文摘

内质网(ER)是主要的亚细胞的细胞器蛋白质合成和折叠。ER的内稳态扰动时,展开或错误折叠的蛋白质积聚在ER腔,导致ER应激。为了应对ER应激、细胞激活一系列严格控制管理程序,称为展开的蛋白质反应(UPR), ER的恢复正常功能。然而,如果ER应激持续适应性UPR未能消除展开/错误折叠的蛋白质,把强调细胞凋亡发生。近年来,大量的研究已经表明,ER应激细胞凋亡与众多人类疾病,如糖尿病和neurogenerative疾病。此外,新兴证据支持一个ER应激的作用在视网膜细胞凋亡和细胞死亡在年龄相关性黄斑变性等致盲疾病和糖尿病性视网膜病变。在目前的审查中,我们总结最近的进展ER应激和凋亡在视网膜疾病,专注于各种proapoptotic和凋亡通路激活的UPR,并讨论如何将这些途径导致ER应激在视网膜细胞凋亡。

1。介绍

视网膜细胞死亡已经普遍为中心事件导致视网膜神经退化,血管功能障碍,并最终不可逆致盲的眼部疾病,如青光眼、视网膜变性、糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎。视网膜神经节细胞的损失被认为是在实验性青光眼视力丧失的直接原因1),关联与升高眼内压(IOP) (2]。损伤的视网膜色素上皮(RPE)细胞和感光细胞导致感光功能障碍和视网膜变性3),如遗传和后天退行性视网膜黄斑变性病等疾病(4],色素性视网膜炎[5),和年龄相关性黄斑变性6]。在糖尿病性视网膜病变,高葡萄糖和其他糖尿病侮辱,如氧化剂、先进的糖化终端产品(年龄),炎性细胞因子,导致神经和血管细胞死亡(7,8]。在体外实验糖尿病大鼠视网膜神经细胞和血管细胞凋亡成为糖尿病的发病后不久(9]。Inflammation-driven神经和血管的特点确定细胞死亡也是一种葡萄膜炎,慢性眼疾导致视力丧失(10- - - - - -13]。在一起,这些发现支持关键作用的细胞死亡在视网膜疾病的发病机理。程序性细胞死亡,细胞凋亡,细胞死亡的最常见的形式在不同的细胞类型,包括视网膜细胞。细胞凋亡是由各种各样的严格控制信号通路促进或抑制凋亡级联。最广泛研究proapoptotic因素在视网膜细胞氧化应激、线粒体功能障碍,炎症、缺血,高血糖,会引起14- - - - - -18]。有趣的是,最近的证据表明,干扰蛋白质体内平衡和内质网(ER)压力也导致视网膜细胞的凋亡19]。此外,ER应激激活大量的基因参与细胞命运的控制,包括凋亡和proapoptotic分子如伯灵顿和bcl - 2 (20.,21]。因此,阐明ER应激的作用和机制在视网膜细胞凋亡可能提供重要的见解视网膜疾病的发病机理和帮助开发新药物来保护视网膜细胞,防止视力丧失。在目前的审查,我们将讨论的潜在含义ER应激在视网膜细胞凋亡,主要关注链接ER应激与细胞凋亡的信号转导途径以及具体的视网膜细胞。

2。ER应激和展开的蛋白质反应(UPR)

