意义44]。

我们认为很重要知道如果有任何地方尝试修复严重的神经损伤。缺乏本地响应可能反映了冗长的代谢紊乱的结果。尽管如此,我们表明,神经生长因子的表达,尤其是NGFR, NTRK1, GFRA1, GFAP, GDNF调节患者的严重的神经病变与健康受试者相比,糖尿病患者亚临床病变。这upregulation亲神经的因素,然而,并没有导致改善电生理参数或ENF密度尽管长期血糖正常化和持久性增强表达谱的2和8年。

我们的研究的一个重要缺点是,我们无法检测特定蛋白质的丰度,因为我们没有足够的材料要么immunofluorescent或免疫印迹分析。我们也没有测量VEGF的表达,这可能导致神经病变的发展通过影响神经微循环或通过直接影响神经元和其他细胞外周神经组件。而减少神经生长因子在不同的生产组织已经涉及实验性糖尿病多神经病的发病机理45- - - - - -47),在动物实验中,逆行轴突运输受损神经生长因子也是部分原因减少神经再生能力(48]。皮肤组织的表达增加与这些发现。另一种可能是,这些蛋白质的因素不需要转录功能齐全的形式(19),或者为他们充分接触,需要额外的变化。我们还不能确定具体的调节mrna的起源可能来自皮肤成纤维细胞、内皮细胞、雪旺细胞。我们研究的最重要的结论是,当地修缮的刺激在严重nerve-depleted组织存在但并不高效。

我们承认缺乏一批先进的糖尿病周围神经病变患者代表了一个相当大的限制我们的研究。2 - 20当地神经营养因子的转录谱(8)中值周成功的胰腺和肾脏移植后移植前不能充分反映了情况。然而,常规皮肤活检的性能与终末期肾衰竭移植候选人会被问题不仅由于局部并发症的风险较高。此外,等待时间不同学科之间并不是全部达到正常的血糖水平和良好的肾功能没有拒绝。

这项研究提供了进一步的支持,任何治疗糖尿病神经病变应启动前的早期神经损耗严重。改善代谢控制可以通过使用合格的耐心教育和连续测量等新兴技术策略的间隙葡萄糖水平和半自动使用胰岛素泵。但如果这些治疗措施失败,那么应该考虑整个胰腺器官或孤立的胰岛移植在代谢控制差的科目不患上晚期糖尿病神经病变。

它仍让人怀疑,是否在这样的晚期神经纤维再生是可能的。刺激因素可能出现的近端轴突,远侧地运输。然而,在严重的情况下整个神经轴突损伤或死亡,再生,不可能的,除非能被移植或开发新的神经细胞与其他细胞类型。

缩写

尾:	自主功能测试
Amp:	振幅
DPN:	糖尿病周围神经病变
产生HPRT:	次黄嘌呤phosphoribosyl转移酶
IENF:	表皮内的神经纤维
我的区别:	平均差最大吸气和呼气最小心率
中译:	神经传导速度
SPK:	同时胰腺和肾脏移植
VEGF:	血管内皮生长因子
VPT:	振动感知阈值
虚拟现实(并发率):	最大到最小心率期间和之后,并发操作
30:15比例:	心率比在15日和30日心跳跟着站起来
ΔCt:	Ct上的差异问值
ΔsBP:	收缩压差而懒散的站起来后,在1分钟。

数据可用性

所有数据用于支持本研究的发现可以从相应的作者。具体地说,涉及所有临床评估主要数据存储FS和TH, LV组织数据,数据的表达研究MC从作者的团队。额外的信息关于研究结果给出了补充表1,2,3。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项研究是由一个奖项从欧洲糖尿病研究基金会新视野号2012没有。90365年。

补充材料

补充表1:个体神经营养因子mRNA的表达在皮肤活检(平均、最小和最大的值)在单独的团体。补充表2:斯皮尔曼秩correlation-intraepidermal神经纤维(IENF)计数和个人因素。补充表3:斯皮尔曼秩correlation-vibration感知阈值评估biothesiometer (BTM1)与个人因素。(补充材料)

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