脂质膜的影响,拥挤和Osmolytes聚合和颤人类IAPP的倾向

文摘

2型糖尿病(T2DM)病人体内是一种与年龄相关的和代谢疾病。其发展是品质等的功能障碍和变性β胰腺胰岛的肽。细胞外的主要病理特点从而形成淀粉样沉积物组成的胰岛淀粉样多肽(IAPP)。人类IAPP的过程(hIAPP) self-association和中间结构形成以及互动hIAPP似乎与膜系统,至少在一个重要程度上,负责细胞毒性。这里我们总结和比较了散装hIAPP amyloidogenic倾向的解决方案和在各种中性和带电系统以及生物膜脂质双分子层。我们还讨论了细胞大分子拥挤效应和osmolytes hIAPP聚合途径。理解不同细胞的影响因素对hIAPP聚合将提供更多的洞察二型糖尿病的发病和有助于发展新的治疗策略。

1。介绍

2型糖尿病(T2DM)病人体内是一种代谢性疾病,影响全世界超过3.4亿人。它是定义的两个特征,胰岛素抵抗和胰腺β细胞失败。胰腺的功能障碍和变性β造成肽与细胞外淀粉样斑块的形成和沉积1- - - - - -4]。这种淀粉样蛋白沉积是描述已经在1901年(5,6]。然而,其主要amyloidogenic组件人类胰岛淀粉样多肽(hIAPP),也叫糊精、提取和测序85年后(7,8]。因此,2型糖尿病属于蛋白质错误折叠的疾病,也称为proteopathies,与异常不溶性纤维蛋白总量积累相关组织和器官。虽然不同的蛋白质参与这些存款的形成在不同的疾病,如阿尔茨海默病、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈症和2型糖尿病,淀粉特性与跨常见的形态β表作为二级结构(9- - - - - -12]。一些肽,包括肽激素,倾向于聚合由于其体积小,缺乏二级结构以及它们出现在局部浓度高(13,14]。聚合过程中,特定的物种如单体、低聚物和纤维可以观察到不同的阶段。过去人们认为纤维存款有毒物种和负责疾病的病理表型,因为他们被发现事后剖析器官或组织。

如今,有很多证据表明,聚合过程本身,甚至中间物种的细胞毒性,而最后一根毛的总量和夹杂物,分别,甚至可能有保护功能(11,15- - - - - -17]。然而,纤维是最好的研究物种由于其低溶解度和高稳定性。的在体外形成原纤维由几个proto-fibrils分子间相互扭曲的周围和特性β表垂直于纤维轴。这一特点构象也被称为交叉-β表结构(9- - - - - -12]。

IAPP是37个氨基酸残基长肽激素,这是联合和cosecreted胰岛素分泌途径β细胞的比率1:100年,但可以增加1:20例2型糖尿病(18]。在蛋白质翻译、hIAPP处理和修改(图1)。hIAPP基因表达作为一个长89氨基酸残基preproIAPP。长20氨基酸残基的信号肽,它是位于n端,引导蛋白从内质网(ER)反式高尔基体网络。在这运输两个半胱氨酸残基之间的二硫桥形成。到达了反式高尔基体网络,信号肽裂解导致67氨基酸残基长proIAPP,进一步处理的激素原转化酶(PC)的酶。首先,16 c端氨基酸由PC1/3的裂解反式高尔基体网络。接下来,分泌囊泡,PC2劈开11 n端氨基酸。最后,羧肽酶E (CPE)催化的乳沟,两个c端基本氨基酸和激活肽基采用单氧酶(PAM)复杂运营甘氨酸的乳沟位置38和酪氨酸的酰胺化位置37 (1,19- - - - - -22]。

矛盾的概念折叠漏斗,单体的hIAPP本质上是无序的,因此功能众多灵活和无规卷曲构象(23- - - - - -25氨基端地区)和瞬态两亲的螺旋(26,27]。IAPP22-27地区已被证明是必不可少的淀粉样蛋白的形成(28]。有人建议,聚合IAPP折叠成双β发夹有三个β链之间的残留12和3729日]。然而,另一个原子结构模型的一个β发夹已经获得三个独立研究基于核磁共振(NMR)、电子顺磁共振(EPR)和x射线衍射的方法(30.- - - - - -32),但他们在单体的折叠的细节不同,纤维中肽的包装。主要是,淀粉样原纤维的多态特性提供了可能性,不同单体的构象和各种纤维内套interresidue交互可以共存33]。有趣的是,淀粉样蛋白形成的IAPP并不发生在每一个哺乳动物物种,尽管它的主要结构是通过进化保守。例如,病理沉积IAPP的胰岛淀粉样无法找到啮齿动物(1]。这是脯氨酸突变的主要原因(充当β单断路器)最fibrillogenic IAPP20-29地区。

类似于其单体的结构,hIAPP的效果和准确的生理功能是矛盾的和仍在争论1]。由于其cosecretion与胰岛素,它可能作为激素调节葡萄糖体内平衡。尽管很难区分它的生理和病理生理作用,两个基本的生理角色hIAPP已经确定。首先,它充当一个汽车或旁分泌胰岛的分子调节胰岛素和胰高血糖素的分泌。然而,结果是模棱两可的,从刺激通过没有影响抑制(34- - - - - -42]。这种现象可能是由于这一事实单体的hIAPP作为内在无序蛋白质构象(IDP)功能多样性,从而根据其构象与目标不同。第二,hIAPP函数作为中枢神经系统的一种激素。厌食的,它减少了热量的摄入和吃饭时间43]。此外,抑制hIAPP对胃排空的影响和骨吸收已报告44]。

