文摘
糖尿病性多神经病(DPN)被定义为周围神经功能障碍。有三个主要的改变参与DPN的病理变化:炎症、氧化应激和线粒体功能障碍。炎症诱发核转录因子的激活卡巴B,激活蛋白1,增殖蛋白激酶。氧化应激引起的高血糖症是由几个识别途径:多元醇,己醣胺,蛋白激酶C,晚期糖基化终产物和糖酵解。此外,线粒体功能障碍占大多数的生产活性氧和nitrosative物种。这些自由基引起脂质过氧化反应,蛋白质修饰、核酸损伤,最终诱发轴突变性和节段性脱髓鞘。DPN范围从2.4%到78.8%的患病率在世界范围内,根据诊断方法和人口评估(医院或门诊)。风险因素包括年龄、男性、糖尿病、时间控制glycaemia,高度,超重和肥胖,胰岛素治疗。几种诊断方法已经开发,综合得分结合神经传导研究最可靠的识别早期DPN。治疗应针对提高病原学的因素除了减少症状; several approaches have been evaluated to reduce neuropathic impairments and improve nerve conduction, such as oral antidiabetics, statins, and antioxidants (alpha-lipoic acid, ubiquinone, and flavonoids).
1。介绍
糖尿病(DM)导致重要的发病率和死亡率,宏观和微血管并发症的结果(1]。2型糖尿病胰岛素抵抗,有或没有胰岛素缺乏,导致器官功能障碍(2]。持续高血糖糖尿病产生活性氧(ROS)和nitrosative物种(RNS);都被认为是糖尿病的一个重要因素宏观和微血管并发症(3]。随着生产过剩的活性氧和RNS,减少抗氧化酶的活性是导致内皮功能障碍,胰岛素抵抗和糖尿病并发症(4]。此外,氧化应激抑制胰腺的胰岛素分泌β激活肽的解偶联蛋白2 (UCP-2),反过来,减少了三磷酸腺苷(ATP) /二磷酸腺苷(ADP)的比率,从而降低了insulin-secretory响应(5]。这种方法解释了胰腺功能障碍引起的葡萄糖毒性,DM的病理生理学的一部分。
ROS和RNS负责结构错乱的碳水化合物,蛋白质,脂类和核酸(6]。这些自由基激活不同的信号通路,从而导致转录基因与糖尿病相关的并发症;活化的核因子k B导致诱导促炎的蛋白质,也观察到糖尿病多神经病(DPN) [7]。综述,我们旨在描述行为的炎症反应,氧化应激和线粒体功能DPN的2型DM。
2。糖尿病性多神经病
糖尿病神经病变的异质群体与潜在的病理表现,影响每一个器官,器官功能障碍等临床意义,从而导致低质量生活和增加发病率(8]。DPN的定义是有正面和负面症状的周围神经功能障碍(9]。一些作者描述它是糖尿病最常见的微血管并发症,并出现在大约10%的最近诊断出糖尿病患者(10,11]。
2.1。流行病学
患病率DPN的分析我们包括一些最具代表性的研究。值得注意的,我们只报告2型DM患者的患病率每篇文章中包含的信息。人口患病率在哪里报道的区别是很重要的,由于特定的评估患者的特征。有一些偏见,特别是考虑到与每个研究:内部或interobserver可变性,考官执行测试的能力,不同的检测方法,存在/没有动脉病,和并发症等。齐格勒等人详细描述DPN的患病率从1986年到2009年,把已知信息在1型和2型DM (12]。
DPN的患病率从2.4到78.8%,在中国人口。评估研究的平均患病率为59%。我们建立了百分位数最小和最大流行报道和报道的国家分为以下:百分75以上DPN(> 60%),高于50百分位(41 - 60%)、百分位25至50(21 - 40%),和低于25百分位(< 20%)。图1简历报告的患病率最高的国家(13- - - - - -44]。
有一个研究报道在西班牙流行执行低至1.33%;然而,检测的方法并没有报道,显然这些患者使用他们的出院记录分类;因此,我们不包括本研究的分析,因为我们相信它缺乏必要的信息(45]。在另一项研究来自德国和英国2型DM患者招募全国通用实践,作者使用了10日修订的疾病和有关健康问题的国际统计分类(icd - 10)在他们的社区建立DPN的流行,但是他们不报告采用的诊断方法医生:在德国是5.7%,在英国2.4% (46]。一项研究中,探讨了痛苦的神经病变的存在表现出轻微的症状患病率为14%,温和的18%,和严重的16%:痛苦的整体存在神经病变(34%47]。戴维斯等人也报道痛苦DPN的患病率在269 2型DM患者的以人群为基础的样本招募在城市社区在南威尔士,英国;结果是一个总体患病率26.4% DPN患者:神经性疼痛19%,nonneuropathic疼痛36.8%,混合疼痛7.4%,没有痛苦(36.8%18]。然而,一些作者报道在一些系列的患病率高达77.4% (33]。
2.2。风险因素
