文摘
2型糖尿病肾病(DN)的最常见原因是终末期肾病和越来越被认为是炎症的疾病,其特征是肾脏病的白细胞渗透在每一个阶段。炎症和免疫系统的激活密切参与糖尿病及其微血管并发症的发病机理。巨噬细胞已经被公认在2型DN发挥重要作用,白细胞浸润,以及参与DN的过程,提出了最近。Th1、Th2 Th17、T reg和细胞毒性T细胞参与DN的开发和发展。本综述的目的是组装当前信息有关T细胞的作用的开发和发展2型DN。特别强调的潜在相互作用和贡献肾损害的T细胞。治疗策略包括T细胞治疗2型DN也回顾了。提高知识的T细胞识别的重要致病介质DN强化新的潜在治疗靶点的可能性转化为未来的临床治疗。
1。介绍
糖尿病(DM)是一个复杂的综合征的特点是胰岛素绝对或相对不足导致高血糖和葡萄糖代谢的改变,脂肪和蛋白质。这些代谢障碍与特定的微血管病理相关疾病和各种特征长期并发症,包括糖尿病神经病变、肾病和视网膜病变。糖尿病肾病(DN),影响超过三分之一的1型糖尿病患者,2型DM患者的25%,是一种极其常见的并发症的DM深刻有助于病人发病率和死亡率(1- - - - - -4]。糖尿病肾病是慢性肾脏疾病的一个主要原因,导致终末期肾病(ESRD)已成为全球人类健康面临的主要问题(1- - - - - -4]。迅速增加的DM DN的深远的影响这全球增加的主要原因。糖尿病肾病(DN)的病理特征是肾小球肥大结构,基底膜的增厚,细胞外基质(ECM)组件的和积累。多种机制导致DN的发展和成果,如代谢异常之间的交互,血流动力学变化,遗传素质和炎性环境,和氧化应激,构成一个连续的损伤因素的永存DM和DN的发生和发展(5]。传统上,代谢和血流动力学因素的主要原因在2型DM患者肾损伤和DN,都认为多发地疾病(6- - - - - -8]。然而,最近的研究表明,慢性炎症与2型DM的开发和发展,这意味着免疫和炎症机制可能发挥关键作用在疾病过程中(9- - - - - -11]。此外,增加单核细胞/巨噬细胞和T淋巴细胞激活的渗透,以及增强肾脏的炎症细胞因子的表达也被发现在DN患者9- - - - - -11]。系列研究表明DN是一个代谢和血流动力学障碍,与炎症过程中扮演了重要的角色12,13]。1型糖尿病是一种自身免疫性疾病,以及T细胞的作用已经被公认的疾病过程。然而,T细胞在2型糖尿病中的作用仍然有争议。一些动物模型适合2型DM和DN,非常类似于人类并提供必要的工具来调查相关机制(14- - - - - -16]。本综述的目的是组装当前信息有关T细胞的作用的开发和发展2型DN,正如从动物模型与人类疾病有关。特别强调的潜在相互作用和贡献肾脏损害的T细胞。此外,我们还检查治疗策略包括T细胞治疗2型DN。
2。T细胞、代谢综合征和2型糖尿病
2.1。自适应的T细胞免疫反应
免疫系统是由先天和适应性免疫。先天免疫系统的激活与慢性炎症被发现参与2型糖尿病及其并发症的发病机理(11]。人们普遍认识到,适应性免疫CD4+T细胞可以分化为辅助1 (Th1), Th2, Th17, Treg根据他们的细胞因子配置文件(17,18]。Th1细胞产生大量的干扰素-γ(IFN -γ),诱导迟发过敏性反应,激活巨噬细胞,促进细胞介导的免疫反应。Th2细胞产生主要interleukin-4 (il - 4),诱导IgE生产,抑制了Th1细胞的激活,导致体液免疫(17,18]。最近发现CD4 Th17+效应T细胞谱系有别于Th1、Th2,是第三个不同子集的T辅助细胞生产interleukin-17优先,但不是干扰素-γ或il - 4。我们现在有三种类型的效应辅助T细胞:Th1、Th2, Th17监管相互地保持平衡免疫介导性疾病(19]。调节性T细胞控制自适应免疫反应抑制T细胞、NK细胞、NKT细胞,B细胞,树突状细胞(20.]。CD8+T细胞识别抗原与MHC类分子,主要是细胞毒性。细胞毒性T细胞使用各种机制来杀死他们的目标,包括直接和间接信息信号通过表面分子信号通过细胞因子。
