文摘
代谢综合征已被定义为一群危险因素直接导致心血管疾病的发展和/或2型糖尿病。胰岛素抵抗似乎在这种综合症的起源的基本作用。过去年至今,基本和转化研究利用小动物模型探讨代谢综合征的病理生理学和开发新的治疗方法,可能会减缓这种普遍的发展状况。在本文中,我们讨论了动物模型用于代谢综合征的研究,特别关注心血管变化,因为它们与条件相关死亡的主要原因。
1。介绍
根据国际糖尿病联合会(1),代谢综合征(MS)在临床上表现为中央型肥胖(腰围≥94厘米为男性和女性≥80厘米),和至少两种风险因素:高甘油三酸酯水平(≥150 mg / dL);低高密度脂蛋白胆固醇(≤40 mg / dL);高血压水平(收缩压≥130毫米汞柱和/或舒张压≥85毫米汞柱);和空腹血浆葡萄糖水平≥100 mg / dL。此集群的心血管危险因素在本质上是与糖尿病的发病率不断增加(2)和心血管死亡率(3]。
研究已经证明了几个MS-induced心脏几何形状和功能的异常。增加左心室质量和相对壁厚,以及快速减速时间,被发现在MS患者高血压与高血压组相比没有综合症(4]。另一方面,女士提出了左心室舒张功能不全患者心室质量无关的(5]。此外,众所周知,在女士胰岛素抵抗中发挥着关键作用,因此导致过早心血管动脉粥样硬化的发展,独立与糖尿病和肥胖协会(6- - - - - -8]。似乎合理的假设的几个风险因素,如MS,有利于增加心血管疾病的发病率和死亡风险。女士的主要心血管并发症观察图中可以看到1。因此,更好的理解这种综合症的病理生理机制成为重要的临床实践。
研究动物模型可以作为他们的模拟方面相关人类疾病的开发和维护女士特点,尤其是肥胖、2型糖尿病、血脂异常、高血压。实验模型的女士可能会遗传,化学诱导,或饮食诱导。因此,本文的目的是描述和讨论女士的动物模型用于研究一种特殊的重点放在了心血管变化表中可以看到1,2,3。
1.1。遗传模型
1.1.1。db / db鼠标
的db / db鼠标(BKS.Cgm + / + Leprdb / j)女士是一个遗传模型广泛用于动物模型,因为它提供了一个瘦素受体基因突变导致高血糖和胰岛素抵抗9]。心血管变化观察到在活的有机体内研究表明增加血管收缩性(10]。然而,这些动物的评价8 - 9周的年龄没有导致血压变化与野生相比,他们控制(11]。动物的年龄(14周),血压上升,加上自主神经的变化。心脏的去响应降低,交感神经支配的迹象是观察(12]。
这些动物的血压增加与增加血浆血管紧张素转换酶活性和血管紧张素ⅱ水平(11]。用谱方法对自主神经功能的评估,没有心率变异性的变化,血压变异性,或压力反射功能观察(11,13]。此外,db / db老鼠显示期间受损的心脏功能储备容量最大该项刺激与多巴酚丁胺(),这是与不利心脏能量代谢的变化(14]。
1.1.2。KKAy,ob / ob,db / db老鼠
KKAy是一种先天性应变建立了黄色的肥胖基因的转导(Ay)中高血糖的KK应变(15]。KKAy老鼠肥胖,高血压水平、尿儿茶酚胺分泌增加,交感阻滞和加剧了响应,表明交感作用成因的高血压(16,17]。
的ob / ob老鼠有一个突变ob基因导致缺乏瘦素(18]。短期直接血压测量19)表明,ob / ob较低的老鼠是低血压患者交感神经活动(20.]。然而,当血压测量长期,也就是说,数据收集5 s每2分钟,平均光周期(7 AM - 4”PM)造价和黑暗周期(7 PM-5点)radiotelemetry(24小时全职),ob / ob老鼠仍然高血压光时期(21]。有趣的是,在黑暗中循环,ob / ob老鼠在血压显示没有区别。检查数据超过24小时(黑暗与光明周期相结合),ob / ob老鼠老鼠血压正常的人相比,控制。使用radiotelemetry、血压测量24小时/天,这显然包括每个活动执行的动物。因此,行为和喂养可能以来特别相关ob / ob动物有瘦素缺乏,吃一整天,晚上,导致高血压白天观察到。此外,这些动物发展与减少左心室肥大心脏功能在24周的时候22)和心脏纤维化经过20周的年龄(23]。