内质网(ER)是主要的细胞内细胞器负责蛋白质折叠,成熟,和贩卖22,23]。ER网络由折叠膜分泌和大多数膜蛋白合成,转译后的修改,折叠成正确的三维构象。只有正确折叠(成熟)蛋白质可以运输到高尔基体进行进一步处理。此外,ER也是一个动态池的钙,执政的胞内钙稳态24]。ER的其他主要功能包括脂质和类固醇激素合成,碳水化合物代谢和解毒药物。重要的是,令人信服的证据表明,ER的主要机械感觉微妙的环境变化和细胞压力,坐标信号通路,调节细胞功能和细胞生存。各种生理和病理情况下,如过度突变蛋白质、病毒感染、能量或营养不足,以及氧化还原状态的改变,可以在蛋白质折叠妥协ER能力,导致展开或错误折叠蛋白质的积累在ER腔,或ER应激。反过来,错误折叠蛋白聚合形成不溶性细胞内或细胞外存款,这是有毒的细胞。它已经表明,一些与年龄相关的疾病,如阿尔茨海默疾病;炎症性疾病,如糖尿病;和神经退行性疾病,如帕金森病,与错误折叠或展开的蛋白质总量的累积25- - - - - -28]。消除有毒蛋白成分,细胞激活一个自适应机制,由许多细胞内信号通路,统称为展开的蛋白质反应(UPR)。UPR缓解ER应激和恢复体内平衡的蛋白质通过三个互补策略:(1)停止代更展开的蛋白质通过抑制蛋白质的翻译;(2)诱导ER-related分子陪伴促进重折叠展开的蛋白质,和(3)激活ER-associated蛋白质降解(ERAD)系统去除展开的蛋白质。

有三个分支的UPR由不同的ER压力传感器位于ER膜:PKR-like内质网激酶(活跃)29日),inositol-requiring酶1 (IRE1) [30.,31日),激活转录因子6 (ATF6) [22]。在相应的细胞中,所有三个压力传感器一直处于不活跃状态通过绑定到ER监护人glucose-regulated蛋白78(毕普),也被称为免疫球蛋白结合蛋白(毕普)[32,33]。在急诊室的压力,过度的蛋白质积聚在ER腔,导致GPR78的离解ER压力传感器(34],它触发激活的UPR分支。在真核细胞中,UPR是一种自适应的干扰细胞反应正常的ER功能减弱展开或错误折叠蛋白的聚集和促进细胞存活(35]。然而,在长时间或压倒性的ER应激,UPR未能恢复的正常功能,并激活凋亡级联(36,37)(图1)。开关的UPR的确切机制从prosurvival proapoptotic响应机制还不清楚。


图1
UPR的信号通路。展开蛋白质积累ER腔导致ER应激。ER应激,毕普ER分离压力传感器和展开和错误折叠的蛋白质结合,导致ER压力传感器的激活——IRE1活跃和ATF6。激活后,IRE1拼接XBP1的信使rna,并生成一个名为拼接XBP1的活跃转录因子(XBP1-S),移植ER陪伴和蛋白质参与ER-associated蛋白质降解(ERAD)。此外,IRE1新兵TRAF2 ASK1,导致物激活。活跃的激活增加eIF2的磷酸化α全球衰减,导致蛋白质合成和随之而来的ATF4翻译。反过来,ATF4诱发砍,proapoptotic转录因子。毕普的离解后,ATF6把高尔基体,在激活蛋白水解作用。激活ATF6转录诱导ERAD基因和移植砍表达式。
2.1。IRE1 / XBP1通路

IRE1首先被看成一个ER必不可少的跨膜蛋白激酶信号转导的ER细胞核(38),后来发现是参与的起始UPR [39]。有两种不同的IRE1蛋白在哺乳动物细胞中,这两个参与ER应激反应或UPR。IRE1α是广泛表达而IRE1吗β组织(30.,40]。ER应激期间,深受IRE1毕普/毕普并成为激活。IRE1获得函数作为激活内源性核糖核酸酶(核糖核酸酶)和拼接26-nucleotide XBP1的信使rna的基因内区。拼接结果XBP1平移框架转变的基因,导致一个新的蛋白质的翻译,叫拼接XBP1 [31日,41]。新生成的拼接XBP1是一个活跃的转录因子,进而诱发不同的下游基因,如ER监护人(42)和蛋白质参与ER-associated蛋白质降解(ERAD) [43]。这些蛋白质共同努力,恢复ER体内平衡和促进细胞存活。事实上,细胞缺乏XBP1易受氧化应激和inflammation-induced细胞死亡(44,45),这表明XBP1-mediated适应性UPR是一个重要的机制,保护细胞免受细胞凋亡在ER应激。此外,IRE1 /胚胎发育XBP1途径也是必不可少的。基因删除IRE1或XBP1致命的老鼠胚胎是由于胎儿肝脏增生(46,47]。此外,最近的一项研究表明,IRE1导致严重功能障碍的胎盘也有助于IRE1 KO小鼠的胚胎杀伤力48]。