2.2。1型和2型糖尿病
1型糖尿病是一种瀑特异性自身免疫性疾病,其特征是一个进步的胰腺β细胞的细胞破坏,导致胰岛素的绝对缺乏。T-cell-mediated免疫系统的激活导致胰岛炎和体液B细胞反应产生免疫球蛋白对β细胞自身抗原参与1型糖尿病的发病机制21,22]。开发一个更激进的t细胞表型和改变Th1-to-Th2平衡朝着更促炎的环境(Th1主导)可能对公开的糖尿病与进展相关。此外,证据证明Th17子集的协会与1型糖尿病的发病机制迅速积累(23- - - - - -25]。相比之下,2型糖尿病是一种nonautoimmune的糖尿病的特点是胰岛素抵抗和相对(而不是绝对)胰岛素缺乏。然而,目前对T细胞的作用过程中胰岛素抵抗、代谢综合征、2型DM (26]。
2.3。T细胞在胰岛素抵抗、代谢综合征和2型糖尿病
脂肪组织炎症是现在被认为是一个至关重要的过程导致代谢综合征,糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病(27- - - - - -29日]。然而,脂肪炎症是如何启动和维护仍不清楚。脂肪组织巨噬细胞浸润被描述在动物模型和人类疾病(27]。积累其他免疫细胞,如T细胞,最近观察到肥胖的脂肪组织(30.- - - - - -32]。众所周知,T淋巴细胞与巨噬细胞相互作用和调节炎症级联33]。西村等人进行研究探讨T淋巴细胞的功能作用在脂肪炎症(34]。在高脂肪饮食的老鼠,大CD8的数量+效应T细胞渗透肥胖附睾的脂肪组织,而CD4的数量+助手和调节性T细胞减少。CD8渗透的现象+CD8 T细胞巨噬细胞积累之前,一次+T细胞是耗尽使用特定抗体,巨噬细胞浸润,脂肪组织炎症,和系统性胰岛素抵抗改善(34]。西村等人也发现肥胖的脂肪组织激活CD8+T细胞,从而促进招聘和激活的巨噬细胞组织(34]。这些研究结果,表明系统性胰岛素抵抗改善和CD8消耗的加剧CD8过继转移+CD8细胞,强烈建议+T细胞中发挥重要作用的启动和维护脂肪组织炎症和系统性胰岛素抵抗[34]。
CD8积累+T细胞在肥胖附睾的脂肪垫没有伴随着更多的CD8的存在+在体循环T细胞,这表明CD8+T细胞被激活内源性刺激局部的脂肪组织(34]。与CD8 Coincubation+T细胞+瘦脂肪组织可能诱导巨噬细胞分化,这表明CD8之间的交互+T细胞、巨噬细胞和脂肪组织可能激活和传播当地脂肪炎症级联(34]。与CD8+众多CD4 T细胞+T细胞和调节性T细胞是较低的。主要的t细胞对葡萄糖体内平衡的影响,揭示了进行CD4细胞+lymphocyte-free小鼠t细胞重构研究,改善葡萄糖耐量,增强胰岛素敏感性,减轻体重的35]。调节性T细胞和CD4的子集+众所周知,Th2细胞分泌抗炎细胞因子能抑制巨噬细胞招聘和激活(36]。是否减少CD4的数量+和调节性T细胞增加炎症反应在肥胖的脂肪组织炎症级联机制需要进一步的研究来阐明细节(34]。
2.4。高血糖和2型DM对T细胞的影响
元素的DM可以直接或间接激活T细胞。High-glucose浓度可能诱导巨噬细胞il - 12的分泌,可刺激CD4细胞干扰素的生产γ(37]。相比之下,高血糖可以通过PKC激活核转录因子kB (NF-kB)和活性氧迅速刺激细胞因子的表达(38,39]。从糖尿病患者T淋巴细胞的活化表型和TNF -α表达Th1细胞普遍地检测(40- - - - - -42]。的表达il - 1、TNF -α和巨噬细胞移动抑制因子(MIF)是显著调节在受伤的肾脏43,44]。此外,较长时间的疾病结果增加了先进的糖基化结束(年龄)产品和AGE-modified蛋白质,可以绑定到年龄对巨噬细胞和T细胞的受体刺激合成和释放促炎细胞因子在DM (45- - - - - -47]。干扰素-γ通过T细胞可以分泌发起并进一步诱发肾组织内炎症和氧化应激(47]。高级糖基化(年龄)诱发干扰素的合成-结束γ进一步加速炎症激活的巨噬细胞和血管细胞和肾组织(42,47]。