罗切斯特糖尿病神经病变的研究(rdn)是一个经典的队列在90年代给我们大量的信息关于这个地区人口和临床结果。经典的变量影响神经性端点年龄、性别、身高、体重、身体表面积,身体质量指数(BMI) (48]。温度也会影响的措施,如神经传导研究正常人所示,在神经传导研究结果的协议包括有一个标准化的正常体温的房间(49,50]。年龄是最大多数流行病学研究,评估风险因素与≥70岁被认为是最普遍的小组DPN(优势比(或)1.073 (95% CI 1.051 - -1.097),);症状,它被认为是一个风险因素赤字,和感觉知觉赤字,DPN的存在和严重性(17,19,39,42,43]。关于差异的结果是发现性别,一些作者报告男性严重危险因素(或2.01,)[19,51]。最近的一个报告发现,男性2型糖尿病患者在三级医院进行的一项调查显示,或为2.7 (95% CI 1.4 - -5.1,)。然而,在建立DPN患者,显然女性与更多的疾病和症状的严重程度疼痛(42]。此外,一项研究表明,在调整年龄、糖尿病病程、临床神经病变和差异,女性仍然有50%的风险增加痛苦的症状比男性(或1.5 (95% CI 1.4 - -1.6),)[47,52]。一项研究证明了之间的关系高度与神经传导研究正常人从17到77岁。强负相关性被发现之间的高度和小腿肚的()、腓骨的(),胫骨()与神经传导速度也是相关延迟(小腿肚的,腓侧的,胫骨和中值)[49]。超重和肥胖被认为是作为DPN的存在的风险因素或1.036 (95% CI 1.005 - -1.068,)[14]。此外,重量本身也是一个风险因素或1.01 (95% CI 1.00 - -1.03,)[28]。执行一项研究从2010年到2012年在16个糖尿病门诊在日本,包括298名患者在哪里,报道称,超重和肥胖的风险因素的疼痛和麻木DPN患者(52]。2型DM患者BMI≥25岁年龄(或1.016 (95% CI 1.008 - -1.024)),期间DM(或1.072 (95% CI 1.056 - -1.087)),和糖化血红蛋白(或1.053 (95% CI 1.013 - -1.095))被认为是DPN的存在的风险因素(32]。戴克等人建立了DPN的风险因素在264年糖尿病患者的1型和2型DM协变量,发现20多在统计学上与DPN严重程度有关。他们把风险因素对1型和2型,1型糖尿病,2型DM和;后包含变量的多变量分析和排除微脉管的标志和macrovessel疾病,2型DM的改变糖化血红蛋白(糖化血红蛋白)是最重要的独立危险因素与严重程度(53]。此外,定量评估2型DM患者神经传导研究发现增加糖化血红蛋白是病变的严重程度的一个危险因素,导致一个或5.233 (95% CI 1.700 - -16.103),)[54]。这些研究结果不断报道,最近的一项研究将改变糖化血红蛋白的存在与DPN(或1.139 (95% CI 1.021 - -1.271)) (39)和> 50%的DPN患者糖化血红蛋白≥7%19,43]。另一个风险因素是更长时间糖尿病持续时间,调整或1.05 (95% CI 1.02 - -1.08)19,28,39]。种族也会影响DPN的严重性,非西班牙裔黑人,混合,或亚洲病人比白种人更受影响19,42]。一个更高的教育水平是DPN的保护性因素在2型DM(或0.72 (95% CI 0.58 - -0.88,])。的历史高血压更频繁地在2型DM与DPN患者冠状动脉疾病(CAD)在BARI2人群中,尽管没有回归分析(19]。
一些作者也认为药理治疗DM,等胰岛素DPN的存在,作为一个风险因素(或1.57 (95% CI 1.15 - -2.13)),以及相关的风险更大的麻木(或3.21 (95% CI 1.52 - -6.97)),调整后的持续时间糖尿病,糖化血红蛋白水平,和年龄(19,52]。当病人痛苦的症状也似乎更普遍使用胰岛素治疗,相比之下,那些在口服降糖药物和diet-only(分别为54.7、50.6和42.1%;)[47]。
DPN强烈与糖尿病视网膜病变(或1.10,),而不是视为一个风险因素,但属于同一个physiopathological DM(微脉管疾病的原因51,53]。DPN也更频繁的肾病患者相比之下,那些没有公开的肾病(62%和32%),尽管不是统计不同当156年评估2型DM患者。Macrovessel疾病也与DPN有关;周围性血管疾病是常见的三倍DPN患者(或2.31,)[51]。
最近一直在探索现代风险因素,解决更复杂的决定得到了有趣的结果。踝肱指数作为外周动脉疾病的标记构成一个独立的预测因素,神经病变(或2.260 (95% CI 1.324 - -3.858,)[39]。2型DM患者在医院的报告来自撒哈拉以南非洲,多神经病的决定因素是城市住宅(或7.9 (95% CI 1.4 - -44.9),),感染丙型肝炎病毒(或4.8 (95% CI 1.1 - -21.4),),感染HIV病毒(或3.4 (1.1 - -10.5),),出现蛋白尿(或20.4 (95% CI 6.5 - -63.9),)[33]。后者也被报道之前在2型糖尿病和冠心病患者作为DPN患者(更普遍19]。