2.2。活跃/ eIF2α/ ATF4通路

咖啡馆是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶位于膜。像IRE1,活跃ER应激通过二聚作用和自身磷酸化激活在毕普的离解。活跃其下游靶蛋白磷酸化,激活eIF2α,导致全球蛋白质翻译的抑制(49]。然而,一些上游基因开放阅读框(uORFs)在其可能逃离eIF2 5′端非翻译区α发起平动衰减。一个代表性的例子是激活转录因子4 (ATF4)载体ATF4基因的5′UTR包含多个uORFs而小鼠mRNA有两个uORFs [50]。这些uORFs防止ATF4在正常情况下的翻译,但当eIF2增强其表达α是磷酸化51,52]。ATF4属于总科的dna结合蛋白质,包括激活蛋白1 (AP-1)家庭,cAMP-response元素结合蛋白(使用CREBs)和CREB-like蛋白质。作为转录因子,ATF4结合CRE网站在目标基因的启动子区域,诱导一系列应激反应基因参与氧化应激,氨基酸合成和运输。此外,ATF4 C / EBP同源蛋白质的主要诱导物(切),被视为中央中介ER应激时细胞凋亡。切成协调凋亡通路的作用将在接下来的章节中详细讨论。

2.3。ATF6通路

除了XBP-1和ATF4, ATF6已被确认为另一个基本的亮氨酸拉链——(bZIP)包含ER应激引起的转录因子。ATF6 II型ER跨膜蛋白。像IRE1和活跃,ATF6结合毕普轻细胞仍处于不活跃状态。在ER应激反应,毕普/ ATF6复杂的分离,导致ATF6的易位ER高尔基体膜。在高尔基体,ATF6由两个蛋白酶裂解,丝氨酸蛋白酶site-1蛋白酶(S1P)和metalloprotease site 2蛋白酶(S2P),产生转录因子的活性形式(53- - - - - -55]。活跃ATF6然后移动到细胞核和激活ER应激反应元素——通过绑定(分散)相关基因启动子(35]。ATF6也调节其他URP的基因,如XBP-1和切(56]。

3所示。ER跟压力在视网膜细胞凋亡

先前的研究表明,细胞的命运取决于之间的平衡程度/ ER应激的严重性和ER的容量恢复通过UPR (ER内稳态57- - - - - -59]。可以克服时间和温和的ER应激适应性UPR维持细胞功能和细胞存活。然而,如果应力状态是长期和UPR未能恢复体内平衡,就会启动凋亡信号通路来消除不健康的细胞。最近,几个独立的研究提供了充足的证据,ER应激是一个潜在的导致视网膜血管和神经细胞死亡的疾病,如青光眼、糖尿病性视网膜病变和年龄相关性黄斑变性19,60- - - - - -62年]。ER应激已观察到在两个培养视网膜细胞(血管内皮细胞、周、神经节细胞,Muller细胞,以及RPE细胞)和视网膜各种疾病的动物模型。不出意料,ER应激的作用已被广泛研究视网膜色素变性(RP)的发病机制与各种视网膜基因的突变。2004年,雷贝罗和同事报告说表达的变异(R14W)碳酸酐酶IV, glycosylphosphatidylinositol-anchored蛋白是高度表达的choriocapillaris人眼,诱导upregulation毕普的活跃,和排骨,ER应激标记和展开的蛋白质反应,伴随着细胞凋亡(63年]。同样,增强ER视紫红质突变引发的压力在RP P23H在非洲爪蟾蜍光滑的(64年)在大鼠(65年,66年]。此外,UPR在视网膜的刺激或培养的视网膜细胞预曝光温和ER应激保护光感受器神经元氧化损伤和细胞死亡67年]。此外,毕普的过度表达,一个ER女伴,促进了蛋白质折叠和降低ER压力、减毒的视网膜表达剁碎,凋亡级联反应的激活和恢复视网膜光感受器功能P23H老鼠(61年]。除了RP的遗传模型,发现ER应激显著增强视网膜光感受器的重合与光感受器细胞凋亡,在啮齿动物模型的光损害视网膜变性(62年]。这些发现共同支持一个因果ER应激的作用在感光细胞死亡和视网膜变性。