最后,db / db(C57BL / KsJ-db / db)小鼠遗传了一个常染色体隐性突变的瘦素受体基因存在于染色体4 (9]。代谢变化最频繁观察到这一毒株高血糖、高胰岛素血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高水平的nonesterified脂肪酸,降低高密度脂蛋白胆固醇(24]。除了这些变化,渗透与炎症细胞和纤维化都观察到心脏后12周的年龄。这些老鼠也显示血管内皮功能障碍,虽然没有观察血压的变化(25]。我们研究了心血管和自主表型的男性db / db老鼠和评估在(1)血管紧张素ⅱ受体的作用。Radiotelemetry是用于监控24小时血压8周的老鼠。虽然没有心率变异性的变化和自发的压力控制和之间的敏感性db / db老鼠,结果显示与年龄相关的增加平均动脉压db / db老鼠,它可以减少在(1)血管紧张素ⅱ受体拮抗作用[11]。
1.1.3。纯种渥太华Karlsburg W (WOKW)
纯种渥太华Karlsburg W (WOKW)老鼠从育种学的远系繁殖纯种老鼠应变发展实验室。作为人类观察到,女士的特点在这个模型依赖于多基因因素和可能是由于单基因突变(26]。WOKW礼物摄食过量,从而导致肥胖。除了肥胖,这种动物模型显示其他代谢改变,如血脂异常、高胰岛素血症,葡萄糖耐量。具体来说,胰岛素抵抗动物模型可能与突变3号染色体上(26,27]。基因组扫描研究显示的链接和/或糖尿病女士3号染色体上的一个区域(3 q26-27),脂联素基因编码,apM1,坐落28]。显示一个重要的临床特征,这些动物是冠状动脉功能受损,由于α(1)-adrenoceptor-mediated增加冠状动脉收缩(3和10个月大的时候),以及严重削弱了beta-adrenoceptor-mediated冠状放松(16个月)29日]。
1.1.4。Zucker肥胖大鼠(fa / fa)
Zucker肥胖(佐薇)大鼠模型的发展特点是肥胖女士因为它们polyphagic由于瘦素受体的突变30.,31日)、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症和高血压(32]。肥胖会导致炎症状态与降低胰岛素敏感性和表达GLUT4的脂肪组织,骨骼肌,心脏33,34]。这可能是有关增加循环自由脂肪酸和葡萄糖作为能量底物竞争(35),同时抑制细胞膜GLUT4的易位(36]。
心肌脂肪酸吸收和利用支持的假设心肌胰岛素抵抗与心脏功能障碍有关,表现为左心室质量增加,减少收缩功能和生存。增加脂肪酸作为燃料能源会导致活性氧增加,从而导致心肌结构和功能损害(37]。
因此,9-week-old佐薇老鼠显示舒张功能不全与保存射血分数(33]。这些异常发生高血压的发病之前,它成为以上控制水平升高大约12周的年龄(34]。此外,类似于人类肥胖心血管并发症还包括更高的交感神经活动和休息减少心率变异性(35,36)观察在佐薇rats-attenuated baroreflex-mediated交感神经活动的变化血管目标(32]。这些都是由于交感神经和副交感神经的损伤控制的心37,38]。
1.1.5。Zucker糖尿病老鼠脂肪(fa / fa)