明确的胰岛淀粉样蛋白沉积和减少之间的联系β细胞hIAPP质量产生病理生理的影响。的表达水平和聚合增加hIAPP已经造成障碍和死亡的报道β肽在不同亚细胞水平。hIAPP展开蛋白质反应的诱导效应(UPR)在ER舱已经发现当hIAPP表达水平的调节。然而,相反的研究结果也被报道45,46]。因此,ER应激及其在IAPP毒性作用是有争议的,仍然是一个悬而未决的问题。此外,积累polyubiquitinated蛋白质和自噬小体被发现β肽从T2DM病人尸检,表明功能障碍的两个主要的细胞内的蛋白质降解系统ubiquitin-proteasome系统(UPS) (47和自噬48- - - - - -51]。也有证据表明,hIAPP有助于胰岛炎被内化在巨噬细胞聚集状态为了激活Nlrp3 inflammasome因此致病细胞因子il - 1的生产β(52- - - - - -54]。

一个额外的主要病理生理hIAPP效果与膜的相互作用。在体外研究表明,hIAPP颤membrane-mediated,尤其是在阴离子脂质(23,55- - - - - -59]。外生的胰腺β肽(INS-1)通过培养基hIAPP导致线粒体功能障碍和最终死亡的细胞(60,61年]。有很多证据表明hIAPP可以逃离攻击囊泡膜的分泌途径(62年- - - - - -67年]。因此,hIAPP-mediated提出了细胞毒性是由细胞内低聚和颤动和可能造成的破坏膜完整不同的细胞车厢,但其机制仍在争论。三将军,但不是独家hIAPP膜破坏的理论已经发展(图2)。他们可能会采取行动。(1)非特异性模型,膜完整性是被原纤维膜上生长。hIAPP颤detergent-like机制导致大规模的脂质双分子层的缺陷,导致膜变薄和碎片,伴随着增加膜电导(68年- - - - - -73年]。(2)绑定的单体的hIAPP膜有助于hIAPP从无序结构的结构转型成部分α螺旋构象,其次是寡聚化。疏水性和膜渗透on-pathway寡聚物代表了有毒物种在这种情况下(17,26,74年]。(3)电生理测量和小分子选择性支持孔理论,在hIAPP形成离子通道(比如毛孔(“桶避免”)在膜内,导致缺乏离子稳态(75年- - - - - -79年]。

然而,胰岛淀粉样蛋白的形成之间的关系和二型糖尿病的发病在很大程度上仍是未知的1]。这个问题如果hIAPP聚合是一个原因β细胞功能障碍和破坏或只是结果有待解答。在分泌囊泡,hIAPP存在高浓度(毫米范围)。在体外在这些浓度,hIAPP迅速聚合。这导致了建议hIAPP必须稳定,防止快速聚合在活的有机体内。它已经表明,胰岛素,但不是胰岛素原,能够抑制hIAPP原纤维形成在体外通过形成heteromolecular复合物。因此,缺乏胰岛素处理防止这种保护相互作用并导致hIAPP聚合(80年- - - - - -82年]。此外,与年龄相关的变化的环境因素(pH值、盐浓度、化学修改,和脂质成分的变化)和蛋白质体内平衡也可能导致不稳定的单体的hIAPP [80年,83年,84年]。然而,负责hIAPP聚合的确切因素仍知之甚少。

在体外,hIAPP fibrillogenesis已经彻底研究了不同盐(85年,86年],pH值[84年)和温度(87年]。另一方面,hIAPP转基因老鼠已经开发研究hIAPP聚合的结果在活的有机体内(1]。然而,则较少受到关注的研究考虑细胞膜系统的异构性和高度拥挤环境中遇到的细胞。例如,它已被证明,hIAPP细胞毒性高度取决于肽的位置。有一个巨大的区别如果胰腺β肽在体内,从内部hIAPP分别(61年]。这里,我们比较amyloidogenic hIAPP在本体溶液的性质和在各种膜系统的存在被发现大幅度调节原纤维形成。和细胞外胰岛淀粉样原纤维之间的交互β细胞的膜已经被报道在1973年(88年]。从那时起,细胞膜破坏假说为hIAPP细胞毒性已成为研究最多的,因此本文的一个重点,特别注重在hIAPP膜发生的结构性变化绑定和聚合作为调查在我们的实验室。此外,代理和osmolytes拥挤的影响,两种细胞环境的重要成分,进行了讨论。

2。对单体的hIAPP及其在本体溶液聚合和颤动的倾向

hIAPP是最amyloidogenic肽之一。聚合动力学取决于单体浓度和聚合核的存在,通常是太快通过光谱方法来解决。战略减速一颤,这通常是需要时间研究,直接来源于自然。后在活的有机体内合成,hIAPP存储在β胰腺的细胞颗粒pH值约为5.5,,当需要时,释放到细胞外室在pH值为7.4。Khemtemourian等人表明,低pH值降低了原纤维的生成速率(89年]。他们还显示,这些动力学的差异直接相关的肽构象的变化行为。一种解释是His18的质子化作用,导致肽之间的排斥作用。此外,hIAPP通常存储在或用hexafluoroisopropanol预处理(HFIP)以任何形式的聚合物溶解和保持变性的肽单体的构象。降低pH值5.5和预处理HFIP允许的构象的研究单体的hIAPP利用远紫外CD,红外光谱,核磁共振光谱学。典型的CD谱单体的hIAPP展品最低~ 201 nm和肩膀周围220海里,表明主要无序结构(~ 40%)的hIAPP初始构象(图3(一个)),这是在良好的协议与红外光谱数据显示一个amide-I′乐队最大1645厘米左右⁻¹(56]。主要的无规卷曲构象与文献数据(本地hIAPP也在协议24,25]。相应的分子动力学(MD)模拟结果显示本质上是random-coiled hIAPP构象的解决方案,尽管短暂α螺旋也观察到(90年]。2 d-nmr光谱学数据也被用来阐明hIAPP的单体的结构和特定的氨基酸的作用。主要的化学位移色散观察到的特点是无序肽(91年]。解决方案NMR数据(59,92年,93年)还表明,hIAPP瞬变的单体的状态样本螺旋状态和显示出缺乏稳定的二级结构。因此,螺旋hIAPP状态似乎是一个低洼激发态构象异构体。有关hIAPP self-association在批量阶段,延时NMR数据强烈表明,氨基hIAPP地区参与聚合的初始步骤,其次是短暂的α螺旋中间结构(91年]。这是与观测一致,存在低的百分比helix-inducing溶剂HFIP hIAPP强烈催化聚合。在最近的另一个单体的MD模拟研究hIAPP,辛格等人强调hIAPP之间的互变现象α螺旋和一个β发夹作为一种重要的激活过程可能是成核过程的第一步94年]。

