文摘
与2型糖尿病是由于胰岛素敏感性的损失,1型糖尿病(近年来)是由胰岛素分泌绝对不足的损失β对质量的自体免疫反应β细胞自体抗原。虽然已经取得了巨大的进步在理解pathoetiology对于1型糖尿病,谷蛋白的确切机制β细胞的破坏,然而,尚未完全解决。积累的证据表明,内质网(ER)压力在谷中起着至关重要的作用β细胞的破坏。也有证据支持,ER应激调节免疫细胞的功能与自身免疫相关进展在近年来的发展。在这篇文章中,我们打算在谷地址ER应激的作用β在1型糖尿病的细胞破坏。ER应激调节自身免疫反应的潜在含义也将讨论。我们将进一步解剖的可能途径与ER应激的归纳和总结的潜在机制ER应激中介的β细胞的破坏。更好的理解ER应激的作用近年来pathoetiology将有巨大的潜力,旨在发展中有效预防/治疗方法干预的毁灭性的疾病。
1。介绍
最近的流行病学研究显示,1型糖尿病的发病率在全球大部分地区(近年来)增加了2%到5% (1]。特别是在一些发展中国家如中国、印度快速发展的经济以及生活方式的变化和可能的生活环境使得这个国家近年来流行的年度增长7.4% (2]。鉴于近年来通常是在儿童和青少年,对生活质量的影响更重要的比2型糖尿病,它通常发生在成人。尽管外源性胰岛素治疗部分补偿的功能β细胞,它不能调节血糖尽可能准确的内源性胰岛素的作用。因此,长期控制血糖稳态的不当致使近年来患者各种并发症如糖尿病性视网膜病变的发展(3- - - - - -5],肾病[6,7),神经病变(8- - - - - -10,足溃疡11- - - - - -13),和心血管疾病14- - - - - -16]。虽然底层机制导致近年来尚未完全解决,广泛的研究一贯表明,内质网(ER)压力在谷中起着至关重要的作用β细胞的破坏在近年的发展过程中。
胰β肽具有高度发达的内质网(ER)履行分泌大量的胰岛素的要求。这个生理特性呈现β细胞特别容易受到ER应激(17]。疲惫的β近年来的细胞是至关重要的,需要剩余β为补偿胰岛素分泌细胞。虽然这个补偿行动有利于血糖稳态的控制,它也会增加ER负担与展开的蛋白质反应的诱导(UPR)和ER应激,这进一步加剧了β细胞死亡。尽管ER应激的影响β细胞死亡已经广泛强调,底层机制,然而,尚未完全阐明。因此,理解损失的ER应激的作用β质量和解剖ER应激的机制将是重要的发展中治疗方法针对1型糖尿病的预防和干预。在本文中,我们将首先要解决在谷ER应激的整体作用β细胞破坏基于遗传和实验数据公布。ER应激的影响在调制过程中自身免疫反应在近年发展将是下一个讨论。我们最终将关注的可能途径与ER应激的归纳和总结的潜在机制ER应激中介的β细胞的破坏。
2。内质网(ER)
呃是膜性小管网络,互连的囊泡,池真核细胞的细胞骨架在细胞质中。ER负责许多一般的细胞功能,包括蛋白质折叠和组装的便利18- - - - - -20.),生产的膜21),脂类和甾醇的生物合成,细胞内钙的储存2 +和运输的蛋白质合成在池中。
嗯可以分为粗面内质网(r)和光滑型内质网(SER)。r负责蛋白质合成,而爵士负责脂肪和类固醇的合成,调节钙离子浓度,细胞膜受体蛋白的依恋,解毒的药物。作为它的名字、r熊核糖体上的外表面潴泡和在显微镜下看起来崎岖不平,粗糙。新合成的蛋白质由r隐藏在池和发送到高尔基氏复合体或通过小泡膜。相比之下,SER没有核糖体潴泡和似乎在显微镜下表面光滑。SER发现通常在肝脏和肌肉等地。对肝脏是重要的解毒有毒物质。肌浆网(SR)是一种特殊类型的SER、光滑和横纹肌。SR负责监管的钙水平。还能储备一家大商场的钙和肌肉细胞刺激时释放他们。
3所示。ER应激