Zucker糖尿病老鼠脂肪(二台)表型起源于选育Zucker老鼠高葡萄糖水平,开发糖尿病后10周的年龄。ZDF礼物食欲过盛,由于所患的瘦素受体,进而导致肥胖类似于人类[前驱糖尿病的状态39]。此外,高血糖在二台模型不同于观察佐薇;ZDF老鼠没有足够的胰腺β细胞的功能。
已经观察到,左心室腔形态学的变化发生在治疗ZDF年龄的动物早在16周(40]。使用正电子发射断层扫描和超声心动图,范布朗et al。(2009)发现增加心肌脂肪酸氧化,减少insulin-mediated心肌葡萄糖利用率,与ZDF大鼠的心肌功能障碍有关年龄的14周(41]。此外,血管和神经功能障碍在ZDF老鼠12周的年龄已经改良,vasopeptidase抑制剂(42]。
此外,该动物模型显示增加血浆血管紧张素转换酶活性和血管紧张素ⅱ水平,与高葡萄糖水平有关,可能导致晚期肾病。这可能是原因,ZDF老鼠开始死在50周的年龄对照组(63周),与突然增加血液尿素氮,这表明死因是肾功能不全(43]。
1.1.6。/老鼠
女士最近创建的模型之一/老鼠(DS /肥胖)。这个女士模型建立了跨越Dahl盐老鼠和老鼠Zucker错义突变的瘦素受体基因(Lepr)。的动物,一旦美联储与正常饮食,发达国家肥胖、高血压、血脂异常、胰岛素抵抗和2型糖尿病。此外,这些动物开发心脏肥大,肾和肝损伤,这也许可以解释他们的过早死亡。服部年宏et al。(2011)表明,在实验段18周,13(65%)的20 DS /肥胖大鼠死亡(七从肾功能衰竭,两个从脑血管事件,从心脏性猝死和4个);对照组(没有死亡44]。此外,Murase et al。(2012)最近表明,体重,以及内脏和皮下脂肪质量,显著增加雌性小白鼠在DS /肥胖,这是与舒张功能不全和左心室肥大和纤维化(45]。心肌氧化应激和炎症、血清胰岛素和甘油三酯也增加了DS /肥胖老鼠与DS /瘦老鼠。
1.1.7。大冢Long-Evans德岛肥老鼠
大冢Long-Evans德岛脂肪(OLETF)大鼠缩胆囊素1受体基因敲除模型成为肥胖其次摄食过量(46]。增加食物摄入量的特点是大量增加食量,减少膳食频率不足以弥补食量增加。因此,这些动物通常存在高血糖年龄18周后,轻度肥胖,糖尿病,更频繁地观察到男性(47]。然而,胰岛素抵抗在OLETF大鼠出现在12周的年纪,在胰腺的损伤β细胞功能(48]。
Mizushige et al。(2000)曾表明,OLETF大鼠出现舒张功能不全的前驱糖尿病的状态(15周),观察到减速时间延长,降低舒张早期充盈波的振幅峰值速度,没有血压和心率的变化。此外,研究人员观察到细胞外纤维化和丰富的转化生长因子-β1受体2在这些大鼠的左心室49]。虽然仍在前驱糖尿病的阶段,OLETF大鼠表现出较低的冠状流储备,增加冠状血管阻力在充血,这是增加wall-to-lumen比和血管周的纤维化(50]。后期阶段的糖尿病(22和62周的年龄),这是证明这些动物显示舒张功能障碍和几何的变化电导和阻力动脉(51]。
1.1.8。Goto-Kakizaki老鼠
Goto-Kakizaki (GK)模型是由远系群Wistar鼠的选育,选择高葡萄糖水平在口服葡萄糖耐量试验(52]。这些动物培养4周后高血糖年龄(53),增加肝脏和血浆脂质浓度后8周的年龄(54]。
经过16周的年龄,在前驱糖尿病的状态,GK大鼠左心室重构显示明显肥大的心肌细胞和细胞外基质沉积增加,最终增加心脏的大小(55]。尽管葡萄糖代谢错乱的逐步恶化,在18个月的年龄心脏的收缩功能似乎是保存完好,观察到维护缩短幅度的电刺激细胞(56]。此外,未经处理的GK大鼠呈现轻度高血压和迟钝的血管松弛乙酰胆碱和硝普酸钠相比,控制动物(57]。
1.2。化学诱导模型
1.2.1。味精Glutamate-Induced自发高血压大鼠