心血管疾病与DPN线之间一直在前面提到的;然而,没有适应研究解决这个问题直到2014年,在Ybarra-Munoz等人表明,2型糖尿病和心血管疾病患者的风险增加发展中DPN在10年的随访(或2.32 (95% CI 1.03 - -5.22),)。在初级保健设置执行从2002年到2012年,和病人的选择是根据以前的存在心肌梗死史,心绞痛,冠心病,旁路移植术、中风、外周血管疾病、或在12导心电图缺血性改变检测(55]。
2.3。病理生理学
三个主要的特点是参与DPN的病理变化,即炎症,氧化应激和线粒体功能障碍(图2)。他们占大多数的病理过程,影响微血管和神经纤维。现在知道有一个结构异常的神经毛细血管DM和病理异常的血管与神经纤维的病理异常(56]。
多病灶活检结果反映的丧失和焦近端神经纤维,但在远端纤维更严重的损害;有髓纤维的数量减少了从近端到远端神经(57]。轴突变性和节段性脱髓鞘的主要病理特点是高血糖引起的神经性损害。它已经建立,第一:在病理变化与再生轴突退化,但不足以重建结构异常由于慢性高血糖。洋葱鳞茎所示神经活检、肥厚性神经病变的特征,代表了神经纤维的髓鞘脱失和remyelination [57]。
毛细血管的数量每毫米2和最低intercapillary DM患者的距离不受影响;然而,毛细血管收更高的百分比与健康对照组相比,受试者DPN以及相关神经病变的严重程度(58]。微血管壁增厚,主要是因为过度数量的基底膜,发生退行性变化,不能用年龄来解释。变性periendothelial和内皮细胞被认为是DPN的变化特征;然而,一些作者表明微血管壁的转换而不是微血管de -和再生过程的主要病理改变(59]。在streptozotocin-diabetic老鼠,背根神经节神经元的轴突产物表现出双重的海拔ROS的轴突24小时后25更易/ L的葡萄糖曝光控制相比,诱发轴突退化和解散60]。
2.3.1。炎症
ROS-mediated炎症诱发核转录因子的激活(NF -κBκB),激活蛋白1 (AP-1),增殖蛋白激酶(MAPK)。NF -κB同时促进炎性细胞因子的生产:tumoral坏死因子-α(TNF -α)、白介素- 6 (IL)、环氧酶2 (cox - 2),诱导一氧化氮合酶(间接宾语)。MAPK晋升高血糖通过细胞凋亡信号激酶1或直接由活性氧,导致激活胞质NF -κB (61年]。众所周知,Nrf2由对应的NF -κ维持细胞内稳态,但是ROS生产过剩可以生成与神经损伤之间的不平衡和同事(62年,63年]。
Adipocytokines由脂肪组织分泌的炎症物质,其中包括TNF -α、脂联素和瘦素(64年]。超重和肥胖患者胰岛素敏感性和低脂联素水平被发现,他们有正相关。相反,肿瘤坏死因子-α受体与胰岛素敏感性负相关,从而导致的结论是,TNF -α可能与胰岛素抵抗通过其在血糖与底物氧化条件和nonoxidative葡萄糖代谢(65年]。此外,hypoadiponectinemia与更高的空腹血糖和甘油三酯,降低低密度脂蛋白胆固醇,内脏肥胖和更高水平的炎性细胞因子(il - 6和il - 1)和C反应蛋白(CRP)在2型糖尿病受试者(66年]。
从2002年至2004年期间,共有105名2型糖尿病受试者评估发现adipocytokines在DPN的角色。松田等人发现了一个瘦素和TNF -之间的关系α在DPN患者与腓神经传导速度;然而,这项研究缺乏合理性标准横断面研究,他们很难解释这些相关性(67年]。年后,在2009年,在炎症的临床意义再次得到解决,有足够的发现与DPN建立炎症标记的协会。牧民等人研究了总共10炎症生物标记物在227 2型DM患者选择在德国和以人群为基础的调查发现,更高水平的c反应蛋白和il - 6大部分与DPN关联与2型DM患者没有神经病变。这两个标记与DPN的存在和严重程度直接相关,而地震-神经病变(呈负相关68年]。