ER应激的细胞反应的干扰正常的功能。最集中和研究ER应激是由蛋白质错误折叠引起的。展开的蛋白质的积累导致保护途径恢复功能,称为展开蛋白质反应(UPR)。ER使用一种特殊的蛋白质称为监护人作为质量控制机制。监护人附着在新合成蛋白质和协助他们折叠成天然构象。此外,监护人也有助于分解展开或错误折叠的蛋白质在ER通过这一过程被称为ER-associated退化(ERAD)。蛋白质折叠需要串行ER-resident蛋白质折叠机器。疲惫的蛋白质折叠机械或者增加能源供应不足展开或错误折叠蛋白质的积累,导致了UPR的激活。等多种生理和病理的侮辱一般蛋白质合成增加,失败的转译后的修改,缺氧,营养/葡萄糖饥饿和改变钙稳态展开或错误折叠蛋白的积累会导致ER然后导致ER应激(22]。例如,改变表达式的抗凝血酶III (23,24)或凝血因子八世(25,26结果在蛋白质折叠机制,从而诱发UPR的疲惫。一些生理过程如B淋巴细胞的分化为浆细胞和高度专业化的分泌能力的发展也可以引起的蛋白质和积累UPR [27- - - - - -29日]。针对特定的生理和病理的侮辱,细胞接受UPR的展开或错误折叠的蛋白质。因此,UPR是一种保护机制,它可以监视和维护ER的体内平衡。例如,UPR增加了移植ER陪伴和foldases折叠能力,并通过下调减弱分泌途径的生物合成的负担的表达分泌蛋白(30.- - - - - -32]。此外,UPR也激活ERAD消除展开的蛋白质(33- - - - - -35)(图1)。然而,一旦压力超出UPR的代偿能力的细胞凋亡。因此,UPR和ER应激与多种病理过程,包括糖尿病、神经退行性疾病,致病感染、动脉粥样硬化、心肌缺血(22,36]。
正如上面提到的,有一个监控机制,确保正确的蛋白质折叠。展开的蛋白质通常有更多的疏水表面补丁比天然构象的蛋白质(37]。因此,展开蛋白质容易相互聚合在一个拥挤的环境,针对降解通路(38]。分子伴侣’ER的主要机制是促进蛋白质折叠。他们优先与疏水表面补丁的蛋白质和创建一个私有折叠环境通过阻止展开蛋白质相互作用和聚合与其他的蛋白质。此外,钙的浓度2 +在ER也损害蛋白质折叠通过抑制的活动ER-resident陪伴和foldases39- - - - - -42]。呃是Ca的主要网站2 +存储在哺乳动物细胞。Ca的浓度2 +在ER是数千倍,胞质(43]。大多数陪伴和foldases ER激烈的Ca2 +结合蛋白。因此,他们的活动是影响钙的浓度2 +在ER。各种转译后的修改包括N-linked糖基化、二硫键形成、lipidation,羟基化,齐聚反应发生在急诊室。中断的转译后的修改也会导致错误折叠蛋白质的积累,从而诱发UPR或ER应激。例如,葡萄糖剥夺损害N-linked蛋白质糖基化的过程,从而导致ER应激(44]。
UPR是由三个主要途径,由三个跨膜信号传导蛋白位于膜。这些跨膜蛋白作为桥梁连接胞质和胞质ER与c端和氨基端腔。氨基通常是由一个订婚ER-resident女伴毕普(Grp78)避免聚合。当展开蛋白质积聚在呃,说法是被展开的蛋白质和释放蛋白质跨膜信号:包括以下三个坐标轴的信号:胰内质网激酶(活跃),inositol-requiring酶1 (IRE1),激活转录因子6 (ATF6)。这些蛋白质触发UPR的释放和ER应激(图2)。咖啡馆是一个对丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶唯一出现在急诊室。一旦释放毕普,活跃变得oligomerized autophosphorylated。活跃真核起始因子灭活2α(eIF2α)Ser51减少翻译信使rna和蛋白质磷酸化的负载。缺乏活跃导致蛋白质合成异常升高的响应在ER展开蛋白质的积累。参与UPR IRE1是另一个轴信号。IRE1增加生产X盒蛋白1 (XBP-1) bZIP-family转录因子,通过促进它的信使rna剪接(45]。XBP-1二聚化NF-Y和增强基因的转录ER应激的增强剂(分散)和展开的蛋白质反应元素(UPRE)在目标基因的启动子。与活跃和IRE1 oligomerize在UPR毕普释放时,ATF6,第三轴信号,把到高尔基体的跨膜域是裂解(46]。的裂解ATF6然后重新安置到核调节目标基因的表达。例如,一旦从ER膜释放,ATF6进一步提高XBP-1信使rna的转录受IRE1 [45]。