我们在实验室研究肥胖诱发的心血管自主神经功能的味精(味精)血压正常的模式。雄性Wistar鼠接受味精新生儿治疗显示代谢异常,以及增加体重,李指数,附睾的白色脂肪组织和胰岛素抵抗。此外,这些动物表现出减少葡萄糖/胰岛素指数(−62.5%),在葡萄糖和胰岛素分泌增加过载(39.3%)和高胰岛素血。这些老鼠出现了轻微的增加平均动脉压和心率的控制没有区别。然而,他们显示心血管自主神经功能障碍,如通过减少压力反射敏感性和迷走神经和交感神经的影响相比,他们的控制。我们观察到减少交感效应并没有跟着基础心率的变化或tachycardic反应动脉压力变化(58]。
最近,我们进行了研究心血管异常的自发性高血压大鼠(月)59,60)处理味精在新生儿期(61年]。虽然这并不是一种新动物模型(62年,63年),没有研究,据我们所知,使用已开展代谢和心血管参数随时间(3、6和9个月大的时候)。味精的使用导致这些动物遗传高血压大鼠逐渐增加身体肥胖和甘油三酸酯水平。除了开发和维护胰岛素抵抗,他们提出了低高密度脂蛋白胆固醇和增加炎症状态(高c反应蛋白、白介素6、肿瘤坏死因子-α水平和低脂联素水平),达到最高水平在6和9个月大的时候61年]。
在女士,高血压通常与代谢综合征的变化有关。因此,使用基因与味精治疗相关的高血压大鼠,从而导致新陈代谢变化包括肥胖,似乎女士作为模型类似人类疾病。然而,早期的研究表明,月处理味精没有维持高血压(62年),但应该注意的是,间接tail-cuff方法被使用。因此,我们通过直接法评估血压(beat-to-beat基础上分析)3、6和9个月MSG-treated萎缩而萎缩和血压正常的老鼠61年]。是观察到的意思是血压高同样在月和所有年龄段的MSG-treated萎缩,相比,血压正常的老鼠。此外,没有在组血压随时间的变化进行了研究。
女士的心血管死亡率增加特征可能部分归因于心脏sympatho-vagal不平衡(64年,65年]。因此,我们评估时间心血管自主神经功能障碍在这个模型中通过光谱分析和观察到的变化心血管自主控制评估9个月在高血压大鼠所观察到的类似。在9个月的动物维持高血压状态,萎缩的特性,并提出降低心率变异性,自发压力反射敏感性下降,并增加心脏sympathovagal平衡。除了这些变化,观察到月和月MSG-induced肥胖显示增加的6 - 8倍的收缩期动脉压力变化在6 - 9个月,而血压正常的老鼠。有趣的是,在6个月,MSG-induced月增加了收缩期动脉压变化相比,只有月。综上所述,月MSG-induced肥胖表现出心血管神经控制的障碍。交感神经激活胰岛素抵抗的发病机制中起着重要的作用[66年- - - - - -68年),激活肾素-血管紧张素系统(69年),相关控制心血管自主神经功能障碍的女士(64年]。
1.2.2。链脲霉素管理
注射链脲霉素(STZ)老鼠,老鼠,兔子已经被广泛地应用于1型糖尿病的典范。链脲霉素破坏胰腺β动物细胞,导致糖尿病综合症,表现为高血糖,hypoinsulinemia,糖尿,减肥和身体70年,71年]。这些老鼠有收缩期和舒张功能不全在休息的时候,左心室导管插入术和超声心动图评估,以及减少心脏体积调整过载能力和最大耗氧量(72年,73年]。此外,降低STZ诱发baroreflex-mediated心动过缓、心动过速,以及损伤心脏迷走神经的语气在面对一成不变的同情的语气(71年,74年,75年]。
尽管在文学接受1型糖尿病模型,仅注射STZ不允许它模仿人类的女士的特点,因为这些动物显示hypoinsulinemia,损失或体重没有变化,和低血压71年,74年,75年]。以前,另一种方法是管理的低剂量STZ(25毫克/公斤)与高果糖饮食的老鼠。这种组合诱发轻度高血糖和高甘油三酯血症与轻度空腹血胰岛素增多和全身胰岛素抵抗,没有显著增加体重(76年]。此外,作者还发现减少左心室收缩功能和心肌代谢效率的降低。