外在的荧光染料thioflavin T(阻)建立了一个标准工具遵循颤amyloidogenic肽的过程。这显示增强的荧光在共价结合成熟的淀粉样原纤维结合β表富裕地区,可能在一个通道绑定模式(95年,96年]。作为一个例子,图3 (b)用100年的年中分析显示数据μ米hIAPP醋酸缓冲,pH值5.5 10°C。滞后阶段第一~ 100 h紧随其后的是一个缓慢的指数增长阶段的原纤维形成侦测到~ 400 h后完成。孤立的hIAPP物种的形态进行了分析,利用模式下AFM [17]。hIAPP寡聚物的时间点之间出现几乎完全0和100 h的滞后阶段聚合过程。寡聚物检测到的平均身高±标准差在0 hnm。观察指数增长随后在年中分析hIAPP proto-fibrils形成了AFM。这些物种表现出平均高度nm 150 h的孵化时间。聚合时间延长28天后,高阶μ米长的纤维结构检测显示平均高度nm。只有少数低聚物的结构和意思~ 0.9 nm的高度仍然在解决方案。

3所示。纤维性颤动hIAPP动力学在脂质双分子层膜的存在

hIAPP与脂质膜的相互作用被认为是一个主要原因hIAPP的细胞毒性。因此,hIAPP的属性,而脂质膜的相互作用不同的成分,被广泛研究。过去,衰减全反射傅里叶变换红外光谱(ATR-FTIR)已经建立在我们实验室作为一个有前途的工具调查时间的二级结构变化hIAPP聚合脂质存在的影响。在图4的聚集倾向hIAPP在一个中立的存在,两性离子DOPC和阴离子DOPC / DOPG 7: 3 w / w脂质影响被ATR-FTIR光谱评估。比较的时间演化amide-I′乐队表明DOPC / DOPG强烈倾向于转移高峰amide-I′乐队从1644厘米⁻¹到1627厘米⁻¹,表明减少无序分子间构象和相应增加β表结构。广泛的峰值在1616 - 1619厘米⁻¹在聚合过程中出现,反映了分子间的形成β表,并有很强的氢键(56]。相反,没有明显的聚合可以观察到的存在纯粹的两性离子DOPC膜在30 h。只有一个小肩膀在分子间20 h后出现β板周边地区~ 1625厘米⁻¹的形成,表明更少的命令,长时间孵化后可能低聚物的聚合结构。

在许多amyloidogenic蛋白质,小的寡聚物形成亚稳中间发现了小寡聚物等瞬变和快速转化为淀粉样原纤维形成的。通过执行沉降速度实验,Vaiana等人显示,只有<总人口的1% hIAPP形式轻量级的寡聚物在颤动,表明一旦形成寡聚aggregation-prone物种,它们迅速利用的形成β丰富的纤维(97年]。本质上孤注一掷的hIAPP聚合过程的观察可以发现ATR-FTIR数据(图4 (d)),它揭示了一种isosbestic的点之间的初始和最终聚合状态,表明缺乏大量的中间低聚物的物种。

互补的结果取得了使用红外反射吸收光谱(IRRAS)脂质层。没有明显的聚合hIAPP被观察到在一个中立的存在,两性离子POPC脂质单层,而带负电POPG单层膜的结果揭示了重要的颤动(57]。因此,聚合hIAPP过程大大增强的脂质与带负电荷的影响头组。额外的x射线反射率(XRR)和AFM研究证实,加速的效果是由带正电的氨基端之间的静电相互作用hIAPP和带负电荷的氨基酸残基脂质组负责人(98年]。基于获得的数据提出了一种多个一步颤hIAPP机制:首先,hIAPP插入膜通过其n端通过静电相互作用导致构象转换从一个以无规卷曲结构为主α螺旋构象。骑士和同事表明膜IAPP的绑定是一个合作的过程导致膜结合的形成和异构α螺旋聚合物。单体的结构转换的IAPP主要从无序α螺旋和随后的异构的形成α螺旋聚合物在膜结合适用于两个amyloidogenic hIAPP和nonamyloidogenic ratIAPP [74年]。此后,快速转换β表的构象hIAPP发生,其次是有序纤维结构的形成。此外,膜绑定导致降低维数,从而增加当地肽浓度最终促进hIAPP纤维的生长。贾等人在最近的医学研究已经发现的快速吸附hIAPP单体的脂质双分子层的表面被强烈的静电相互作用介导R11与带正电的残留K1和带负电荷的脂质组负责人(99年]。稳定的螺旋通过残留7-22实现并行绑定hIAPP脂质双分子层的表面通过静电和H-bonding互动(One hundred.]。这是在协议与片段hIAPP观察_{为20 - 29}功能较低亲和膜,没有任何偏爱阴离子脂质(101年]。的事实hIAPP_研究-nonamyloidogenic片段,在高浓度ratIAPP能够导致阴离子干扰脂质也表明,淀粉样蛋白的形成不是一个膜损伤的必要条件(74年,102年]。这是符合动力学泄漏研究hIAPP野生型和突变体的曹等人证明膜渗漏不需要的形成β表或α螺旋结构(103年]。这些结果符合的模型两相的膜动力学中断通过与不同fibril-independent hIAPP染料渗漏和fibril-dependent阶段如图所示的实验(68年,104年]。有趣的是,His18起着重要的作用在膜肽的方向及其质子化作用中发现β细胞颗粒,可能调节细胞膜破坏作用hIAPP [103年,105年]。然而,组氨酸对精氨酸的交换位置18和低脂的亲和力ratIAPP pH值7.4 hIAPP相比表明,静电贡献是控制膜绑定行为不是唯一的因素。一个构象的变化α螺旋诱导由hIAPP membrane-binding域之间的差异和ratIAPP可能定义他们的膜亲和(74年]。