4所示。ER应激在谷β细胞的破坏
累积证据支持,ER应激与谷蛋白β在1型糖尿病(细胞破坏47,48]。这是指出的损失β细胞是胰岛素分泌不足直接导致因素近年来患者。如前所述,胰腺β细胞有一个非常成熟的ER履行分泌胰岛素和其他糖蛋白的生物功能,因此,β细胞是高度敏感的ER应激和随后展开的蛋白质反应(UPR)。严重或长期压力会直接β细胞发生凋亡[47]。例如,缺乏活跃的老鼠,一个分子负责调节UPR非常易患糖尿病。的零老鼠显示进步的亏损β质量和高血糖与衰老(49]。在这些老鼠与观测一致,一些infant-onset糖尿病对人类也被证实与活跃的突变。例如,损失EIF2AK3(基因编码活跃)发展Wolcott-Rallison综合症,一种常染色体隐性障碍的特点是早期阶段胰岛素依赖型糖尿病和多系统症状包括生长迟缓、肝/肾障碍、精神发育迟滞、心血管异常(50,51]。同样,UPR eIF2变异的中断α蛋白质,控制mRNA翻译ER应激,提高对ER应激细胞凋亡的敏感性,导致有缺陷的糖质新生。老鼠携带eIF2 Ser51Ala突变纯合子α在胰腺显示有缺陷β细胞通过分泌细胞的小核心β细胞和减弱胰岛素分泌(52]。总之,在活跃/ eIF2缺陷α信号呈现β细胞极易ER应激在人类和老鼠53,54]。
在1型糖尿病,在胰腺ER应激β细胞主要是由促炎细胞因子诱导产生的免疫细胞渗透,然后导致β细胞的破坏。自身免疫过程中,促炎细胞因子分泌的渗透autoreactive免疫细胞在胰腺胰岛的环境。例如,氧氮(NO)是一种炎症介质引起自身免疫反应过程中1型糖尿病。研究表明,过度的生产诱发β细胞凋亡在CHOP-dependent方式(55]。除了ER应激引起的自身免疫,错误折叠的胰岛素β细胞还可以直接诱导慢性ER应激就是明证的观察秋田老鼠。秋田老鼠携带的突变isn2基因会影响之间的二硫键α和β胰岛素原链,导致变异的包膜胰岛素,胰岛素和突变的诱发ER应激β细胞导致糖尿病(56]。
很可能产生的炎性细胞因子islet-infiltrated autoreactive导致免疫细胞是主要因素β在1型糖尿病(细胞死亡57]。在1型糖尿病的早期阶段,autoreactive免疫细胞如巨噬细胞和T淋巴细胞渗透到胰岛细胞的分泌炎性细胞因子il - 1等β干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α,然后诱导ER应激调解β细胞的破坏。受损或死亡β细胞也释放危险信号,如高机动组框1和热休克蛋白(休克),提醒免疫系统的存在β细胞损伤,从而进一步促进自身免疫性进展(57- - - - - -60]。研究表明,刺激β细胞il - 1β和干扰素-γ诱发死亡的表达蛋白5 (DP5),并通过这些细胞因子调解β细胞凋亡通过ER应激(61年]。击倒的DP5提供保护β细胞与炎性细胞因子诱导的ER应激(61年]。侮辱的β细胞il - 1β和干扰素-γ也被发现降低sarcoendoplasmic网泵Ca的表达吗2 +腺苷三磷酸酶(SERCA的)2 b,控制存储ER的Ca2 +(62年]。它已经表明,改变ER Ca2 +浓度引起的蛋白质的积累在ER与UPR和ER应激的感应β细胞(63年]。