3所示。白细胞在DN招聘和肾损伤
虽然DN没有过去被认为是一种炎症性疾病,虽然代谢或血流动力学因素是主要原因导致DN,最近的研究表明,DN是炎症的过程,和免疫细胞可能参与其发展和进展13,48]。糖尿病肾病(DN)是一种炎症性疾病与著名的白细胞infiltratiing肾脏。大多数研究都集中在巨噬细胞,因为他们是最重要的贡献浸润免疫细胞在糖尿病肾脏43,49]。炎症引起巨噬细胞可能构成重要机制在DN的发展43,49,50]。的重要性,清楚地证实了巨噬细胞在糖尿病肾损伤;然而,对淋巴细胞的作用。循环激活淋巴细胞高水平的1型糖尿病患者比nonproteinuria蛋白尿患者(40,51]。这表明,激活T淋巴细胞也可能与1型DN的发展有关。T细胞是否与2型DN的发展仍然是未知的。
3.1。淋巴细胞招聘在糖尿病肾脏
在1型糖尿病患者中,t细胞和肾小球旁体积累的涌入加剧糖尿病和与肾小球滤过的因素表面和白蛋白排泄率(51]。先前的调查也表明折叠增加肾小球和间质CD4+和CD8+T细胞以及间质FOXP3+调节性T细胞在糖尿病与非糖尿病野生型小鼠相比40,51]。糖尿病早期肾损伤的发展与重要的淋巴细胞浸润。毫无疑问,免疫细胞参与DN的肾损伤条件下,和他们迁移到肾脏是一个至关重要的步骤,这一疾病的进展。虽然白细胞游走到肾组织的详细机制在DN并不完全了解T细胞的功能作用也在这个舱中,据报道,粘附分子和趋化因子参与这招聘42,44,52]。
招募白细胞是DN的疾病进展的关键事件。先前的研究已经表明,小鼠缺乏细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1)可能导致缺陷在巨噬细胞和白细胞归巢到肾组织,导致大量减少肾损伤(53]。CD4+T细胞归巢到糖尿病肾脏的肾小球ICAM-1-deficient-db / db老鼠,相比与db / db老鼠(53]。因为天真和效应T细胞持续表达LFA-1,发现和ICAM-1表达在肾血管内皮,上皮和间质细胞,很可能,这种互动将扮演一个重要的角色在T细胞迁移到肾脏(54- - - - - -56]。趋化细胞因子也主要因素诱导炎性细胞的招募到肾脏,随后放大免疫介导的损伤(57]。一旦渗透在糖尿病肾脏巨噬细胞,巨噬细胞和macrophage-derived产品可以进一步诱发炎症(43]。单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1),一个重要的调节巨噬细胞趋化因子招聘,是调节DN患者58]。此外,本构咆哮表达式指导subset-specific CD4的归航+T细胞在肾脏59]。咆哮的作用引导T淋巴细胞归巢到糖尿病肾脏还不清楚。
相比,2型糖尿病患者没有DN,显著降低血浆浓度sCTLA-4和更高浓度的sCD28指出在2型糖尿病患者与DN (60]。此外,等离子体sCD28和sCD80被发现与空腹尿白蛋白呈正相关,DN患者的肌酐比率。DN与疾病严重程度的提高可溶性粘附分子血管细胞粘附molecule-1和P-selectin也发现(60]。Costimulatory分子和白细胞粘附分子,对T淋巴细胞和leukocyte-mediated炎症反应是至关重要的。可溶性costimulatory分子和粘附分子的异常表达可能与激活T细胞和白细胞在炎症的发展2型DN (60]。
3.2。白细胞和糖尿病肾病:原因还是结果?