ER应激相关视网膜细胞死亡的另一个研究领域是青光眼。增加了ER应激标记观察视网膜神经节细胞在缺血再灌注动物模型和慢性青光眼(68年]。培养视网膜神经节细胞(RGC-5改变老鼠神经节细胞线)与衣霉素治疗,一个共同的ER应激诱导物,进行细胞凋亡,伴随着增加产量的ER应激相关蛋白(19,69年]。在活的有机体内,intravitreal注入衣霉素导致视网膜神经节细胞和视网膜内的厚度。此外,提高眼内压或intravitreal注射n -甲基- d (NMDA),一个excitotoxin NMDA受体结合,诱导神经元细胞死亡,也增加了ER的表达压力标记视网膜神经节细胞,无长突细胞和小胶质细胞(19]。药物诱导毕普显著减毒衣霉素或NMDA-induced视网膜神经节细胞凋亡,表明一个关键的角色ER应激的视网膜神经元细胞死亡(69年]。

视网膜血管细胞和视网膜神经元的凋亡被认为是关键事件和糖尿病性视网膜病变的病理特征70年- - - - - -72年]。虽然目前仍有待调查如何ER应激信号通路导致糖尿病引起的视网膜细胞死亡,我们组和其他人所做的最近的研究表明,ER应激诱导的糖尿病性视网膜病变的早期阶段,涉及视网膜炎症和血管损伤(73年- - - - - -76年]。在2009年,我们报道的ER应激标记在视网膜上增加糖尿病秋田老鼠,与升高的炎症基因的表达(73年]。在培养的视网膜内皮细胞ER应激是由缺氧诱导的,一种潜在的刺激炎症和血管生成,并阻止化学陪伴。此外,我们表明,ER应激诱导的视网膜足以引发一场upregulation炎性基因。相反,抑制ER应激保护视网膜和视网膜内皮细胞炎症损伤。此外,激活适应性UPR的预处理与ER应激还成功阻止炎症损伤糖尿病引起的视网膜内皮细胞和血管渗漏刺激(74年]。这些结果表明,ER应激与糖尿病引起的视网膜细胞损伤。

4所示。呃跟压力凋亡信号通路

目前不清楚ER应激各视网膜细胞凋亡。一般来说,有两种主要途径凋亡的起始:外在和内在途径(77年]。外在途径是由细胞膜死亡受体介导的。死亡受体的激活新兵适配器分子和激活caspase-8或caspase-10劈开下游底物,也就是说,其他还包括caspase-3,导致细胞凋亡(78年]。的内在途径密切相关因素固定在线粒体。插入这些proapoptotic蛋白质线粒体膜透性改变,导致细胞色素的释放c从线粒体细胞溶质。然后细胞色素c结合Apaf-1并激活caspase-9 caspase-3,导致细胞死亡的执行。此外,越来越多的证据表明,钙释放ER也可以启动细胞死亡信号,通过直接激活死亡受体或改变线粒体的敏感性。最后,这些凋亡通路caspase-3收敛,导致其他蛋白酶的乳沟,导致细胞凋亡。除了caspase-dependent通路,caspase-independent路径也与视网膜细胞凋亡(79年]。在下面几节中,我们将讨论潜在的途径可能发挥作用在ER跟压力视网膜细胞凋亡在各种疾病,如年龄相关性黄斑变性、青光眼、糖尿病性视网膜病变(图2)。