在最近的2型DM患者的诊断、il - 6的增加,总脂联素和高分子量脂联素被发现与DPN科目。这些结果似乎是违反直觉的,因为脂联素是一种抗炎细胞因子;然而,它已经表明,脂联素可以调节代谢和/或炎症性侮辱。积极的协会的il - 6和脂联素与DPN的存在被发现,在调整了年龄、性别、自诊断糖尿病,糖化血红蛋白,腰围、身高、总胆固醇、高血压、经常吸烟,体力活动,使用降脂药物,使用非甾体抗炎药,心肌梗死的历史,和/或中风;因此,它可以作为一个独立的标志DPN的存在(69年]。2型DM DPN患者,逆TNF -之间的联系α和神经传导参数已被证明,主要是小腿肚的,中位数,尺神经传导速度。这个炎症标记测试没有DPN患者或少于8年> 8年后DPN的诊断。的血清TNF -α明显提高神经病变患者和疾病的趋势继续当时间增加70年]。另一项研究包括病人年龄在61到82年与DM和DPN以人群为基础的合作医疗研究在该地区的奥格斯堡(科拉琴)F4和研究发现,血清il - 1受体拮抗剂(IL-1RA)浓度与DPN的存在和密歇根州的增加呈正相关神经病变筛查工具(及其)评分sex-adjusted年龄调整分析,安心的炎性细胞因子在老年人协会(44]。限制饮食的glucotoxicity表明炎症变化是减少在糖尿病患者中,胰岛素抵抗的改善已被观察到,减少瘦素和脂联素水平的增加已报告(71年,72年]。
2.3.2。氧化应激
ROS生产有多种途径,如糖酵解,己醣胺通路,蛋白激酶C (PKC)通路,多元醇通路,和自然氧化73年]。细胞外高葡萄糖提高葡萄糖的活化和糖酵解途径,导致一个增强的丙酮酸的形成。丙酮酸氧化的线粒体和线粒体膜电位的增加有关(MMP)和高MMP负责生产过剩的活性氧,进而抑制糖酵解的负面反馈。因此,碳通量再绕道向葡萄糖胺通路,负责细胞外高葡萄糖的转录结果(74年]。此外,glucose-6-phosphate脱氢酶的抑制导致增加自由基的生产烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH),高血糖引起的(75年]。在己醣胺通路fructose-6-phosphate从糖酵解产生glucosamine-6-phosphate转移,进而转化为尿苷二磷酸- (UDP) n -乙酰氨基葡萄糖(UDP-GlcNAc),生长的基质蛋白聚糖的形成和其他糖蛋白(76年]。UDP-GlcNAc可以抑制内皮一氧化氮合酶(以挪士)活性和诱导表达的增加转化生长因子β(TGF -β)[77年- - - - - -79年]。细胞内的高血糖也诱发甘油二酯的形成从糖酵解中间二羟丙酮磷酸(DAG),通过减少glycerol-3-phosphate后者。增加DAG激活蛋白激酶C,但多元醇通路也可以激活PKC,特别是有关解释糖尿病微血管并发症[80年]。多余的葡萄糖可以转移多元醇通路醛糖还原酶的酶生产山梨糖醇,然后积累在神经纤维,减少肌醇的水平(81年]。在后果,减少轴突能力传播细胞膜动作电位和神经再生能力减弱82年,83年]。在大鼠模型中,疲惫的肌醇与atp酶诱发神经传导赤字的减少(84年]。自氧化被认为是一种机制,导致葡萄糖本身可以有毒蛋白质非酶的葡萄糖绑定,导致先进的糖化结束阶段(年龄)产品(85年]。增加了年龄在轴突和周围神经的雪旺细胞已报告患者和糖尿病的动物模型86年]。事实上,年龄相关的发展2型DM并发症,包括DPN,糖尿病肾病,心肌病,外周动脉疾病、视网膜病变(87年]。实验对老鼠的研究表明,高年龄饮食后在很长一段时间,出现胰岛素抵抗,和2型DM (88年]。
氧化应激生物标志物。ROS和RNS的目的是诱导细胞凋亡的细胞功能失调和回收他们的一些组件;然而,不平衡时的抗氧化能力超过DM患者自由基的生产。ROS包括自由基,如过氧化物(O2•−)、羟基(HO)•)、过氧化氢(RO2−•)和hydroperoxyl (),nonradical物种,如过氧化氢(H2O2)和盐酸(HOCl)。RNS中我们可以发现一氧化氮自由基(N)和二氧化氮(没有2•)和nonradical过氧亚硝基(ONOO−)、一氧化二氮(HNO2)和烷基peroxynitrates (RONOO) [89年]。
氧化和nitrosative压力标记在DPN都已经被广泛地研究过了,和DM ROS和神经病变之间的关系已被评估在体外和体内。损失53%的大型有髓纤维由于慢性糖尿病的活性氧过剩动物已经证明:变化小至10毫米的基葡萄糖诱导神经元损伤(90年]。体外和体内研究表明氧化应激生物标志物的增加脂质(硫代巴比土acid-reactive物质(TBARS)、丙二醛(MDA)和isoprostanes)、蛋白质(蛋白质羰基化和亚硝基化),碳水化合物(产品)岁,和DNA (8-hydroxy-deoxyguanin),以及抑制内源性抗氧化剂合成(91年]。齐格勒等人发现显著海拔三可靠的氧化应激标志物,等离子体8-iso-prostaglandin F2α(8-iso-PGF2α),阿2•−和ONOO−DM, DPN患者与健康对照组和糖尿病患者相比无DPN。在多变量模型中,O2•−和小野是独立与神经性赤字和相关的存在和严重性DPN [92年]。