增加单核细胞/巨噬细胞和T淋巴细胞激活的渗透,以及增强肾脏炎性细胞因子的表达,发现DN患者(9- - - - - -11]。较长时间的疾病DM的结果增加了先进的糖基化结束(年龄)产品和AGE-modified蛋白质可能与白细胞,刺激促炎细胞因子的合成和释放DM (45,46]。相比之下,一个激活肾素血管紧张素醛固酮系统(老城)和内皮功能障碍,指出DM患者,也已被证明是一个至关重要的决定因素的白细胞激活和生成促炎细胞因子的表达和增殖的影响61年- - - - - -63年]。因此,它是高度可能代谢或血流动力学因素在DN可能触发免疫介导的炎症反应和细胞因子的生产。此外,著名的白细胞浸润的残余肾脏或单侧输尿管梗阻模型,模型被认为是nonimmunologically介导的,也说明了。因此,白细胞的积累在DN的肾脏可以从高葡萄糖或肾小球病变的结果hyperperfusion(二级高血糖和高血压),而非DN的原因。因此,白细胞可以是DN的原因或结果。
3.3。交互和T-Cell-Mediated肾损伤的机制
CD4的规模+和CD8+T细胞在糖尿病肾脏远小于积累的巨噬细胞在动物模型中1型和2型的DN (43,64年),这表明T细胞可能与巨噬细胞相互作用调节炎症和肾损伤。激活T细胞可以通过细胞毒性效应和间接直接造成伤害招聘和激活巨噬细胞。由T (CD4促炎细胞因子分泌+,CD8+)细胞可以激活邻近直接或通过刺激系膜细胞巨噬细胞集落刺激因子- 1和MCP-1间接的生产65年]。一旦巨噬细胞激活,他们可以释放一氧化氮,活性氧,il - 1、TNF -α补充因素,金属蛋白酶,所有这些都促进肾损伤(49,50]。T细胞表达的受体年龄和响应时代(47]。CD4细胞的激活+和CD8+T细胞通过年龄可以启动干扰素-γ由T细胞(分泌47),这可能会进一步诱发炎症和氧化应激在糖尿病肾脏。此外,CD8+细胞可能在糖尿病肾脏执行溶细胞的功能。所有这些细胞因子和分子进一步促进炎症和诱导巨噬细胞集落刺激因子的表达和ICAM-1肾细胞,进一步导致肾损伤(48,66年]。
然而,浸润的巨噬细胞和T淋巴细胞是最可能的来源很多细胞因子介导的肾损伤在DN及其进展。内在肾细胞(内皮细胞、系膜、肾小球和肾小管上皮细胞)可以合成许多促炎细胞因子(67年,68年]。在高葡萄糖水平,足细胞il - 1的主要来源α和il - 1β,他们也可能产生MCP-1 [69年,70年]。TGF -的分泌增加β外周血单核细胞被报道在DN患者和纤维发生的负责和对成纤维细胞增殖的影响71年- - - - - -73年]。此外,TGF -β也是一个至关重要的多效性的细胞因子与亚群的发展,Th17细胞(19]。共同诱导的促炎和profibrogenic分子在糖尿病肾损害的影响。
的异常炎性细胞因子和趋化因子的生产,以及微分激活MAPK在不同白细胞(T辅助(Th)细胞和单核细胞),是2型糖尿病的免疫病理机制基本DN患者(74年]。越来越多的证据表明,移民血液白细胞会大大改变内皮细胞的表型和增加的炎症血管床(75年]。内皮功能障碍与大多数形式的心血管疾病有关,如冠状动脉疾病,慢性肾功能衰竭和糖尿病(76年]。交互的肾组织巨噬细胞和T细胞产生各种活性氧,促炎细胞因子,金属蛋白酶,生长因子,调节局部反应和增加炎症在糖尿病肾脏(5,8,77年,78年]。
4所示。角色的T细胞在2型糖尿病肾病
4.1。Th1细胞
循环淋巴细胞贩运组织通过组织可能与年龄。接触激活T淋巴细胞的年龄可能增强γ干扰素(干扰素的表达γ)表明T细胞AGE-receptor系统可能与淋巴因子生产涉及肾损害。过度AGE-protein和年龄的条件下脂质积累(例如,老龄化和糖尿病),增强生产AGE-induced干扰素-γ可能会加速免疫反应,导致组织损伤。