图2
ER跟压力凋亡通路在视网膜疾病。各种慢性视网膜退行性疾病的致病因素(如年龄相关性黄斑变性,青光眼的视网膜病和糖尿病性视网膜病变),包括老化、氧化应激、缺氧、炎症因子,高血糖和其他人,可以打扰ER函数和妥协适应性UPR导致持续在视网膜细胞ER应激。这导致ATF4 /切通路持续活化和IRE1 / TRAF2 /要求/物途径。物和切bcl - 2减弱pro-survival因子的功能,但增强了活动的proapoptotic bcl - 2蛋白如荡妇,伯灵顿,和彪马,导致线粒体功能障碍和细胞色素c释放。此外,caspase-12 ER应激期间被激活,进而激活caspase-7和/或caspase-3,导致mitochondria-independent细胞凋亡。
4.1。砍:ER应激细胞凋亡的重要中介

切,也叫growth-arrest和DNA-damage-inducible基因153 (GADD153),是一个主要stress-inducible proapoptotic基因ER应激细胞凋亡(80年]。这三个分支的UPR调节切的激活;然而,ATF4被认为是主要的切表达的诱导物。砍在生理条件下表达在一个非常低的水平,但其表达水平显著增加的严重或持续的ER应激。值得注意的是,切的感应与ER的发病跟压力有关细胞凋亡(81年,82年),沉默切表达保护细胞免受长期ER应激诱导细胞凋亡(83年]。作为转录因子,排骨可以调节许多赞成和凋亡基因(包括bcl - 2, GADD34, TRB3 [84年]。切直接TRB3基因的启动子结合,并上调其表达式(84年),进而抑制AKT激活,导致细胞凋亡和细胞死亡85年]。有趣的是,TRB3也通过负反馈调节切表达式。Overexpressing TRB3抑制砍而沉默的转录诱导TRB3导致upregulation砍在正常和压力条件下的86年]。治疗PBA化学女伴,变弱ER压力,恢复一种蛋白激酶磷酸化,减少切和TRB3表达,防止细胞凋亡。这些发现表明,切ER应激细胞凋亡的一个重要中介,严格监管由多个因素,包括UPR组件如ATF4 TRB3等和其下游基因。

4.2。线粒体和bcl - 2家族

最近的证据表明,线粒体功能障碍在ER应激细胞凋亡过程中发挥作用(20.,87年]。ER应激,也通过UPR调节许多凋亡蛋白定位在线粒体膜,特别是bcl - 2家族的成员。这些蛋白质是普遍的中心协调员mitochondria-mediated凋亡通路。bcl - 2家族包括凋亡成员,如bcl - 2、Bcl-xL proapoptotic蛋白质,如伯灵顿,贝克,Bik [88年]。反和proapoptotic蛋白质之间的平衡是很重要的对于维护正常的线粒体功能以及细胞的生存。细胞overexpressing bcl - 2或缺乏伯灵顿和贝克对ER应激细胞凋亡(89年]。相反,overexpressing伯灵顿促进细胞色素c释放和激活凋亡酶,导致细胞死亡(90年]。BH3-only蛋白质,如Bim和伯灵顿,proapoptotic bcl - 2蛋白家族的成员,发挥着重要作用的起始细胞程序性死亡和压力诱导细胞凋亡91年]。最近的研究表明,凋亡基因bcl - 2和proapoptotic蛋白质,例如,Bim和伯灵顿,由砍在ER应激(87年,92年]。切会使bcl - 2表达但上调Bim和促进伯灵顿的易位到线粒体(93年]。另一个BH3-only蛋白质,p53-upregulated调制器的细胞凋亡(PUMA), ER应激期间由p53诱导,PUMA-deficient细胞抵抗ER stress-elicited细胞凋亡。这些结果意味着一个重要的角色的p53和彪马在ER跟压力细胞死亡94年]。除了中介ER stress-driven凋亡,bcl - 2家族也通过物理调节ER应激与ER压力传感器和UPR组件交互。例如,伯灵顿和贝克报告与IRE1形成蛋白质复合体α,这对IRE1至关重要α激活(95年]。双基因敲除小鼠缺乏伯灵顿和贝克展出XBP1的表达减少,基质IRE1,开发广泛的肝组织损伤,以应对ER应激引起的衣霉素(95年]。因此,介质和途径与ER与压力相关的细胞凋亡是非常复杂的。然而,bcl - 2蛋白的相互依存的监管和UPR似乎是一个关键事件的过程中微调pro -在ER应激和凋亡系统。