在形成、成熟hIAPP纤维显示从脂质膜分离到本体溶液或他们仍然在脂质界面吸附。通过直接荧光显微观察,Domanov Kinnunen表明hIAPP颤支持脂质影响导致变形,表面膜的囊泡形成和制管(106年]。此外,hIAPP纤维曾被观察到由脂质膜涂布源自于囊泡和管。互补,地区等人进行荧光光漂白后恢复(收紧)测量和报告模型的一个重要流动性减少脂质影响可溶性hIAPP绑定后,表明形态和功能造成的扰动hIAPP-membrane互动(107年]。

等离子体膜组织(动态)microdomains称为脂质筏。他们在许多生物过程中扮演着重要角色,如调制范围广泛的信号级联(108年- - - - - -110年]。因此,hIAPP-membrane研究扩展到中性和阴离子异质膜系统显示liquid-ordered共存(l_o)和liquid-disordered (l_d)阶段。在我们的实验室,一个中立的DOPC DPPC /胆固醇(1:2:1)和阴离子DOPC / DOPG / DPPC / DPPG /胆固醇(15:10:40:10:25)脂质筏混合物,都表现出l_o和l_d相共存使用(111年,112年]。共焦荧光显微镜的单膜囊泡(老爸)的脂质混合物表明hIAPP迅速和优先分区到liquid-disordered (l_d)中性模型的域筏膜,即域包含较少的胆固醇。随着时间的推移,hIAPP观察诱导膜的透化作用和老爸的解体。然而,colocalization hIAPP和流体脂质领域仍可检测,表明脂质进入hIAPP骨料的合并。~ 72 h后孵化未检测到完整的老爸了(17,111年]。相同的系统研究了延时开发模式下AFM在纳米范围内产量结构数据。结果显示快速permeabilizing hIAPP效应在两性离子膜脂质筏(DOPC / DPPC /胆固醇,1:2:1),伴随着破坏横向组织的脂质双分子层后分钟内肽。这种退化效应的hIAPP异构膜似乎通过一个未指明的发生,detergent-like机制。相应的研究进行阴离子膜脂质筏(DOPC / DOPG DPPC / DPPG /胆固醇,15:10:40:10:25)显示一个更加速比的聚合动力学均相阴离子脂质膜的存在。互补ATR-FTIR研究显示较慢的聚合动力学hIAPP相比,中性的存在异构膜与30%的阴离子膜的场景。

综上所述,这些数据清楚地表明,hIAPP-membrane交互更加明显在阴离子膜因为更强的吸附hIAPP homo -和异构阴离子膜相比,中性膜系统观察。带正电的氨基端之间的静电相互作用的氨基酸残基hIAPP和带负电荷的脂质头组织被发现是一个主导效应导致peptide-membrane交互。然而,而hIAPP似乎并不总在齐次两性离子膜的存在,显著聚集在异构的两性离子的影响发生,作为其他筏还发现含有膜系统(113年]。快速的初始吸附hIAPP缺陷状态,如l共存的边缘_o和l_d脂质领域,可能会增加当地的原因在异质膜肽浓度导致一个增强纤维性颤动即使没有指控头组。旁边的脂质双分子层的横向组织,也构成脂质成分影响hIAPP的聚合的倾向。例如,磷脂酰乙醇胺(PE),脂质与内在负曲率,已被证明妨碍的fibril-independent阶段膜中断,但增强了膜渗漏与纤维的生长膜表面通过detergent-like机制(114年]。胆固醇也被发现有效地调节hIAPP颤(115年,116年]。

4所示。交互的hIAPP生物β膜细胞模型

模型脂质组成的影响几个组件通常是为了代表不足的场景在活的有机体内。因此,我们的实验室从胰腺提取细胞膜脂质β细胞的老鼠(INS-1E) [117年)能够研究hIAPP-membrane交互更自然的脂质环境中。质谱分析,提取的脂质透露磷脂酰胆碱(PC)作为主要负责人组织组件的脂质混合物和带负电荷的脂质(2.5%的比率60]。ATR-FTIR光谱数据表明hIAPP吸附膜容易,显示了一个增加amide-I′带强度在1623厘米左右⁻¹为分子间β表formation-already 1 h在测量开始后(图5)。这些发现与获得hIAPP聚合和颤homo -和异构阴离子脂质膜。然而,一个更强的吸附hIAPP生物膜检测(数据模型5 (b)和5 (f))。这可以解释为一个更高的生物膜的粗糙度较高的膜缺陷的浓度可以促进hIAPP与膜表面的相互作用。