自由基有能力连接到膜和诱导细胞损伤;影响时的结构脂质细胞被称为脂质过氧化(法律流程外包)和MDA是一个索引的内生法律流程外包(93年,94年]。显著提升法律外包标记MDA和TBARS 2型DM患者的一致的发现在几个出版物(95年- - - - - -98年]。此外,当2型DM患者表现出DPN, MDA水平~ 40%高于没有神经病变的糖尿病患者和健康对照组的近三倍,具有类似的增加总抗氧化能力(99年]。TBARS也增加了DPN患者与2型糖尿病受试者没有神经病变(One hundred.]表明,氧化应激是一个重要的如果不是DPN的基本病理生理的过程。活性氧的增加和氧化压力调节受损导致程序性细胞死亡的神经元,并提供一个机制来解释峰值血糖水平调节受损导致ROS-induced损伤在糖尿病神经病变90年]。
抗氧化状态。抗氧化剂参与机制,减少自由基的有害影响通过阻止他们生产和/或灭活酶防御系统。研究最多的内源性抗氧化剂是超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽S-transferase(销售税)及谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和非酶的抗氧化剂尿酸、类胡萝卜素、类黄酮,和硫辛酸维生素A、C和e·艾登等人选择了从门诊2型DM患者的内分泌部门和评估水平的铜锌SOD、GPx红细胞和血浆硒依赖,和红细胞猫活动,治疗前后用口服抗糖尿病药(OA)与健康对照组进行比较。结果是增加SOD水平但GPx和猫的正常活动。所有抗氧化剂治疗3个月后降低办公自动化与控制相比,可能通过改善高血糖的状态和/或强大的O2−自由基清除活性的口服抗糖尿病药(97年]。此外,维生素E-to-lipid比率和维生素C,精心确定两个强有力的内源性抗氧化剂与等离子体净化功能,减少在2型糖尿病和DPN患者(92年]。类似的报告已经出版关于2型DM患者的抗氧化状态,增加活动中发现高血糖的条件(92年,98年),和更高的海拔DPN患者所示(One hundred.]。
2.3.3。线粒体功能障碍
线粒体是本质上与ROS生产;它的正常功能是改变高血糖(101年]。超过90%的线粒体ROS生成在[102年]。这个细胞器的损伤可导致细胞凋亡和/或减少产生ATP的能力,最后通过其变性改变轴突。较低的复杂活动我和复杂的第四次要减少蛋白质的表达某些复杂的组件已被证明在动物模型,和一个受损的电子传递链函数也会导致增加活性氧生成(103年,104年]。电子供应链运输引起的生产O2•−作为一种最终产品从电子解偶联,其次是减少氧气形成自由基。此外,线粒体也能生成•H2O2和N,能够导致有害影响其他蛋白质或DNA (62年]。神经系统似乎特别容易受到氧化应激损伤由于能量需求和高脂质含量高(105年]。当控制高血糖,线粒体减少O经验2•−抑制和改善线粒体功能和DNA (106年]。
事实证明,高血糖诱导剂量依赖性的影响还存在通过ATP耗竭的乳沟。高血糖产生的ROS加上超极化的线粒体膜电位(MMP),紧随其后的是线粒体膜去极化,增加ADP暂时相关:ATP比例和ATP水平绝对下降。这反过来加上细胞色素释放intermitochondrial膜还存在的空间和乳沟,导致背根神经节细胞凋亡(90年]。
糖尿病背根神经节神经元暴露增加浓度的葡萄糖在体内和体外有一个电子从线粒体电子传递链,加上MMP的初始超极化,导致一代的线粒体活性氧过剩;反过来,有增加线粒体损伤,线粒体膜去极化,和肿胀,与线粒体凋亡诱导因素的释放到胞质,导致形成的apoptosome [107年]。ROS生产过剩和线粒体功能障碍之间的关系依赖于这些发现:高葡萄糖增加活性氧,撼动了MMP和细胞凋亡的线粒体90年,107年]。然而,有多个通路ROS增加,证明Akude et al .,与线粒体功能障碍,分析了相关的蛋白质氧化磷酸化,泛醌的生物合成,柠檬酸循环,发现这些都是糖尿病患者样本中表达下调。呼吸和线粒体复杂活动显著减少15 - 32%控制,导致减少的水平intramitochondrial O2•−。即便如此,糖尿病患者神经元的轴突表现出氧化应激和线粒体去极化的,认为替代途径似乎有助于提高ROS在糖尿病神经元的轴突在高葡萄糖浓度(108年]。
2.4。诊断
没有黄金标准的诊断。圣安东尼奥会议的专家小组建议的基础上,应该让神经性症状,症状,神经传导研究(nc) [109年]。在2005年的美国神经病学学会的一份报告中,美国电诊法的医学协会和美国物理医学与康复学会发达远端对称的定义多神经病(DSPN)作为实际研究的基础。它建立了电诊法的研究不是必需的字段或流行病学研究;因此,许多研究缺乏神经传导研究作为评估的一部分,(50]。然而,症状和唱歌是需要增加测试的特异性,因此,应该更多的考虑结果而解释2型DM患病率。