我们认识到T helper-1 Th1反应之前和伴随1型糖尿病(21];因此,它是可能的,在1型糖尿病肾脏Th1细胞普遍。内高浓度的ICAM-1 P-selectin糖尿病肾脏,结合水平的提高干扰素-γ和MIF与效应Th1细胞归巢的肾小球(79年]。然而,人们很少知道Th1细胞迁移的机制2型DN模式在开发和肾脏疾病的进展。高血清干扰素-γTh1细胞因子水平,以及等离子体之间的正相关性IFN -γ、蛋白尿和肾小球滤过率估算(eGFR) 2型糖尿病患者中发现了明显的肾病(80年]。血浆IL-2R水平2型DM患者中发现明显的DN高于那些没有明显的肾病。此外,等离子体之间显著正相关决心IL-2R和蛋白尿80年]。这些结果表明,Th1细胞免疫与Th1和促炎细胞因子可能调解组织损伤患者的DN (80年]。
4.2。Th2细胞
Th2细胞,产生细胞因子il - 4,可以导致体液免疫,抑制了Th1细胞激活,函数作为抑制自身免疫和炎症的细胞因子17]。没有显著的变化在2型DN患者血清il - 4水平,相比那些没有肾病(80年]。IL4R中的特定多态性位点,通过特定的基因型IL4R, IL4,使用IL13基因座与对1型糖尿病的易感性密切相关(81年]。此外,协会白介素(IL) 4 intron-3多态性对终末期肾病(被发现82年]。然而,il - 4基因多态性在2型糖尿病肾病中的作用仍然需要进一步评估。
Th2细胞因子il - 10,另一个重要,主要发挥抗炎和免疫抑制作用83年]。生产能力低的il - 10与代谢综合征和2型DM (84年]。一些研究显示il - 10水平升高在糖尿病肾病患者的血清il - 10水平和积极的相关性和蛋白尿建议参与DN发病机理(85年- - - - - -87年]。il - 10子变异(GTA和GTC)和单体型有预测价值决定在突尼斯2型糖尿病肾病患者的易感性88年,89年]。
4.3。Th17细胞
Th17是第三种不同子集的辅助T细胞和已发现扮演重要角色在一些自身免疫性疾病如多发性硬化的发病机制和类风湿性关节炎19]。越来越多的证据表明,Th17细胞在1型糖尿病小鼠模型和人类1型DM (23- - - - - -25]。最近,2型DM患者的T细胞被发现是倾向于炎性表型、要求为维护和促进单核细胞通过升高IFN -慢性炎症γ和IL-17生产(90年]。然而,IL-17A不能得出与nephropathic有关2型糖尿病的并发症,由于IL-17A发现患者的血清水平增加nonnephropathy [91年]。
4.4。Treg细胞
CD4的表达率+CD25+Foxp3+Treg细胞对照组与2型糖尿病患者产生无显著差异(92年]。2型糖尿病患者微蛋白尿和macroalbuminuria CD4的表达+CD25+Foxp3+Treg细胞明显降低,与对照组相比,macroalbuminuria显示显著降低患者CD4的表达+CD25+Foxp3+Treg细胞比microalbuminuric病人。显著负相关性被发现之间的疾病过程和CD4的表达+CD25+Foxp3+Treg细胞之间的尿白蛋白排泄率(阿联酋)和CD4的表达+CD25+Foxp3+Treg细胞。CD4是否+CD25+Foxp3+调节性T细胞(Treg)扮演角色2型DN仍然需要进一步调查(92年]。
4.5。细胞毒性T细胞