荧光显微法测量大单膜囊泡(老爸)的生物中提取脂质β细胞的膜支持这些发现。检测透化作用的脂质膜的囊泡在hIAPP-induced解体,泄漏测试采用。爸爸满心缓冲区包含荧光团Atto647。的脂类被添加标签N-Rh-DHPE (N(丽丝胺若丹明B磺酰)1,2-dihexadecanoyl -sn-glycero-3-phospho-ethanolamine triethylammonium盐)。可视化的hIAPP,肽c端标签Bodipy-FL和5μM hIAPP-K-Bodipy-FL的解决方案添加到老爸。荧光显微镜的图像交互图进行描述6。第一次(min)显示了老爸hIAPP之前补充道,形象化Atto647包含缓冲区(蓝色通道)内的荧光团N-Rh-DHPE贴上老爸(红色通道)。已经5分钟后,hIAPP-K-Bodipy-FL(绿色通道)可能是主要检测脂质膜的囊泡,下一分钟内透化作用和膜的泄漏。然而,colocalization hIAPP和生物膜还可检测即使分钟。在这个时间点,瓦解老爸的观察,表明脂质进入日益hIAPP总量(60]。

综上所述,老爸的快速透化作用和衰变引起的观察和可溶性hIAPP确认fibril-independent膜破坏机制。后来老爸解体和脂质结合hIAPP聚合提供证据fibril-growth依赖机制膜破坏,第二个与文献数据的协议68年,75年]。fibril-independent机制的一个原因可能是hIAPP-insertion诱导形成脂质中的负曲率影响从研究使用bicelles[史密斯等人得出结论118年]。hIAPP——和PE-induced曲率效应可能会功能不同的几何图形和能量,然而。的内在负曲率PE膜含有阻碍深插入的肽膜和支持一个浅绑定的淀粉样纤维到膜上。因此,肽插入到细胞膜,因此fibril-independent诱导膜破坏似乎敏感取决于几何和弯曲弹性膜的压力(114年]。原纤维增长,进一步曲率可能诱导的转折β床单的hIAPP纤维(69年]。此外,脂质提取的脂质影响被观察到在原纤维增长可能第二个原因fibril-dependent膜损伤(119年]。fibril-independent膜渗漏的“孔隙模型”提出了去年和Miranker120年]。使用两性分子的肽蛙皮素2和ratIAPP,他们指出,首次绑定头之间的中间地区的肽组和酰基链的双分子层,扩大头组区域相对于酰基区域的膜。这导致酰基链的稀疏区域,从而形成双分子层内的内部表面张力由于酰基链的非理想的包装。形成的膜孔可以是一个精力充沛的后果释放表面张力。最近总内部reflection-fluorescence相关光谱成像(ITIR-FCS)研究表明“地毯模式”,表明低于临界浓度为肽聚集和绑定到活细胞的质膜,单体的hIAPP增加地毯的质膜的流动性microdomains质膜和形成。这样的动态microdomains,大概peptide-lipid组成的复合物,能够提取脂质hIAPP-concentration依赖的方式(121年,122年]。

5。胰腺的细胞毒性hIAPP多晶型物β的肽

在活的有机体内、稳定和功能的蛋白质是由蛋白质控制网络,严格控制包括即使伴娘错误折叠蛋白质的折叠和降解通过蛋白酶体和自噬。其缺陷导致错误折叠蛋白质的积累,导致蛋白质错误折叠疾病,包括2型糖尿病。hIAPP-induced细胞毒性的机制尚未完全了解,但似乎导致障碍在不同的细胞和亚细胞水平包括活性氧的生产,ER-stress, UPS和自噬缺陷,增加促炎细胞因子的生产,特别是透化作用的等离子体和线粒体膜1]。中间物种的假说等寡聚物获得有毒功能细胞的功能,导致变性是常见的9- - - - - -12]。然而,这些寡聚物亚稳,可能多分散的在自然界中,因此不明确。

使用胰β细胞线INS-1E WST-1细胞增殖试验,我们实验室的细胞毒性研究各种hIAPP物种。扩散试验的结果清楚地表明hIAPP细胞毒性之间的关联和聚合时间(17]。hIAPP聚合的停滞阶段内,细胞显示只有小存活率10%和3.5之间,主要是低聚物的hIAPP物种被发现通过AFM实验。继续的增长反应导致这强度的增加与细胞毒性明显降低。采集的样本在这个指数增长阶段包含主要proto-fibrils被AFM和显示80 - 85% INS-1E细胞的存活率。成熟hIAPP纤维,发现hIAPP聚合和证实了AFM的饱和阶段,表现出比较细胞毒性细胞生存能力最低的90%。作为一个控制样本在不同时间点与ratIAPP孵化后。在相同的浓度,nonamyloidogenic ratIAPP没有显示细胞毒性在整个潜伏期(图3 (d))。然而,使用MTT试验(线粒体活动的损失)和肽浓度升高或其他细胞系,ratIAPP一直也细胞毒性(61年,123年]。这些结果与两相的协议机制IAPP-induced发现膜的破坏在体外。可溶性hIAPP甚至ratIAPP,单体或低聚物的结合到膜表面通过静电和疏水相互作用。一旦实现了首次绑定,招募和发展进一步肽hIAPP纤维是晋升。IAPP绑定(fibril-independent)和原纤维增长hIAPP导致膜破坏,最后细胞死亡。成熟的纤维被证明是有细胞毒性,这是一致的在体外数据显示,预成型的纤维不会引起膜中断(68年]。然而,hIAPP细胞毒性膜崩解现象不能简单地缩小。使用无毒和nonamyloidogenic IAPP突变体,曹等人表明,之间没有一对一的关系模型膜的破坏和诱导的细胞毒性103年]。还会涉及额外的贡献。

