Mindin在糖尿病肾病中的作用

文摘

大量的研究表明,促炎细胞因子有重要的作用在决定微血管糖尿病并发症的发展,包括肾病。炎症生物标记物对糖尿病肾病的诊断或监视应该有用。Mindin (spondin 2)属于Mindin - / F-spondin家族的分泌细胞外基质(ECM)的蛋白质。最近的研究显示,mindin对启动至关重要的先天免疫反应和ECM代表一种独特的模式识别分子。以前,我们证明的水平在2型糖尿病患者尿mindin高于健康人群。我们建议,尿mindin是一种有效的生物标志物对于糖尿病肾病的发展。

1。介绍

糖尿病肾病终末期肾病的主要原因是(ESKD)在美国,日本和欧洲大部分地区(1]。虽然这阴险的障碍的病因不是很清楚,高血糖和高血压糖尿病肾病的发病机制中扮演关键的角色。事实上,大约30%的糖尿病患者糖尿病肾病发展尽管严格的血糖和血压控制(2]。慢性低度炎症(所谓microinflammation)被发现在糖尿病的发病机理中发挥的作用[3,4),已被确定为一个风险因素的发展糖尿病(5,6]。此外,糖尿病已被建议作为一种疾病的先天免疫系统7]。此外,近年来的研究表明炎症和炎性细胞因子在糖尿病微血管并发症的发展决定因素如神经病变、视网膜病变、肾病(8- - - - - -11]。1991年,长谷川等人报道,肾小球基底膜显著大量诱导糖尿病大鼠的肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)和interleukin-1 (il - 1)的培养比,当这些细胞被孵化腹膜巨噬细胞与基底膜从非糖尿病的老鼠12]。基于这些结果,作者首次提出,炎性细胞因子可能参与糖尿病肾病的发病机制12]。目前,大量的临床研究表明炎性细胞因子与糖尿病肾病的关系(13,14]。炎性细胞因子,il - 1、白细胞介素- 6 (il - 6)和interleukin-18(地震)15,16),血管内皮生长因子(VEGF) [17,18),单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1) [19,20.),和转化生长因子-β(TGF -β)[21),以及肿瘤坏死因子-α(22- - - - - -24),参与糖尿病肾病的发展和进展。系膜,它已经表明,内皮肾小球、肾小管上皮细胞可以合成炎性细胞因子,具有重大的肾影响。

调查2型糖尿病肾小球基因表达谱,我们进行了微阵列分析使用孤立从糖尿病KK / Ta小鼠肾小球25]。我们观察到显著差异在免疫反应和inflammatory-related基因的表达。其中,mindin(也称为spondin 2, SPON2) mRNA显著调节。本文主要关注mindin在糖尿病肾病尿标记。

2。Mindin的分子结构

Mindin是一个高度保守的细胞外基质(ECM)蛋白大量表达在脾脏和淋巴结26]。mindin-F-spondin成员(FS)分泌ECM蛋白质家族还包括哺乳动物FS,斑马鱼mindin 1和mindin 2,果蝇M-spondin [32- - - - - -37]。Mindin最初发现在斑马鱼和观察积累有选择地在基板(33]。随后,老鼠和人类mindin克隆基因编码(35,36]。鼠标Spon2互补脱氧核糖核酸的开放阅读框编码330个氨基酸分子质量计算的36 kDa。老鼠mindin是一种分泌蛋白,促进粘附和胚胎海马神经元的产物在体外(35]。mindin-FS家族的所有成员分享三个结构域。两个域,FS1、FS2 (F-spondin),这个家庭是独一无二的。第三个域,称为thrombospondin-type 1重复序列(tsr),在一大群包括血小板反应蛋白、蛋白质作用5家庭,和亚当(disintegrin和金属蛋白酶)蛋白家族(38]。FS的晶体结构域人mindin被证明是域,调节整合素结合(39]。还值得注意的是,mindin函数作为微生物病原体的模式识别分子(26),作为炎性细胞整合素配体招聘和t细胞启动(27,28,30.]。