脂肪组织可以激活CD8+T细胞,从而促进巨噬细胞的招募和激活导致代谢综合征,这可以通过一个特定的CD8明显减毒抗体(34]。糖尿病肾脏的老鼠点头,CD8的积累+细胞的表达增加有关基因编码穿孔素和granzyme B,以及在免疫染色colocalization穿孔素(93年]。这表明,CD8+细胞可能在糖尿病肾脏执行溶细胞的功能。在streptozocin-induced糖尿病肾病,先前的研究已经表明,CD4的表达的差异+T细胞在控制和糖尿病肾脏是更重要的比8个月时就1个月,而CD8的表情+T细胞在8个月更重要。这是猜测,DN可能是发起和推动Th1过程。CD8的功能+T细胞,然而,变成更重要,在疾病的后期,当组织损失是明显的94年]。
5。2型DN和治疗策略包括T细胞
由于致病DN的复杂性,从开发和保护糖尿病患者对医生的肾损伤进展仍然是一个挑战。炎症细胞的积累在糖尿病患者肾活检与组织损伤和肾功能进行性下降95年]。在动物模型中,使用免疫抑制剂,中和抗体和基因缺陷显示,减少白细胞聚集和激活在糖尿病肾脏抑制肾损伤的发展96年]。许多先前的研究使用抗炎策略也抑制淋巴细胞在糖尿病肾脏的积累,表明淋巴细胞也可能导致疾病进展。炎症中扮演一个重要的角色在DN的蛋白尿的发病机制。抑制肾招募巨噬细胞的免疫抑制剂治疗,或调制MCP1或ICAM-1表达式在糖尿病小鼠,演示anti-proteinuric和renoprotective效应(13,69年,97年- - - - - -99年]。
哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,起着举足轻重的作用在调节细胞的大小和质量,扩散,和生存One hundred.]。高活化肾脏内的mTOR据报道发生在DN (101年,102年]。雷帕霉素的系统性管理特定mTOR的有效抑制剂,明显改善病变和肾功能障碍db / db老鼠(102年]。雷帕霉素显著抑制炎症细胞的大量涌入,主要是淋巴细胞,巨噬细胞,与DN (One hundred.- - - - - -104年]。这种效应可能是由于rapamycin-induced抑制B和T淋巴细胞的增殖和克隆扩张(103年- - - - - -105年]。在肾脏中,雷帕霉素也改善了促炎细胞因子和趋化因子的释放,如单核细胞化学引诱物蛋白1,咆哮,引发,fractalkine,加剧了炎症过程在DN (103年- - - - - -105年]。这些结果表明,mTOR激活中起关键作用的发展DN和雷帕霉素可以作为一个强大的治疗DN的潜在代理。
CD8枯竭+T细胞通过特定的抗体可以改善巨噬细胞浸润,脂肪组织炎症和系统性胰岛素抵抗。是否耗尽CD8+T细胞可以应用在治疗DN仍待定。抗炎和免疫抑制治疗已应用于治疗DN在动物模型(106年- - - - - -109年];然而,治疗方法针对T细胞仍然是有限的。
6。结论
除了传统的代谢和血流动力学因素,2型DN现在越来越被认为是一种炎症性疾病。炎症过程不仅是由于天生的免疫反应主要由macrophage-mediated效果,而且通过自适应免疫反应介导的白细胞。T细胞参与的发展2型DN从胰岛素抵抗的过程、代谢综合征、2型糖尿病2型DN。白细胞的招聘是DN的疾病进展的关键事件。多种免疫细胞和细胞因子发挥重要作用在致病性DN过程中开发和发展的复杂性。交互的肾组织巨噬细胞和T细胞产生各种活性氧,促炎细胞因子,金属蛋白酶,生长因子,调节局部反应和增加炎症在糖尿病肾脏。更好地了解T细胞的作用在DN的背景下将创建一些新的机会可能受益DN患者的治疗干预。
确认
这项工作是支持的陆海空三军种总医院(tsgh c101 - 009 s04)和台湾的国家科学委员会(NSC 97 - 2314 - b - 016 - 008 - my3和100 - 2314 - b - 016 - 027)台北,台湾。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。