文摘
胰岛素生产和分泌暂时监管。上升后保持静止的胰岛素分泌葡萄糖防止疲劳和最终的失败β肽。在减少的机制β细胞活动是诱导阵营早期抑制因子(冷藏工人)。冷藏工人立即早期基因,迅速引发的环腺苷酸(cAMP)信号级联。冷藏工人的重要功能是负调控生产和分泌胰岛素的抑制基因表达。这是适应性反应所需的适当的一部分β肽的功能,以应对环境因素。不恰当的诱导冷藏工人占胰腺β肽功能障碍并最终死亡引起的慢性高血糖,脂肪酸,氧化低密度脂蛋白。本文强调了平衡负监管的重要性通过冷藏工人维护β细胞功能和生存在糖尿病。
1。介绍
人口接触过食和久坐不动的生活方式已大大增加了在过去几十年在世界范围内。这是伴随肥胖的发病率上升,因此相关的发病率和死亡率。这些并发症并存状况包括糖尿病相关。胰岛素抵抗是最常见的代谢改变与肥胖和被认为是一个关键的肥胖症和糖尿病的风险之间的联系。然而,在大多数情况下,不会导致肥胖糖尿病。这种情况被认为能力的结果β肽,以弥补血液中胰岛素抵抗通过释放适量的胰岛素可能增加β肽的功能和质量。当细胞代谢失调,从而不能分泌足够的胰岛素的激素增加需求,那么,明显的糖尿病。在这方面,领导机制,占的识别β肽补偿和代谢失调将允许为创新的糖尿病的治疗策略。目前的审查揭示阵营目标路径诱导阵营的角色早期抑制因子(冷藏工人)作为核心球员β肽适应,这是侵犯β肽在糖尿病环境压力。
2。冷藏工人的画像
冷藏工人发现了作为诱导营地响应要素调制器(CREM)蛋白在神经内分泌细胞培养与提高营代理(1]。冷藏工人是一个小的蛋白质(< 20 KDa),其中包含的两个CREM dna结合域(dbd)但是没有基因的激活和监管区域(图1)。CREM DBD我和DBD II是由一个基本的亮氨酸拉链结构和彼此有强烈的同源性和独特的DBD在蛋白质分子(图1)。由于这两个dbd和微分拼接,四个冷藏工人蛋白亚型是可能的。分别冷藏工人我和冷藏工人II亚型包含我和DBD的DBD II(图1)。这些亚型包含还小的外显子γCREM基因,而是可以在剩下的两个亚型:失踪的冷藏工人γ和冷藏工人二世γ。似乎所有四个亚型,原则上,在功能上等价的因为他们港口DBD之一。冷藏工人结合营响应元件(CRE)为和/或与任何阵营的成员反应形成元素(CRE)结合蛋白/ CRE调制器/激活因子1 (/ CREM / ATF1分子)基因家族2- - - - - -4]。主要是由DBD,冷藏工人可以激活和积极抑制基因表达。然而,当表达水平足够高时,它由竞争,而扮演一个被动的阻遏分子/ CREM ATF1转录激活物绑定CRE(图2)。在哺乳动物细胞有数以千计的基因包含功能性CRE [5,6]。这意味着冷藏工人是关键基因表达的调节响应阵营通路。
(一)
(b)
(c)
冷藏工人产生的转录CREM基因,直接通过P2替代内部intronic启动子(1]。启动子包含一组四个CRE网站。值得注意的是,冷藏工人本身结合这些网站,从而压制自己的推广活动,在一个负面的反馈自动调整的循环(7]。冷藏工人感应的动能是立即早期基因的转录水平见顶感应后几个小时,之后迅速下降。冷藏工人存在于各种不同的组织如神经系统、垂体、松果腺甲状腺、睾丸、肝脏、脂肪组织、胰腺、平滑肌、骨骼肌,心脏肌肉,骨骼,细胞的免疫系统8- - - - - -17]。在神经系统,尤其是大脑结构的本构抑制cAMP-sensitive转录似乎有必要维持适当的功能,基础水平的提升需要冷藏工人(18]。值得注意的是,在松果体,冷藏工人昼夜的方式表达,高水平见顶在主观的晚上在主观日光(其次是无法检测到的水平19]。这种模式的表达在松果体是重要的转录控制节奏的表达arylalkylamine N-acetyltransferase,病原反应酶控制褪黑素合成(20.]。
3所示。冷藏工人作为一个“刹车”,允许生产和分泌胰岛素回到基底状态