DPN的分类提出了多伦多糖尿病神经病变的临床和研究目的专家小组。下面的定义包括:可能的,当症状或体征存在;可能的,被诊断为神经病变的症状和体征;确认,当nc和异常症状/体征。第四个分类(隐性)被任命为这些患者没有临床表现但异常nc或验证测量可以使用小纤维神经病。其中,神经活检、皮肤活检(表皮内的神经纤维的形态学量化),角膜共焦显微镜和神经轴突反射/耀斑反应被认为是验证工具。然而,亚临床测试DPN只是建议研究[110年]。
评估DSPN的严重性,有几种方法可以推荐:上述分级方法,各种连续的措施和分数的神经症状,症状或神经考试分数,分数的日常生活行为的函数或预定的任务或残疾。无论使用哪种方法,它是必要的,以确保良好的性能评估与监测能力。
第一个改变DPN患者中观察到的改变振动感知阈值和减少脚踝混蛋111年]。美国糖尿病协会(ADA)推荐5个简单考试DPN筛选基于临床症状:踝反射,针刺的感觉,感觉温度,振动感知阈值和压力的感觉9]。nc是最精确的DN的检测工具;随着他们给一个准确的诊断症状与体征。2010年,《美国残疾人法》建议摘要被认为是诊断的金标准DSPN [112年]。
最使用的物品来检测在临床实践中由DPN的存在及其产生,包括分数之和为每个异常在不同从0到1英尺的外表,跟腱反射存在,并通过音叉振动阈值(VPT)(最高得分= 8)。及其使用2.5的分数,切断可能被认为是一种快速、简单、可再生的、可靠测试快速动态筛选糖尿病专家的生产(113年]。及其产生的积极的似然比是5.56对那些患者≥2.5分的总分和提高5.83 > 3分(114年]。
DPN的另一个工具,用于检测在2002年验证,称为多伦多临床神经病变评分系统(tcs),和评估症状DPN的存在(症状、反射和感官测试分数)。它显示出与腓肠神经纤维密度显著负相关,而且在那些更好的血糖控制。tcs关联与底层结构损伤周围神经如图所示的有髓神经纤维的损失(115年]。在表1我们报告一个编译DPN诊断的诊断方法,与各自的敏感性,特异性,阳性预测值(PPV)以及阴性预测值(NPV)。
2.5。治疗
我们专注于etiology-based治疗,症状治疗超出了我们的审查。治疗DPN的基础和其他微血管并发症的糖尿病血糖控制是由于过量的葡萄糖的基本机制解释之前负责神经损伤和再生的缺乏。一旦血糖水平正常,神经功能障碍可以停下来,神经纤维可以改善(121年]。
2.5.1。二甲双胍
最全球使用OA药物仍然是二甲双胍,dimethylbiguanide,,第一行几乎任何一种治疗糖尿病,但是对于2型DM。其他美洲国家组织相比有许多优点,如缺乏体重增加,低低血糖的风险,和有利对血脂的影响122年]。二甲双胍的有利影响也被观察到具有脂肪组织减少脂肪酸氧化,激活腺苷酸激酶(AMP)增加葡萄糖转运体(GLUT4)易位,并减少糖质新生在肝脏123年]。然而,我们包括这个OA的原因是因为它有能力阻止线粒体通透性转换,减少细胞死亡的风险,我有轻度抑制作用复杂线粒体呼吸链反应的背叛在细胞免受mitochondria-related毒性的高血糖诱导细胞凋亡124年]。此外,二甲双胍对线粒体的影响的另一个调查显示,葡萄糖浓度升高导致的氧化应激倾向于线粒体渗透性转换孔开放(PTP)和随后的细胞死亡在几个内皮细胞类型,二甲双胍可以防止这个PTP开设相关的细胞死亡(125年]。Kooy等人研究了二甲双胍的效果添加到390年胰岛素治疗2型糖尿病患者和宏观和微血管并发症;他们发现二甲双胍降低macrovascular并发症在4.3年的随访中,尽管没有任何有益的效果在DPN观察(126年]。最近,Hasanvand等人证明了激活腺苷酸激酶信号通路在糖尿病神经病变可能与抗炎反应,和二甲双胍降低炎性细胞因子的水平在糖尿病大鼠;它还改善了坐骨神经的运动神经传导速度(127年]。
最近的研究解决了缺乏维生素B12的重要性在二甲双胍OA疗法的长期用户。流行变化根据分界点从8.6到28.1%,和其他已知的危险因素是DM时间≥10年,并伴随使用质子泵抑制剂(PPI)或组胺H2拮抗剂(H2A),但缺乏的临床意义尚不清楚(128年,129年]。艾哈迈德等人在2016年发表了一项横断面研究维生素B12测定2型DM患者和121年协会与DPN评估。43例(35.54%)患者DPN和维生素B12缺乏被定义为水平< 150 pmol / L。维生素B12缺乏症患病率为28.1%;然而,没有维生素B12缺乏症和DPN之间的联系,和二甲双胍剂量没有赋予风险增加DPN的存在(129年]。类似的结果被其他作者报道,具有争议性的结果,但没有强有力的证据表明,维生素B12缺乏的影响存在或周围神经病变的严重程度130年- - - - - -132年]。我们建议补充维生素B12的患者长期使用二甲双胍(≥10年)或同时使用PPI / H2A,和临床DPN的证据。然而,考虑暂停补充如果没有改善的迹象。
2.5.2。他汀类药物