显然,典型的细胞外淀粉样沉积物中发现2型糖尿病在细胞毒性扮演一个次要角色。相比之下,小和结构不明确的寡聚物可能发挥更突出的作用在2型糖尿病的发展。例如,最近的数据表明,hIAPP细胞毒性与线粒体功能障碍在异常细胞内释放有毒hIAPP寡聚物β颗粒(61年,66年]。作为破坏的原因,提出了线粒体膜的完整性。

6。特征和抑制hIAPP大分子拥挤条件下颤动

蛋白质聚合和颤自然发生在人口拥挤,粘性,和异构溶剂,即细胞质,装满后40%的体积大小不同的生物分子,如蛋白质,核酸,osmolytes,盐(124年]。间接减少访问体积,也称为大分子拥挤效应,预计产生重大影响的平衡和动力学生化过程通过限制构象采样空间最大化总体可用卷(125年]。换句话说,大分子限制可用的分子空间的相互不可测知和排斥相互作用(称为排除体积效应),从而由熵稳定蛋白质通过支持更紧凑的蛋白质的构象。排除体积效应的相对大小和形状强烈依赖于测试分子和大分子背景。越比较拥挤的分子和cosolutes,排除体积效应占主导地位。然而,排除体积效应是伴随着增加粘度,降低动态、溶剂极性和水分活度的变化,总介绍了大分子拥挤效应。由于技术- sensing罕见的和有限的,惰性和水溶性合成聚合物拥挤代理如聚蔗糖、挂钩或葡聚糖被用来模拟大分子拥挤状况和研究空间斥力对平衡的影响不同的细胞过程,如蛋白质折叠和聚集。聚蔗糖是蔗糖的共聚物和环氧氯丙烷和行为紧凑,刚性球由于其高分支和交联。相比之下,右旋糖酐的聚合物D-glucopyranose分支较少,因此特性高灵活性和典型线性拟随机线圈。由于其亲水性、惰性和中立,都建立了聚合物适合大分子拥挤代理模仿生物液体,是否内部或细胞外126年]。尽管高水溶性,聚乙二醇(PEG),乙二醇的线性聚合物,是一种有前途的大分子cosolute少,因为有吸引力的证据挂钩之间的相互作用和蛋白质表面疏水侧链被发现(127年- - - - - -129年]。最近,大分子拥挤效应包括非特异性(“软”)的考虑溶质之间的相互作用和cosolutes,自然和向左反应可以有稳定的和不稳定的影响130年- - - - - -135年]。因此,为了模拟场景- sensing生物相关cosolutes,蛋白质如BSA和溶菌酶作为蛋白质的拥挤代理商,因为他们特性介绍了化学异构表面,提供化学相互作用如疏水、静电相互作用和氢键。BSA分子质量为66.4 kDa,在生理条件下带负电荷,而14.3 kDa溶菌酶有正的净电荷。

许多研究报道的稳定效果在体外大分子拥挤在蛋白质折叠的范围从温和到强(125年),而细胞拥挤证明只有弱蛋白质折叠平衡转向折叠态(136年- - - - - -138年甚至破坏原生状态,如乙肝表面抗原的VlsE [139年]。

在过去的几十年里,大分子拥挤的影响慢慢蛋白质聚合和颤动的研究引起了人们的关注(140年]。结果表明,聚合和颤反应的几个国内流离失所者,包括α-核蛋白(141年- - - - - -145年),一个β(146年],载脂蛋白C-II [147年朊蛋白(PrP) []148年- - - - - -150年,铜-锌超氧化物歧化酶(SOD1) [150年),被合成和蛋白质克劳德加快。为了理解蛋白质大分子拥挤在颤动的加速的效果反应,几个主要步骤的聚合途径可能会受到影响,需要考虑:(1)的结构崩溃单体生产aggregation-prone部分折叠物种,(2)形成的二聚体和寡聚物诱导成核过程,和(3)纤维的发展和延伸。排除体积效应预计将支持前两个步骤由于结构压实形成,而这种拥挤的解决方案可能会减速的粘度扩散限制原纤维伸长的过程。通过研究上述纤维的形态国内流离失所者和大分子拥挤条件下形成,增加大量的纤维具有较短的长度已报告。这表明排除体积效应有利于结构转换的步骤在单体和低聚物的形成,控制在大分子拥挤的粘度的影响。然而,蛋白质大分子拥挤在颤动的净效应可能是不同的对于不同的国内流离失所者。