鉴于只发生在高血糖β电池不能补偿增加对胰岛素的需求,β近年来患者的细胞通常是“筋疲力尽”(54]。因此,除了ER应激引起的自身免疫反应,β细胞内转至病人也在ER应激引起的改变胰岛素合成。在后面的情况下,增加胰岛素需求需要剩余的功能β细胞胰岛素合成的增加补偿的减少β质量。这个过程在短期内有利于控制血糖的体内平衡,这也导致ER应激,从而加剧β细胞功能障碍,促进疾病进展和糖尿病发病。总的来说,有令人信服的证据,ER应激中扮演着重要的角色β细胞的破坏在近年的发展过程中。
5。ER应激的影响在调制的自体免疫反应
对谷蛋白与明确的影响β1型糖尿病的细胞破坏,ER应激的影响调节自身免疫反应过程中1型糖尿病,然而,阐明仍然不佳。有证据支持,除了其中扮演关键角色β细胞的破坏,ER应激调节免疫细胞的功能与影响在1型糖尿病自身免疫反应。
它已被广泛接受的存在β-cell-specific自身抗体作为标记的自身免疫在1型糖尿病的发生和发展64年]。研究表明,IRE1, UPR的关键分子调节两种B淋巴细胞的分化。缺乏IRE1阻碍pro-B细胞分化成前b细胞(65年),和XBP-1 IRE1下游分子,需要由成熟B细胞产生抗体(66年]。发现b细胞受体的接触(BCR)诱发ubiquitin-mediated BCL-6退化,B-lymphocyte-induced成熟蛋白的抑制因子1 (BLIMP1) [67年),而BLIMP1负调节B-cell-lineage-specific激活蛋白的表达(BSAP) [68年),并建议BSAP函数作为XBP-1抑制因子(69年]。根据这些结果,B淋巴细胞缺乏BLIMP1未能表达XBP-1在LPS刺激66年]。
最近的研究强调先天免疫的重要性在1型糖尿病的发病机制59,60),而元素的UPR途径发现调节固有免疫反应(70年]。CREBH的表达,一个ER跟压力转录因子,可以诱导炎性细胞因子il - 1等β和il - 6,进而调节血清淀粉样P-component和c反应蛋白的转录,这两个关键因素与先天免疫反应(71年]。此外,树突状细胞(dc)的分化,最关键的先天免疫细胞,是由UPR信号元素,XBP-1 [72年]。高水平的信使rna剪接XBP-1在DCs,和老鼠缺乏XBP-1显示改变传统和血浆DCs的发展。失去XBP-1呈现DCs容易ER应激细胞凋亡(72年]。此外,DCs IL-23分泌炎性细胞因子的能力是由切,UPR中介。切可以直接绑定到IL-23基因和调节转录。ER应激结合toll样受体(TLR)受体激动剂被发现明显增加的mRNA IL-23 p19单元和IL-23的分泌,而击倒砍抑制IL-23感应的ER应激和TLR信号73年]。
理查森和同事报告说,先天免疫反应引起的铜绿假单胞菌感染导致ER应激秀丽隐杆线虫和突变的损失函数XBP-1导致幼虫死亡率(74年]。与这个结果一致,内部的多态性XBP-1基因被发现在人类与克罗恩病和溃疡性结肠炎(75年),和两个自身免疫性疾病相似属性1型糖尿病。亏损XBP-1肠道上皮细胞诱发Paneth细胞功能障碍和上皮细胞亢进,导致受损粘膜防御单核细胞增多性李斯特氏菌和增加对结肠炎(75年]。
除了IRE1 / XBP-1轴,活跃/ eIF2α/ ATF4 UPR也发现轴心与先天反应有关。TLR信号,据报道,最重要的天生的信号通路,诱导选择性抑制ATF-4 /切轴UPR通路(76年]。TLR信号减少eIF2α全身ATF4翻译。例如,有限合伙人的预处理,TLR4受体激动剂,抑制ATF4 /切信号,防止系统性ER应激细胞凋亡在巨噬细胞,肾小管细胞,肝细胞(76年]。相比之下,失去Toll-IL-1R-containing适配器诱导干扰素-β(TRIF),一个重要的TLR信号适配器,废除的保护作用有限合伙人系统性ER应激肾功能障碍和hepatosteatosis表明TLR信号抑制ATF4 /切通过TRIF-dependent途径[76年]。