的羟基甲基glutaryl-CoA还原酶,也称为他汀类药物,具有强力的抗氧化性能评估在多个临床试验。可能机制报道是NADPH氧化酶的抑制,因此,减少细胞内活性氧的生产和作为自由基拾荒者(133年]。子群136 2型DM患者和糖尿病周围神经病变的诊断及其产生方法,建立了在弗里曼特尔糖尿病研究(FDS)评估观察一类的好处和他汀类药物。5年随访结果表明,他汀类药物神经病变的发病率产生有益的影响,风险比(人力资源)为0.65 (95% CI 0.46 - -0.93)134年]。Ezetimibe /辛伐他汀和普伐被证实能够减少法律外包后16周2型DM患者的治疗DPN,虽然没有彻底改变了临床结果相比安慰剂(135年]。然而,在冠状动脉疾病患者进行的一项研究,Ezetimibe /辛伐他汀10/20毫克辛伐他汀80毫克作为单一疗法相比表明,炎症生物标记(CRP、il - 6单核细胞化学引诱物蛋白1,和可溶性CD40)治疗6周后被改变,可能的理论解释说,他汀类药物的目标驻留在氧化应激而不是炎症反应(136年]。执行一项研究在健康男性受试者使用辛伐他汀单药治疗没有核酸氧化压力的变化,法律事务外包,和等离子体抗氧化剂137年),可能由于缺少自由基增加,自Ezetimibe独自被证明能减少8-isoprostanes和活性氧代谢产物水平只有在hypercholesterolemic高患者氧化应激在基线,而不是那些接近于正常的氧化状态(138年]。伐20毫克评估在17个2型糖尿病和DPN患者,和减少神经性症状评分(NSS)和nc观察12周的治疗后,连同显著减少法律事务外包,但没有改变神经生长因子β(139年]。最后,阿托伐他汀和普伐证明增加总抗氧化能力时给予2型DM患者低密度脂蛋白水平高3个月的治疗后,证实他汀类药物增加抗氧化剂的事实状态患者的高水平的氧化应激(140年]。
2.5.3。非诺贝特
神经纤维酸衍生物、非诺贝特是一个过氧物酶体扩散国受体激活α(PPARα)受体激动剂最近批准的糖尿病性视网膜病变(DR)的管理。子群的1012例50 - 75岁博士曾在非诺贝特干预2型糖尿病和事件降低糖尿病(领域)研究评估关于激光治疗的必要性,它是发现,非诺贝特减少课程有重要影响的激光治疗黄斑病变患者或增生性视网膜病变141年]。FDS的初步观测结果表明,一类具有保护性质对神经病变,人力资源甚至比他汀类药物降低为0.52 (95% CI 0.27 - -0.98)134年]。的实验研究db / db小鼠糖尿病周围神经病变模型在2014年发表的证明,非诺贝特治疗改善神经激活PPAR和内皮损伤α腺苷一磷酸激酶(AMPK) PPARγ(共激活剂)-热解色谱- 1 a-endothelial一氧化氮(以挪士)途径142年]。非诺贝特具有抗炎、抗氧化和anti-ischemic属性,而且它可以在DPN有好处,但大型随机临床研究需要考虑非诺贝特一个适当的治疗DPN 2型DM患者(143年]。
2.5.4。泛醌(辅酶Q10)
辅酶q是一个vitamin-like物质,导致线粒体电子传递链的三磷酸腺苷合成。泛醌和重新分配到脂蛋白减少,可能是为了保护他们免受氧化(144年]。在diabetes-induced鼠模型,研究辅酶Q10(辅酶q)相比α硫辛酸(ALA)、辅酶q证明停止转变做出积极贡献的神经纤维传导速度慢和倾向于恢复速度对年龄对照组的坐骨神经,而(阿拉巴马州没有产生显著影响145年]。内生辅酶q的临床观察表明,2型糖尿病患者血浆和血小板MDA,氧化应激的标记,都显著提高,辅酶q10水平,作为抗氧化能力,明显降低与控制相比,等离子体辅酶q之间的负相关和糖化血红蛋白(146年]。在2型糖尿病和DPN患者补充辅酶q10的400毫克/天,NSS,神经性障碍得分(NDS)和nc改善与安慰剂相比,减少法律外包治疗12周后(147年]。此外,增加总抗氧化能力、抗炎效果,降低c反应蛋白所示,并可能对胰岛素抵抗的保护作用已被证明当补充200毫克/天的辅酶q10为12周,尽管如此,在这个剂量,没有观察到有益的临床和神经传导的影响(148年]。
2.5.5。类黄酮
多酚是有用的保健品2型DM患者。他们的一些效果改善血糖控制,建立血脂和胰岛素敏感性。此外,通过调节脂肪代谢,类黄酮可以减弱活性氧引起的氧化应激,调节信号通路和炎症(149年]。在大鼠实验模型,改善DPN被发现与早期干预基于原花青素的葡萄籽。他们还可以通过降低高血糖维持正常的神经组织形态学和钙超载在坐骨神经150年]。葡萄籽原花青素降低低密度脂蛋白和增强神经传导速度在Sprague-Dawley诱导2型DM (151年]。一个随机、双盲、安慰剂对照临床试验使用qr - 333,一个主题与quercetin-a药物中包含的类黄酮素红4周期间每天wine-three次DPN症状,并演示了在生活质量显著改善,神经性症状,具有良好的安全性配置文件。qr - 333减少了麻木的严重性,愤怒,痛苦与安慰剂相比(152年]。