自hIAPP颤发生自然在拥挤的生物体液,内部和细胞外,我们实验室最近分析了大分子拥挤的聚合性能的影响hIAPP通过使用不同的聚合物(右旋糖酐70、聚蔗糖70)和蛋白质(BSA,溶菌酶)拥挤代理(图7)。与先前的研究在国内流离失所者相比,我们发现抑制大分子拥挤对hIAPP原纤维形成的影响(151年,152年]。首先,通过应用荧光相关光谱(FCS)我们发现单体IAPP的流动被与cosolute交互高度受限,这种大分子拥挤条件下粘度增加。20%的ratIAPP发现绑定到高分子聚集剂聚蔗糖和右旋糖酐,而在溶液中与BSA近50%的ratIAPP和溶菌酶将近90%的ratIAPP绑定到蛋白质克劳德(图7 (b))。运用荧光光谱(数据7 (c)和7 (d))和AFM crowder-type和浓度依赖减少观察原纤维形成的。然而,对于所有的聚蔗糖浓度和右旋糖酐聚合动力学hIAPP仍然几乎不变,除了更高的右旋糖酐(30 - 40 wt %),导致稍微延长伸长阶段。相反,蛋白质克劳德造成长时间的停滞阶段,扩展延伸阶段的BSA和完全抑制10 wt %溶菌酶的存在。额外的数据得到ATR-FTIR光谱表明,从部分结构性转变α螺旋和单体的无序状态,分子间的形成β表聚合大分子拥挤条件下的状态保持不变。脂质环境对hIAPP颤动的知名加速的效果没有影响大分子拥挤。综上所述,这些观测证实在体外hIAPP聚合单体的物种的途径通过成核与原纤维形成大分子拥挤条件下稳定的早期hIAPP物种之间的非特异性结合结构无序IAPP单体和拥挤代理和粘度增加。这个研究表明,细胞拥挤可能不仅是一个排除体积的影响,至少在hIAPP,但也强烈涉及非特异性相互作用(向左反应的贡献)。相比其他国内流离失所者研究大分子拥挤条件下,hIAPP是最小的肽只有37个氨基酸残基,因此不排除体积效应。的蛀牙在cosolutes可能仍然太大,以有利的结构转型和成核hIAPP如预期的排除体积效应。在另一项研究中,我们比较了大分子拥挤的调制效应剂聚蔗糖70及其单体的当量蔗糖hIAPP的聚合反应。我们发现有大约相同的抑制影响聚合动力学和原纤维形成的数量确认聚蔗糖表现osmolyte-like空间排除体积效应并没有对hIAPP聚合产生重大影响。李等人报道了抑制聚蔗糖的影响和促进作用的右旋糖酐拥挤代理的颤动的反应β,可比肽在规模和参与老年痴呆症,nonagitating条件下(146年]。这些结果表明,化学性质和粘度的增加一个拥挤的解决方案可以确定大分子拥挤效应,从而主导排除体积的立体效应。我们实验室的计算机模拟研究显示hIAPP片段互补的结果。聚合状态消失的可能性在降低系统的大小表明生物细胞或隔间的有限大小可能发挥关键作用阻碍了细胞内聚合高amyloidogenic肽,而低聚合更频繁地发生在拥挤的环境中,如细胞外空间(153年]。

最近,黄等人报道了可溶性的稳定和神经毒性β寡聚物的重组人类朊蛋白()在大分子拥挤的条件下148年]。相比之下,我们发现球状,早期hIAPP物种稳定大分子拥挤条件下没有有毒当暴露体内胰腺β细胞线INS-1E,表明这些物种形成off-pathway(图7 (e))。

低浓度小分子工作变得有吸引力的治疗应用。大多数情况下,他们抑制蛋白质聚合和随后的颤动通过直接和疏水作用由于其平面结构和疏水性。因此,他们结合单体内的部分折叠区域,导致形成无毒off-pathway寡聚物,或破坏纤维状态绑定到成熟纤维(154年]。然而,药理学陪伴等的发展也至关重要考虑的影响大分子拥挤的抑制效率由于生物流体本身有很大的调节影响蛋白质聚合和颤动在活的有机体内。因此,我们的特点和orcein-related所产生的小分子相比,O4,这已经被证明可以减少的细胞毒性β通过刺激其聚合(155年),在hIAPP颤拥挤的缺失和存在代理(152年]。在体外,我们已经表明,O4的hIAPP聚合是一种有效的剂量依赖性抑制重定向聚合途径向off-pathway球状物种,从而减少hIAPP的细胞毒性。此外,O4能够与hIAPP纤维在一个成熟的阶段,造成拆卸原纤维成更小、更不稳定的结构。更有效的抑制作用O4被发现在70年聚蔗糖的存在,而在它的存在单体的单位蔗糖,O4的剂量依赖性抑制作用是类似于稀释缓冲,表明大分子拥挤并调节O4的效率。

综上所述,这些研究清楚地表明,生物流体本身可能的积极贡献者调节hIAPP amyloidogenic倾向在活的有机体内。增加水分含量,从而减少大分子拥挤,发现在细胞外空间或诱导细胞的健康状况,可能是发病的原因hIAPP聚合在活的有机体内。此外,数据凸显出重要性和需要开发方法- sensing为了得到洞察hIAPP颤动的机制在活细胞生物分子溶剂化作用的影响,粘度,排除体积和复杂的膜系统一致行动。最近开发的光学超分辨率技术,如受激发射损耗(发生)和随机光学重建显微镜(风暴)可能是有前途的工具时空解决hIAPP活细胞内部的结构和形态属性。Schierle等人直接使用风暴成功的纤维结构原位形成了一个β总量(156年]。

7所示。调制Osmolytes hIAPP聚合和颤动

除了大分子如蛋白质、核酸和脂类,细胞细胞质中包含额外的有机小分子,也被称为osmolytes或化学陪伴。他们作为反应平衡细胞渗透压,从而保持蛋白质的稳定和功能(157年- - - - - -159年]。取决于他们如何影响蛋白质的折叠平衡,osmolytes可以分为两类,即变性剂和保护osmolytes(或兼容)。变性剂如尿素和氯化胍盐有利于蛋白质的展开状态通过分子间氢键形成肽链和极性侧链,更加青睐的分子内氢键的形成需要(包括二级和三级结构157年]。相比之下,保护osmolytes包括碳水化合物(如海藻糖),多元醇(如甘油、山梨糖醇、肌醇),氨基酸(如甘氨酸、脯氨酸、牛磺酸),和主要(如TMAO、甜菜碱)稳定蛋白质的原生结构支持与溶剂水和互动将自己排除在蛋白质表面(157年]。因此,这种优惠排斥效应(也称为osmophobic效果)折叠平衡朝着更紧凑的结构变化少溶剂可及表面区域(莎莎)[160年- - - - - -162年]。在自然界中,变性剂和保护osmolytes如尿素和TMAO通常以特定比例音乐会能够调节蛋白质稳定性在不同渗透和其他环境条件下(157年]。