胰岛素的分泌,分泌功能,和速度β肽生存营管理途径。这就是以肠促胰岛素胰高血糖素与肽1 (GLP-1),触发一个营的崛起和随后的激活的分子21]。正如上面提到的,成千上万的基因可以调节分子和冷藏工人(一些相关的目标β肽是呈现在图3)。分子的直接目标之一是神经源性分化转录因子1 (NeuroD),调节胰岛素的表达和磺酰脲类受体1 (22]。其他直接目标基因中有胰岛素本身和组件胞外分泌的设备如Rab3A Rab27A, Rab家族的成员,和两个效果器,slp4和Noc223,24]。四个基因含有一个功能性CRE能够结合冷藏工人(25]。过度的冷藏工人β肽减少分泌的四个基因的表达。这些结果导致推测冷藏工人自适应机制的一部分,允许的表达胰岛素分泌机制的组件来满足生产(26]。胰岛素分泌刺激后,回到基础水平。诱导冷藏工人可能会允许一个主要机制β肽减少分泌活动,而胰岛素表达减弱。这β肽活动需要补充胰岛素在准备为下一顿饭可发布的颗粒或刺激条件。联接蛋白36 (Cx36)是一种跨膜蛋白,形成缝隙连接β肽沟通(27- - - - - -31日]。Cx36函数所需的控制glucose-induced胰岛素分泌(31日]。基因编码Cx36包含CRE和负受冷藏工人(31日),这表明Cx36级别的控制冷藏工人参与glucose-induced的动态调节胰岛素分泌。除了监管β细胞功能、冷藏工人可以控制仪器β肽的生存和死亡。事实上,β冷藏工人肽超表达的小鼠的影响β的肽质量通过减缓扩散(32]。因此,胰岛素分泌倒塌,小鼠糖尿病的发展。细胞周期蛋白的直接降低冷藏工人占下降的表现β肽在转基因小鼠(数量33]。胰岛素受体底物2 (IRS-2)是必需的β肽增殖和生存。IRS-2是分子的目标/冷藏工人。占主导地位的消极分子的表达β肽引起减少IRS-2和AKT激活信号,从而导致β细胞功能障碍和损失β细胞质量(34]。有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK) 8相互作用蛋白1 (MAPK8IP1)基因编码胰岛大脑1 (IB1)也称为物相互作用蛋白1,物的一种束缚蛋白质激酶途径。IB1函数保存β肽生存、胰岛素的表达和分泌的反应proapoptotic刺激通过调节c-jun N末端激酶(物)途径16,35]。MAPK8IP1包含在其近端几个CRE监管区域。然而,只有一个能与分子和被冷藏工人负调控36]。监管IB1通过这个序列是至关重要的保护作用的GLP-1模仿exendin-4 [37]。IB1的保护作用被认为涉及JNK3激活(图3)。
胰腺β肽表达胰岛素分泌的蛋白质分子钟控制昼夜节律和减损等生物钟基因的某些成员的生理运动输出周期kaput(钟)和大脑和肌肉ARNT-like 1 (BMAL1),导致hypoinsulinemia和糖尿病(38- - - - - -41]。时钟和BMAL1通过交织正面和负面反馈循环(42]。两种蛋白质的形式形成,激活转录的基因编码周期(每)和隐花色素(哭)。/ /哭形式形成消极的肢体,进而抑制时钟/ BMAL1的活动,从而产生昼夜节律的转录/翻译。的核心系统时钟/ BMAL1的能力来识别和结合形成E-Box元素存在的推动者每和哭基因。除了E-Box,Per1和Per2基因包含功能性CRE元素(39,40]。调节这些基因的分子是重要的微调和调制的生物钟基因以应对不断变化的环境因素。例如,CREB-mediated upregulation的Per1基因所需的视交叉上核的神经元是透光的重置,发生在暗光昼夜转换(43,44]。此外,扮演了另一个重要角色在调制分子外围分子时钟的器官,特别是在肝脏糖质新生的控制涉及的地方(45,46]。有趣的是,最近的数据表明,冷藏工人调节Per1基因在肝和肾上腺钟47),这样的监管可能占昼夜在松果体褪黑激素的生产(19]。鉴于这些发现,可能会发生在这样一个机制β肽,但这仍有待解决。
4所示。放松管制的冷藏工人为了应对环境压力与糖尿病有关