6。细胞因子诱导的途径ER应激
病原体的侮辱、突变的自体抗原或组织损伤,免疫系统启动炎症反应通过释放大量细胞因子。UPR和ER应激之间的相互联系与炎性细胞因子通过多种机制包括活性氧(ROS), NFκB,和物(图3)。ROS是高度有着不成对的电子的活性小分子。他们是炎症反应的重要介质。活性氧的积累,称为氧化应激,确认与ER应激(77年]。氧化条件所需的二硫化物键形成蛋白质折叠过程中(78年]。蛋白质折叠负载的增加可能导致氧化应激。报告的UPR信号是活跃轴能够激活抗氧化途径通过促进ATF4和核factor-erythroid-derived 2 (NRF2)[两个相关因素79年,80年]。因此,福利损失显著增加引起的活性氧积累有毒化学物质(79年,81年]。IRE1 / TRAF2轴UPR可以招募我κB激酶(IKK),导致NF的激活κB,炎症的关键调节器(82年]。因此,NFκB激活和TNF -α生产减少细胞缺乏IRE1 [82年]。此外,IRE1 / TRAF2轴可以激活物,由它引发炎症基因的表达通过激活激活蛋白1 (AP1) [83年]。ATF6,第三轴UPR的信号,也可以激活NFκB通路,抑制ATF6减少NFκB激活毕普退化造成的(84年]。
比上面描述的其他途径,细胞因子也可能诱发ER应激通过诱导一氧化氮(NO)合成酶(间接宾语)和物的途径。物通过il - 1通路被激活β。抑制物的抑制剂SP600125保护β细胞il - 1β全身的细胞凋亡(85年]。细胞因子已经证明诱导伊诺的表达,导致过度生产。刺激与il - 1β和干扰素-γ激活ER应激通路和诱导β通过没有合成细胞凋亡(62年]。不被认为是一个重要的中介β在1型糖尿病的细胞死亡。炎性细胞因子包括il - 1β干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α可以诱导伊诺表达式β细胞然后产生丰富的数量的不(50]。没有引起DNA损伤,从而导致过度β通过p53通路细胞凋亡或坏死通过保利(ADP-ribose)聚合酶(PARP)途径54]。此外,没有耗尽ER Ca2 +商店通过激活钙2 +频道或抑制钙2 +泵(86年- - - - - -88年]。Ca的损耗2 +然后导致ER应激和凋亡β细胞通过砍的感应信号(55,89年]。
7所示。机制ER-Stress-Inducedβ细胞死亡
压力是一个关键的中介β在1型糖尿病的细胞死亡。ER压力或UPR的主要目的是补偿造成的损害干扰正常的功能。然而,连续ER障碍最终会使细胞发生凋亡。ER应激诱导细胞死亡的机制还没有完全阐明,因为多个潜在参与者涉及但不明确主导效应器)以一种特殊的细胞死亡上下文。一般来说,ER应激诱导细胞死亡可以分三个阶段:适应,警报,和细胞凋亡44]。
适应响应的阶段开始恢复体内平衡的ER和保护细胞免受损伤诱导的扰动函数。如前所述,UPR涉及三个轴的反应的信号:IRE1,活跃,ATF6。这些轴相互之间的相互作用,形成一个反馈控制的活动UPR的调节机制。展开的蛋白质的积累在ER结果ER-resident订婚的监护人毕普,作为一个结果,IRE1,活跃,ATF6毕普的释放。因此,过度毕普可以防止氧化应激引起的细胞死亡,Ca2 +干扰,缺氧90年]。当释放毕普活跃oligomerized和磷酸化。激活eIF2活跃灭活α减少负载信使rna和蛋白质翻译呃。因此,活跃不足导致异常升高的蛋白质合成,以应对展开蛋白质的积累,使细胞ER压力和ER应激细胞凋亡(高度敏感91年]。同样,作为下游的活跃分子,eIF2α需要细胞生存ER应激的侮辱,和突变eIF2磷酸化网站的α(Ser51Ala)废除了平移抑制ER应激反应(52]。类似的活跃,释放毕普IRE1变得化学活性,激活一次。IRE1诱发XBP-1通过促进拼接的信使rna (45]。属于bZIP-family XBP-1是一个转录因子,负责许多适应基因涉及UPR的转录。与活跃,IRE1 ATF6把到高尔基体在毕普的释放。的跨膜域ATF6裂解在高尔基体,然后重新安置到细胞核,其调节基因表达(46]。