另一项研究评估isoflavones-enriched豆芽对糖尿病胃轻瘫的影响(在2型DM患者自主神经病变),改善胃排空与安慰剂相比(153年]。此外,葛根素,一个重要isoflavonoid从中药中提取Puerariae基数,进入研究的关注,因为一个荟萃分析,在22日与1664例临床试验对DPN调查静脉注射葛根素的功效,得出结论,结合西方药物更有效比传统治疗DPN在总有效率方面,神经传导速度,和血液流变学指标(154年]。柚苷配基是一个黄酮中包含柠檬柚子和橘子等水果;,它可以缓解氧化应激和改变实验DPN模型中神经生长因子(155年,156年]。Hasanein和法证明了长期柚苷配基接触有能力产生显著的镇痛和葡萄糖降低效果与DPN在老鼠模型中存在剂量依赖的相关性(157年]。同样,黄芩甙元,类黄酮原本孤立的从根黄芩,已被用于许多世纪以来在传统草本中药的抗菌和抗病毒性质(158年];它是一种有效的抗炎和抗肿瘤剂、自由基清除剂,和黄嘌呤氧化酶抑制剂,从而改善内皮功能和心血管保护措施对细胞氧化应激损伤。对DPN的影响还没有被证实,但由于上述特性可能对神经病理改变这里讨论起到有益的作用。最后,姜黄素,天然提取物姜黄antitumoral根源,展品抗氧化,抗炎作用的实验模型(159年]。它也促进神经再生和功能恢复在糖尿病大鼠坐骨神经损伤后(160年]。
2.5.6。α硫辛酸
也被称为硫辛酸,α硫辛酸是一种天然化合物,作为辅因子主要在线粒体酶复合物。它包含两个硫醇组能够被氧化或减少。其减少的形式命名dihydrolipoic酸和氧化的形式是阿拉巴马州。它可以穿过hematoencephalic屏障和再生其他抗氧化剂,例如维生素C,维生素E,谷胱甘肽(161年,162年]。第一个系列的研究解决ALA对DPN施加有利影响的能力被称为ALADIN(α硫辛酸在糖尿病神经病变)。328年1995年,ALADIN我非胰岛素依赖糖尿病患者周围神经病变症状包括,随机分配到1200年治疗三种武器,600或100毫克的静脉。结果是积极的显著减少的症状评分与安慰剂相比,经过19天的治疗和良好的安全性配置文件600毫克/天的剂量(163年]。ALADIN二世于1999年出版,结果24个月的治疗后,最初与静脉阿拉巴马州5天,然后口服;即使很短的患者数量进行评估(27 600毫克组和18 1200毫克/天),他们评估结果与nc和报道腓神经感觉神经传导速度的改善及小腿肚的双臂的感觉神经动作电位。胫节运动神经传导速度只是修改1200毫克/天(164年]。最后,在509年ALADIN三世,门诊病人进行6个月,阿拉巴马州的600毫克/天,与减少神经性障碍得分(NIS)但是没有症状的变化。作者判定这不利的结果可能是由于增加intercenter变化症状评分在研究[165年]。阿拉巴马州作为唯一病因学的治疗DPN的国际指导方针,后来和其他一些研究已经进行治疗的有利结果即使4年(166年- - - - - -168年]。
2.5.7。醛糖还原酶抑制剂(ARI)
这组药物旨在减少多元醇通路的程度上有害的事件,在神经纤维减少山梨糖醇的积累;然而,正如之前所解释的,它并不是唯一途径参与DPN的病理结果(169年,170年]。在实验模型山梨糖醇脱氢酶抑制剂没有预期的结果,在氧化应激的影响却起到了相反的作用,通过增加MDA和4-hydroxyalkenals,减少谷胱甘肽浓度(171年]。Ranirestat ARI在临床试验中研究最多的。起初,在轻度至中度DPN患者,伟大的神经传导速度的改善超过1 m / s和振动知觉阈值被观察到,有前景的结果即使在长期评估(172年,173年];然而,最近的研究一直存有争议,不影响疗效端点和轻微改善小于1.2 m / s的腓骨的运动神经传导速度与ranirestat [174年)和临床评估与安慰剂相比没有区别175年]。
2.5.8。杂项
根据(ALCAR)是一个导数作为辅因子的氨基酸肉碱脂质利用能源,主要在线粒体电子传递链。在DPN ALCAR促进周围神经的再生实验研究[176年]。
3所示。结论
还有大量的研究工作要做,完全理解的复杂的通路高血糖改变神经功能和更多的关于治疗方法,以减少炎症,氧化应激和线粒体功能障碍,,病原学的治疗DPN的一部分。缺乏证据的大部分治疗DPN可能与病人的选择有关,因为血糖控制必须达到为了修改ROS / RNS的生产过剩;然而,临床试验,糖尿病人群的主要问题是缺乏长期血糖控制和特殊后第一年的诊断2型DM。如果一个提示正常没有完成,很少或没有影响上述治疗方法将继续出现。以下应该执行临床试验在诊断DPN早期,和更长时间的需要进一步改进的结论。作为作者的观点综述,为临床试验,nc应该评估作为一个客观参数评价的疗法。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突。