1.3。食源性模型
1.3.1。果糖过载
自1978年以来的平均每日摄取果糖添加果糖和总在两性和所有年龄组,增加消费饮料的主要来源和其他甜饮料77年,78年]。饮用水中果糖过载或食物被用来促进代谢,血液动力学,结构和功能紊乱在啮齿动物。果糖过载在实验动物与高甘油三酸酯水平相关,肥胖、胰岛素抵抗,和葡萄糖耐受不良(79年- - - - - -86年]。这些动物已经被我们小组为了了解肥胖的各个方面,血脂异常和胰岛素resistance-associated心血管变化(81年- - - - - -88年]。我们发现增加交感神经调制的血管和心脏代谢功能障碍之前fructose-consuming老鼠,因此建议自主调制的变化可能是一个触发机制的集群与代谢疾病相关的症状疾病(83年- - - - - -86年,88年]。
动物研究显示高果糖摄入量之间有着紧密的联系和动脉高血压的发病。根据法拉et al .,获得了高果糖饮食的老鼠在黑暗中显示更高的血压和心率(主动)时期相比,光(休息)时期87年]。这增加血压与血压变异性增加,因此,增加血管同情的调制。这是一个有关发现黑暗时期以来,老鼠是活跃的(修饰,吃,喝)和交感活动应该很高。另一方面,它显示的是,女性,那些吃了果糖的老鼠减少迷走神经紧张,一成不变的同情性紧张和内在的心率(81年]。然而,这项研究还显示,尽管同情性紧张保持不变,自主平衡(交感和副交感神经)发生改变,导致交感优势。积极降低心脏迷走神经紧张和胰岛素抵抗之间的相关性也发现,因此加强自主和代谢功能障碍之间的关系(81年]。
由于动脉压力反射影响交感神经和副交感神经流出,障碍的自主神经通路(传出和传入)可能影响心血管健康和与高血压有关。高果糖摄入诱发压力反射敏感性的一个障碍,为评估心率反应引起的压力变化与动脉血管活性的药物(81年,86年),以及线性回归和α指标84年]。此外,未发表的数据从我们的实验室证明,压力反射敏感性呈正相关,减损的数量上升主动脉弹性薄片。这些数据表明,可能损失的膨胀性主动脉可能与压力反射敏感性的变化,由于动脉壁的机械应力不能有效正确触发的机械。
关于rennin-angiotensin系统,它被广泛承认,高果糖饮食诱发血管紧张素ⅱ离子水平增加,导致高血压、胰岛素抵抗、血脂异常(89年心脏重构[],可能占80年,90年)和血管氧化应激(91年在这女士模型。事实上,血管紧张素ⅱ促进成纤维细胞增殖的由于血管紧张素ⅱ1型受体的激活,导致增加III型胶原表达和积累在心脏92年]。同样,有证据表明,胰岛素抵抗状态与血管紧张素ⅱ1型受体upregulation增加内皮(主动脉)超氧化物阴离子的水平,这可能是由于增加NAD (P) H氧化酶表达,那些吃了果糖的老鼠(91年]。此外,它应该被强调,血管紧张素1受体在调节响应高果糖饮食至关重要和合成葡萄糖耐受不良的状态,因为在没有这些受体的情况下,果糖饮食降低了血压,观察血管紧张素1基因敲除小鼠(87年]。
这些代谢的一个重要后果、血流动力学、自主,女士和结构变化显示在这个模型中,我们组最近表明果糖过载晋升左心室形态测量学的变化,舒张功能不全,和增加心脏的努力,就是明证的增加心肌性能指标(85年]。其他研究人员也发现了类似的结果Wistar鼠接受10%的果糖过载8周(93年]。
1.3.2。蔗糖过载