在警报阶段,许多信号通路被激活,响应基因的表达被诱导警报系统。例如,IRE1与肿瘤坏死因子的胞质部分receptor-associated因子2 (TRAF2)的关键适配器TNF-mediated先天免疫信号。TRAF2会激活NFκB通过激活IKK和激活的信号通路c-Jun n端激酶(物)细胞凋亡信号调节激酶1 (Ask1)。研究表明,占主导地位的消极TRAF2抑制物的活化IRE1 ER应激反应(92年]。重要的是,TRAF2也是一个关键组件E3 ubiquitin-protein连接酶复杂(93年),结合Ubc13,促进基质的经典之中泛素化。的Ubc13-dependent TRAF2的泛素化是建议所需的激活物(94年]。此外,IRE1可以进一步激活物信号通过与c-Jun n端交互抑制激酶(JIK) [95年]。
虽然开始适应响应的目的是恢复体内平衡的,然而可能发生细胞凋亡,一旦展开蛋白质的积累超过细胞的监管能力。细胞凋亡的行动是由几种蛋白酶的激活caspase-12等caspase-4 caspase-2, caspase-9。在啮齿动物的研究提供了证据支持,caspase-12 ER应激细胞凋亡。Caspase-12 IRE1激活在ER应激的侮辱。老鼠缺乏caspase-12对ER应激细胞凋亡,但仍然容易受到其他刺激引起的细胞凋亡96年]。有证据表明,caspase-12也可以激活与TRAF2交互、IRE1的下游信号分子(95年]。在ER应激反应,caspase-7从胞质内进行ER表面,然后激活procaspase-12一样(97年]。啮齿动物的人类caspase-4最近的假字caspase-12,通常位于膜。然而,caspase-4只能激活ER压力试剂不是由其他凋亡试剂,和击倒caspase-4 siRNA降低ER应激细胞凋亡在神经母细胞瘤细胞98年]。同样,caspase-2和caspase-9发现ER应激的早期阶段被激活和抑制其活化抑制剂或核降低ER应激细胞凋亡(99年]。研究还表明,一些细胞凋亡蛋白的抑制剂的家人预防ER应激细胞死亡通过与caspase-2交互和caspase-9 [99年]。
以外还存在的含义,Ask1激酶和CCAAT /增强子结合蛋白(C / EBP)同源蛋白质(切)也是关键调解人ER应激细胞死亡。IRE1 / TRAF2复杂的新兵Ask1和激活后续物信号。研究表明,激活物抑制凋亡蛋白bcl - 2 (One hundred.和诱发proapoptotic蛋白质荡妇101年,102年]。的损失Ask1抑制ER应激物激活并提供保护对ER应激细胞死亡(103年]。切是一个转录因子属于基本亮氨酸拉链转录因子(bZIP)的家庭。许多抗病诱导剂的UPR包括ATF4、ATF6 XBP-1调控砍表达式,砍的磷酸化ser78和ser81 p38 MAPK增强其转录活性(44,104年]。其激活后,切抑制抗凋亡蛋白bcl - 2进而诱发细胞发生细胞凋亡(105年- - - - - -107年]。
8。结论和未来的发展方向