它仍然知之甚少osmolytes如何影响aggregation-prone蛋白质的稳定性,从而聚合的倾向。在文学中,很少研究osmolyte影响范围从aggregation-inhibiting aggregation-inducing。仔细观察,这些相互矛盾的结果来自蛋白质的特定聚合的倾向。化学或mutation-induced蛋白不稳定导致部分展开,从而形成aggregation-competent物种的存在可以改善osmolytes如山梨糖醇、甜菜碱和海藻糖163年- - - - - -165年]。相比之下,颤动的本地展开蛋白质如国内流离失所者被报道增强和加速的osmolytes如TMAO、甘油或甜菜碱(166年- - - - - -169年]。后者观测表明稳定紧凑的结构,可能aggregation-competent核,其自由能减少由于osmophobic效果。

最近,我们实验室调查TMAO的影响,甜菜碱,脯氨酸,尿素的颤反应hIAPP [152年,170年]。这荧光和ATR-FTIR光谱数据显示TMAO——glycine-betaine-induced稳定hIAPP proto-fibrils引起缺陷的原纤维伸长,而AFM图像显示成熟纤维的形态不受那些osmolytes。尽管类似的结果,TMAO和甜菜碱的作用方式不同于对方。的延伸效果TMAO是浓度,而甜菜碱是concentration-independent的同样的效果。在变性剂尿素的浓度延长停滞阶段的观察,显示稳定的hIAPP aggregation-incompetent IAPP核形成的状态和缺陷。有趣的是,这种效果完全补偿通过添加TMAO的摩尔比率2:1尿素:TMAO,无法找到甜菜碱指示之间的直接交互TMAO通过氢键和尿素。天然氨基酸的脯氨酸,我们发现弱浓度伸长阶段的缺陷以及减少的数量存在剂量依赖的相关性hIAPP原纤维形成。AFM测量显示缩短hIAPP原纤维形成球状,非晶态聚合物除了纤维组件在脯氨酸的存在(图8)。这表明,脯氨酸转移hIAPP amyloidogenesis成另一种聚合路径短,小,纤维和nonfibrillar物种形成。不赞成原纤维形成的观察是一致的与脯氨酸的假说被排除在蛋白质的表面。作为应对优惠排斥效应,hIAPP可能形成nonfibrillar聚合来减少暴露的表面积。

研究Auton和Bolen TMAO决定最有效的保护osmolyte其次是甜菜碱和脯氨酸转移时的自由能值肽骨干单位从1 M osmolyte水被认为是(171年,172年]。这种趋势可以观察到的调制hIAPP颤。TMAO和甜菜碱稳定hIAPP proto-fibrillar状态,而脯氨酸的变化的平衡hIAPP聚合对无定形聚合物的形成。然而,结果也意味着额外的肽和之间的相互作用涉及osmolyte除了优惠排斥效应以巧妙地调节osmolyte hIAPP聚合的影响。还在文献中可以找到证据通过比较TMAO效应在不同的国内流离失所者。τ的颤动的反应,α-核蛋白,β据报道在TMAO,加速而TMAO诱发形成非晶态聚合物的多为国内流离失所者的杭丁顿蛋白外显子1 (173年]。有趣的是,尽管25%的身份和50%的相似性β和hIAPP主要结构和与hIAPP cross-aggregation能力(60,174年],TMAO行为不同的聚合反应。综上所述,结果清楚地表明,osmolytes不仅调节的稳定性,而且国内流离失所者细胞内的聚集倾向。然而,调制的结果高度依赖单体的结构和化学性质的物种。

8。结论

最后,我们已经表明,通过研究具体步骤的聚合和颤hIAPP的过程,这种简化的生物物理方法可以产生有用的信息的非常复杂的行为hIAPP在分子水平上,也可能提供有价值的见解的机制amyloidogenic肽可能诱导细胞毒性。然而,正如没有简单的关系破坏细胞膜和细胞毒性和IAPP-induced泄漏被发现,附加因素似乎发挥了作用。此外,必须有操作的因素在活的有机体内减弱,否则强烈amyloidogenic倾向和膜hIAPP发现的颠覆性的特征在体外。酸性条件下(79年),二价离子(Ca^{2 +}(175年)、锌^{2 +}(85年,104年与胰岛素[])和交互18,113年,176年)已报告强烈减少hIAPP amyloidogenesis和膜的破坏倾向。此外,我们综述证明无处不在的影响等细胞大分子拥挤甚至osmolytes的存在有重要的调节和抑制对hIAPP聚合的影响。然而,在未来的研究更复杂的和生理相关模型包括sensing研究需要hIAPP为了揭开所有机械方面的细胞毒性。尤其是分子了解肥胖和衰老与发病hIAPP聚合在活的有机体内获得更多的关注。这样的研究是必不可少的治疗策略的发展防止老年性二型糖尿病和代谢疾病。

缩写

TMAO:	三甲胺N-oxide
DOPC:	1,2-Dioleoyl -sn-glycero-3-phosphocholine
DOPG:	1,2-Dioleoyl -sn-glycero-3-phospho -rac-(1′甘油)
DPPC:	Dipalmitoylphosphatidylcholine
DPPG:	1,2-Dipalmitoyl -sn-glycero-3-phosphoglycerol
POPC:	1-Palmitoyl-2-oleoyl -sn-glycero-3-phosphocholine
POPG:	1-Palmitoyl-2-oleoyl -sn-glycero-3-phospho - (1′-rac甘油)
胆固醇:	胆固醇。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

金融支持脱硫部分集群卓越的决心(EXC 1069)。

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