蔗糖的二糖由一个分子葡萄糖与果糖通过分子之一α1 - 4糖苷键(94年]。类似于果糖,蔗糖诱导动物女士,等离子体浓度的增加胰岛素、瘦素、甘油三酸酯、葡萄糖和游离脂肪酸和葡萄糖耐量(显示95年]。Sucrose-treated老鼠饮用水中(32%)显示早期在心脏舒张功能的异常(2.5周的治疗),其次是并发改变心肌收缩功能障碍和结构(10周的治疗)。此外,作者表明,蔗糖治疗10周后给出的动物心肌细胞肌浆网的钙吸收减少(96年]。
此外,动物处理8%的蔗糖溶液发达高血压和心动过速治疗2周后,这并不与体重增加有关。作者得出结论,蔗糖的摄入可能会刺激下丘脑腹内侧增加交感神经活动和提升血压在老鼠97年]。
1.3.3。高脂肪饮食
高脂肪饮食一直使用脂肪分数在20%和60%之间能量以脂肪,脂肪和基本组件之间的不同动物脂肪和植物油,例如,玉米、椰子、或红花油98年]。经过10周的高脂肪饮食,老鼠显示高脂肪质量,与肥胖相关胰岛素抵抗,和hyperleptinemia,通常(99年]。兔子接受高脂肪饮食在3周了瘦素敏感性的障碍,以及增加平均动脉压、心率、和血浆去甲肾上腺素浓度。肾交感神经活动也更高的高脂肪饮食兔子相比,控制饮食兔子和相关血浆瘦素(One hundred.]。此外,Fardin et al。(2012)表明,压力感受器功能障碍控制肾交感神经活动是一个初始的变化obesity-induced高fat-fed老鼠,这可能是一个预测sympathoexcitation和高血压与肥胖有关101年]。
肾素-血管紧张素系统参与了高血压的起源与肥胖有关(102年]。事实上,布斯塔尼et al .(2004)观察到血管紧张肽原基因表达在腹膜后脂肪量和血浆血管紧张素浓度增加的老鼠接受高脂肪饮食,从而展示活动增加脂肪和系统性rennin-angiotensin系统的与肥胖相关的高血压(103年]。
1.3.4。食堂的饮食
女士的支持者化学诱导模型已经被研究人员认为挑战食源性模型。后者认为这些更准确地反映人类肥胖的状况相比,化学诱导或基因改造104年]。
因此,提出了几个食源性实验模型,表明有一个聚合的因素在食堂饮食女士模型(105年)是一个很好的例子,食源性实验模型。在这个模型中,动物被允许自由进入标准的食物和水,同时给予高度认可能源密集,人类不健康的食物随意,促进自愿食欲过盛。这的饮食会导致体重增加,脂肪量增加,葡萄糖耐受不良,胰岛素抵抗[106年,107年]。
Wistar鼠美联储食堂饮食显示,除了古典代谢紊乱、心血管病变,如增加心率和血压(108年]。食堂的饮食已被证明导致损伤的endothelium-derived超极化机制,特别是钾通道信号机制(109年]。因此,这一发现可以解释,至少在某种程度上,食堂饮食之间的联系和在大鼠血压升高;这个链接是进一步加强了了解,血管张力指括约肌和扩张器操作之间的平衡和影响血流量和压力的控制,这种现象是受到endothelium-derived超极化机制。
尽管血压正常的食堂饮食喂养的老鼠显示增加血压,这种饮食可能有更好的结果,如果用于萎缩,因为这种动物模型有心脏疾病,例如,交感神经活动增加,高血压,心脏肥大(59,60)可能会使食堂的饮食。自发性高血压大鼠喂食了食堂饮食12周显示女士的代谢变化类似,例如,高血浆水平的血糖,胰岛素,甘油三酯,瘦素,和肥胖。此外,动物维持高血压、月的共同特征110年]。许多研究已经萎缩的自主功能障碍处理光谱分析(111年,112年]。
2。结论
有相当多的证据支持的假设集群代谢综合征并发症状态收敛于一个错乱的心血管系统。事实上,心血管疾病发病率和死亡率的主要原因是在这种情况下。使用不同的实验模型,模仿代谢紊乱中看到这种综合症是非常重要的为了更好地理解的机制参与心血管代谢综合症引起的变化。新方法,如转基因模型,可以提供机械的信息所涉及的基因和环境因素的发展在代谢综合征心血管功能障碍。