4.3。Caspase-12: ER-Resident半胱天冬酶

Caspase-12属于炎症组半胱天冬酶家族,局部ER。caspase-12此外,它已被证明是特别ER应激激活,包括ER钙稳态的破坏和积累过剩的蛋白质,但不是通过膜或mitochondrial-targeted凋亡信号(96年]。老鼠缺乏caspase-12耐ER应激细胞凋亡,表明caspase-12在这个过程中起着至关重要的作用96年]。然而,人类caspase-12基因单核苷酸多态性,从而导致生产的截断caspase-12蛋白质或完整的蛋白质没有酶活性(97年]。成员在人类,caspase-4 caspase-1亚科,包括caspase-12,发现局部ER膜和激活特别ER stress-inducers [98年]。乳沟caspase-4并不影响bcl - 2的过度表达,从而防止线粒体信号传导,表明caspase-4主要是在ER应激激活细胞凋亡(98年]。此外,减少caspase-4由小型干扰RNA表达降低ER应激细胞凋亡在一些细胞系,但不是其他ER stress-independent细胞凋亡98年]。尽管caspase-12的角色(在人类caspase-4)已经很成熟,目前尚不清楚caspase-12如何被激活在ER应激。最近的研究表明,caspase-12激活需要IRE1信号(99年]。根据ER应激激活的胞质域IRE1新兵TNF receptor-associated因子2 (TRAF2),与caspase-12和诱发的乳沟和激活酶(One hundred.]。反过来,激活caspase-12劈开procaspase-9 caspase-9成活跃,进一步裂解和激活caspase-3,导致细胞凋亡(101年]。此外,caspase-12也可以激活其下游刽子手caspase-7,表明可能在凋亡级联放大回路虽然caspase-12 [102年]。值得注意的是,在caspase-12-mediated凋亡过程中,细胞色素c不是从线粒体释放,这表明细胞色素c没有参与caspase-12-dependent凋亡[101年]。

4.4。物通路在ER Stress-Mediated细胞凋亡

c-Jun n端激酶/压力激发了蛋白激酶(物/ SAPK)途径是三名成员之一的增殖蛋白激酶(MAPK)总科还包括ERK和p38 MAPKinases [103年]。物是专门最初确定磷酸化的转录因子c-jun n端transactivation域(103年]。有三个不同亚型的物(JNK1、2和3)。在这些亚型中,JNK1和JNK2广泛表达而JNK3组织特定的表达(104年]。据报道,物由各种压力因素激活,导致细胞凋亡和细胞死亡105年,106年]。最近的证据表明,物激活还参与ER stress-initiated凋亡级联(107年]。例如,激活IRE1 ER应激新兵和激活肿瘤坏死因子receptor-associated因子2 (TRAF2),进一步激活物(99年),导致caspase-12活化和细胞凋亡One hundred.]。il - 1β促炎细胞因子,促进物激活和增强ER应激在胰腺上皮细胞(108年]。与物抑制剂预处理废除il - 1β全身的压力,表示eIF2的磷酸化α,增加表达的排骨,GADD34 ATF4和拼接XBP-1而抑制ER应激并不影响il - 1物激活β(108年]。这表明,il - 1物激活是必需的β全身的ER应激。此外,最近的研究表明,抑制物导致减少ATF4表达式在成骨细胞分化。物也缓解bcl - 2 antagonist-induced ER应激抑制淋巴瘤细胞株(109年,110年]。这些结果共同表明关键作用物的ER在调解压力和ER应激诱导细胞凋亡,这是有待研究视网膜细胞凋亡和视网膜疾病。