有令人信服的证据,ER应激在谷中扮演着重要的角色β细胞的破坏。可行的证据也支持,ER应激调节自身免疫反应在近年来发展(表1)。急诊室的压力β细胞可以是由自身免疫反应β细胞自体抗原和/或补偿的增加胰岛素的合成。1型糖尿病的过程中,autoreactive免疫细胞分泌大量的炎性细胞因子il - 1等β肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ胰岛环境,刺激过度生产的β细胞和调解β破坏细胞诱导ER应激。最近的研究进一步表明,ER应激调节免疫细胞的功能与自身免疫过程的影响。胰岛素的绝对缺乏内转至患者呈现残留β见面对补偿胰岛素分泌细胞胰岛素维持血糖稳态的要求。胰岛素生物合成的增加可以压倒的折叠能力,导致UPR和ER应激β细胞,进而加剧β细胞功能障碍和近年来发病。
它应该记住基本谷的机制β在1型糖尿病是复杂的细胞破坏,ER压力不太可能排斥机制涉及疾病的过程。尽管最近在这个领域的重要进步,仍有许多问题有待解决。ER应激可以作为生物标志物吗β细胞破坏和自身免疫过程在诊所设置?有额外的ER应激因素感应β细胞在近年来发展?调制的ER应激免疫细胞减弱自身免疫性进展吗?封锁的ER应激保护吗β谷蛋白的细胞破坏?未来的研究,旨在剖析这些问题将为近年来发病机制提供一个扩大的洞察力,有很大的潜力发展新的治疗策略在这种毁灭性的疾病。
缩写
| AP1: | 激活蛋白1 |
| Ask1: | 细胞凋亡信号调节激酶1 |
| ATF6: | 激活转录因子6 |
| BCR: | b细胞受体 |
| BLIMP1: | B-lymphocyte-induced成熟蛋白1 |
| BSAP: | B-cell-lineage-specific激活蛋白 |
| bZIP: | 基本的亮氨酸拉链转录因子 |
| C / EBP: | CCAAT /增强子结合蛋白 |
| 切: | C / EBP同源蛋白质 |
| 注册会计师: | Cyclopiazonic酸 |
| CREBH: | Cyclic-AMP-responsive-element-binding蛋白H |
| DC: | 树突细胞 |
| DP5: | 死亡蛋白5 |
| eIF2α: | 真核起始因子2α |
| 呃: | 内质网 |
| ER压力: | 内质网应激 |
| ERAD: | ER-associated退化 |
| 分散: | ER应激剂 |
| HMGB1: | 高机动组框1 |
| 热休克: | 热休克蛋白 |
| IKK: | 我κB激酶 |
| 伊诺: | 诱导一氧化氮合酶 |
| IRE1: | Inositol-requiring酶1 |
| IRS-1: | 胰岛素受体底物 |
| JIK: | c-Jun n端抑制激酶 |
| 物: | c-Jun n端激酶 |
| 没有: | 氮氧 |
| NRF2: | 2核factor-erythroid-derived两个相关因素 |
| PARP: | 保利(ADP-ribose)聚合酶 |
| 好处: | 胰腺内质网激酶 |
| r: | 粗面内质网 |
| ROS: | 活性氧 |
| 爵士: | 光滑型内质网 |
| SERCA的: | Sarcoendoplasmic网泵Ca2 +腺苷三磷酸酶 |
| SR: | 肌浆网 |
| 近年来: | 1型糖尿病 |
| TLR: | toll样受体 |
| TRAF2: | TNF receptor-associated因子2 |
| TRIF: | Toll-IL-1R-containing适配器诱导干扰素-β |
| UPR: | 展开的蛋白质反应 |
| UPRE: | 展开的蛋白质反应元素 |
| XBP-1: | 蛋白1 X盒子。 |
确认
支持我们的研究由国际青少年糖尿病研究基金会(JDRFI) EFSD /中心/莉莉协作糖尿病研究项目在中国和欧洲之间,糖尿病和肥胖的协同奖发现研究所(多迪),以及中国的国家自然科学基金(81130014 / H0704和81130014 / H1604)。作者宣称他们没有财务利益冲突。