通常,冷藏工人活动结果上升的表达式。目标基因的镇压随之而来当冷藏工人的表达达到适量分子竞争,CREM,最终ATF绑定CRE(图2)。这样的监管可能代表了一种自适应机制刺激后细胞返回基底状态。在这方面,它是可预见的,放松管制在冷藏工人的水平可以扰乱了β肽功能从而葡萄糖体内平衡。几行证据似乎认为支持这种假说。第一条线索来自一项研究进行Goto-Kakizaki(门将)大鼠,一个良好的遗传nonobese 2型糖尿病模型β肽的功能受损(48]。孤立的小岛从这些老鼠显示高水平的CREM抑制因子包括冷藏工人我,说明冷藏工人的增加可能导致β细胞功能障碍。胰岛素分泌通常增加胰岛素抵抗的结果。然而,葡萄糖的敏感性β肽能不能克服胰岛素需求加班。在这种情况下出现明显的糖尿病。在小岛的肥胖老鼠HFD,增加冷藏工人水平一直监控(49]。肥胖的特点是慢性海拔nonesterified游离脂肪酸(NEFAs)包括饱和NEFA棕榈酸酯(50]。慢性高血糖导致胰岛素抵抗和血糖偏移的饭也可以出现在肥胖。有线索,棕榈酸酯和慢性高血糖可能占冷藏工人增加的缺陷β肽在肥胖的动物。长期的棕榈酸和葡萄糖,单独,妨碍了人类个体和胰岛素分泌产生有害影响β肽。在体外实验公布,增加冷藏工人负部分责任的副作用引起的致糖尿病的因素。
修改在肥胖个体和脂蛋白水平观察是代谢综合征的特点。氧化低密度脂蛋白胆固醇水平增加粒子与血浆浓度的降低高密度脂蛋白粒子目前视为额外的潜在致糖尿病的压力,同时增加患者患心血管疾病的风险。低血浆高密度脂蛋白和特定的氧化低密度脂蛋白抗体水平在T2D患者。扰动两脂蛋白代谢综合征已经进一步观察到他们在患糖尿病的时间更糟糕。注入重组高密度脂蛋白T2D降低患者血糖的胰岛素分泌和葡萄糖摄取增加肌肉。改善胰岛素分泌的结果cytoprotective属性至少应对高密度脂蛋白的氧化低密度脂蛋白的影响。人类的改性低密度脂蛋白增加冷藏工人的表达通过氧化应激(51]。因此,高度氧化的低密度脂蛋白胆固醇阻碍胰岛素冷藏工人引起的生产和glucose-induced分泌影响Rab3A, Rab27A Slp4, Noc2。最后细胞培养与人类氧化低密度脂蛋白凋亡,因为减少的表达IB1和物活动。
特别是冷藏工人过表达的转基因小鼠β肽具有很高的血糖水平在整个寿命和老鼠死于严重的糖尿病,因为功能降低β细胞质量(32]。慢性hyperglucagonemia通常在糖尿病胰岛素分泌缺陷的相似之处。胰高糖素行为通过刺激营地/ PKA通路,导致分子的激活。作为分子活动的后果,冷藏工人是诱导的表达,导致压迫的胰岛素基因转录52]。感应的冷藏工人hyperglucagonemia可能代表一个额外的机制导致管制胰岛素基因表达和β肽在糖尿病失败。
5。结论和观点
而冷藏工人压制目标基因,它能抑制自己的启动子。这个负面反馈循环允许基因表达和冷藏工人,回到基础状态。海拔冷藏工人在小岛β肽暴露于糖尿病环境条件提出了毁灭的冷藏工人是一个关键的抵消β细胞失败。这个假设是不可能的如果一个系统性的方法压制体内冷藏工人使用。减少冷藏工人是有害的,至少对于脂肪功能和系统性胰岛素敏感性。大幅减少脂肪冷藏工人内容观察肥胖的人类和老鼠,损害insulin-induced葡萄糖的吸收和生产胰岛素敏化剂脂联素(16,51]。脂联素的降低,如果长期长期而言,负面影响了系统性胰岛素敏感性(53]。仔细检查的机制导致冷藏工人的不受控制的表达式β肽因此需要被考虑。在这方面,冷藏工人的崛起可能会从活化剂活动增加或缺陷的负面自动调整。P2子活动分子的控制下。在β肽暴露于慢性高血糖通过蛋白酶体降解分子水平降低(54]。增加产量的作用分子因此冷藏工人似乎不太可能。未来的研究将调查是否负监管机构缺失或糖尿病,而一些催化剂刺激条件促进冷藏工人持续表达。识别这些机制将为识别铺平道路的创新治疗抵消β肽功能障碍在糖尿病和死亡。
利益冲突
本文的作者没有利益冲突。
确认
这项工作是支持的椅子上卓越的法国国家研究机构。anr - 10 - cexc - 005 - 01,区域市政局北部不加,欧洲区域发展基金。