4.5。Fas-FasL-Induced细胞凋亡

Fas死亡受体属于肿瘤坏死因子受体超家族被称为重要的凋亡诱导物。Fas,通过配位体FasL绑定,员工和激活发酵菌(前体)还存在形式的半胱氨酸蛋白酶,尤其是procaspase-8和-10,进而激活caspase-3和下游凋亡级联111年,112年]。先前的研究报道,Fas-FasL系统被激活在糖尿病性视网膜病变与糖尿病动物的视网膜血管细胞死亡(113年]。治疗视网膜内皮细胞与中性粒细胞与糖尿病性视网膜病变患者诱导的中性粒细胞粘附内皮和引起内皮细胞凋亡114年]。封锁Fas-FasL交互预防视网膜内皮细胞凋亡(114年]。在一个在活的有机体内研究中,抑制FasL强有力地减少视网膜血管内皮细胞损伤,细胞凋亡,blood-retinal屏障崩溃在糖尿病动物(115年]。Fas和FasL的免疫反应性增加和Fas-associated死域(FADD)在视网膜神经胶质细胞和神经节细胞在大鼠实验性青光眼(116年]。这些发现表明Fas-FasL系统的一个重要的角色在视网膜细胞死亡。虽然人们普遍认为绑定和交互的Fas和FasL Fas的激活信号很重要,最近的研究表明,独立于FasL Fas也可以调节。Timmins和同事报道,Fas表达ER应激引起的通过路径涉及钙/ calmodulin-dependent蛋白激酶IIgamma (CaMKIIgamma)和物(117年]。此外,激活CaMKII的ER应激激活STAT1, proapoptotic信号传感器和mitochondrial-dependent诱导细胞凋亡,包括线粒体细胞色素的释放c和线粒体膜电位的损失117年]。它提出了延长切表达导致ER钙的释放商店,胞质钙离子浓度增加,导致CaMKII激活和apoptotsis。CaMKII在视网膜细胞凋亡的作用仍有待阐明。

5。视角

新出现的证据表明,ER应激在视网膜细胞凋亡和细胞死亡中起着举足轻重的作用。其他领域的研究已经确定了很多信号通路与ER stress-mediated凋亡过程。这些包括切感应,caspase-12激活,线粒体功能障碍,物激活,Fas-FasL系统和STAT1通路。阻止这些途径在一定程度上减少或防止ER应激细胞凋亡;然而,诱导个体proapoptotic通路可能不足以诱导细胞凋亡(117年]。这表明长期ER应激可能激活多个阈下proapoptotic通路,这些通路彼此交互和规范执行细胞凋亡。此外,长期的ER应激也可能抑制UPR的补充细胞的生存途径诱导干扰素等β和Akt-p38α通路(117年]。最近,我们表明,增强内生适应性UPR系统预处理视网膜细胞有轻度ER应激能够降低血管炎症和视网膜血管渗漏(74年]。此外,诱导分子伴侣’,例如,热休克蛋白90(一半)、抗生素(118年)防止蛋白质聚合和保护对视网膜光感受器变性的小鼠模型常染色体显性遗传视网膜色素变性(ADRP) [119年]。此外,overexpressing毕普/毕普视网膜光感受器缓解压力,切表达,减少和减轻光感受器细胞凋亡在P23H视紫红质转基因大鼠(61年]。这些发现支持自适应URP系统的重要作用和URP-activated生存途径防止视网膜细胞凋亡和细胞死亡。因此,识别关键proapoptotic和凋亡通路与ER跟压力细胞凋亡和解决这些通路是如何参与的不同病理条件下视网膜细胞可能提供的机会开发新的药物来治疗视网膜疾病。

确认

这项工作是由美国国立卫生研究院拨款EY019949从美国糖尿病协会和研究奖,青少年糖尿病研究基金会,俄克拉荷马中心促进科技、美国卫生援助基金会,哈罗德汉姆糖尿病中心(所有美国x张)。