3所示。Mindin在炎症性疾病中的作用

如表所示1已经研究了很多年mindin免疫反应的重要因素。他等人测量血清TNF和il - 6的浓度测定细胞因子浓度mindin-deficient小鼠治疗脂多糖(LPS) [26]。小鼠血清中细胞因子含量控制处理有限合伙人都大幅增加。相比之下,这些细胞因子的血清浓度在mindin-deficient老鼠仅略有增加有限合伙人的挑战后,表明mindin是必不可少的在活的有机体内生产的炎性细胞因子在endotoxin-induced感染性休克。mindin-deficient小鼠的巨噬细胞和肥大细胞显示缺陷对广泛的微生物刺激的反应。Mindin承认有限合伙人通过其TSR域(39]。Mindin也作为一个调理素对巨噬细胞吞噬作用的细菌(26]。老鼠缺乏mindin表现出有缺陷的间隙的流感病毒,而mindin-deficient巨噬细胞显示激活受损后流感感染(29日]。因此,mindin模式识别分子等初始先天免疫反应是至关重要的toll样受体4 (TLR4) [29日,40)(图2)。Guleng等人证明mRNA的表达mindin调节在硫酸葡聚糖sodium-induced急性肠道炎症,也是调节CpG-ODN(已知TLR-9配体)刺激体外。此外,mindin诱发核转录因子(NF -)κB TLR-9介导的方式启动子的激活(31日]。

正如上面提到的,我们的微阵列数据暗示mindin与糖尿病肾病的关系。我们专注于mindin表达式在肾小球和试图确定是否增加尿mindin与糖尿病肾病的发展。

4所示。Mindin和糖尿病肾病

与免疫反应,以应对急性感染或炎症,免疫过程在糖尿病肾病等慢性病可以阴燃过程难以检测。发展一个诊断测试,比当前使用更方便、可靠,因此是非常可取的。尿液是交通便利,因此,作为无创性的诊断中允许生物标志物的检测。有70%的尿蛋白来自肾脏和泌尿道,和30%被肾脏过滤,尿液标志物可能与肾脏功能障碍或系统性变化(41]。尿白蛋白,目前的黄金标准,是知道重大的结构性变化已经出现即使在2型糖尿病患者微蛋白尿阶段。因此,有必要开发一个更敏感的测量检测肾损伤的早期糖尿病肾病患者。炎症标记物应该是有用的生物标志物诊断或监测糖尿病并发症,尤其是肾脏疾病。然而,这些标记的敏感性与白蛋白相比,需要进一步调查。我们从三个20-week-old KK / Ta解剖分离肾小球老鼠喂食高热量饮食(HC)或一个标准的饮食(SD)。纯系小鼠应变KK / Ta,建立糖尿病应变在日本,自发展品特点与高血糖相关的2型糖尿病,葡萄糖耐受不良,高胰岛素血,轻度肥胖、血脂异常和蛋白尿。肾损伤在KK / Ta老鼠相似的人类糖尿病肾病的早期阶段。白蛋白/肌酐比男性KK / Ta小鼠(ACR) 16周的年龄是150 - 200毫克/ gCr。KK / Ta小鼠肾小球显示弥漫性肾小球系膜增生的轻度系膜细胞增殖的地区(42]。Immunohistological研究显示一个强烈,特定的荧光和白蛋白γ球蛋白在肾小球毛细血管壁。因此,KK / Ta老鼠被认为提供一个合适的模型2型糖尿病和糖尿病肾病的早期人类。Mindin表达式是使用实时PCR检测,免疫印迹分析和免疫组织化学染色的肾小球(图1),以及培养足细胞和小鼠和人类的尿液样本。mindin蛋白表达水平在小鼠局部足细胞,和他们的水平在肾小球增加HC组与SD组(25]。我们还研究了足文化孵化高葡萄糖(HG)。Mindin足突细胞文化中检测出上层清液及其HG刺激下表达水平明显高于正常葡萄糖刺激。因此,我们研究了mindin的尿道分泌物。尿mindin HC组表达水平已经显著高于SD小组16周的年龄。尿mindin水平似乎增加了ACR与早些时候。此外,mindin也在人尿中检测到。在2型糖尿病患者尿mindin表达增加与健康人相比,反映出糖尿病肾病(图阶段3)。

足细胞覆盖的外方面肾小球基底膜(GBM),形成蛋白质损失的最后障碍(43]。足细胞足GBM通过流程是固定的整合素和dystroglycans,整合素是主要的整合素表达的足细胞(44- - - - - -46]。贾庆林等人报道,mindin作为整合素配体(27]。我们还发现,整合素蛋白表达增加培养足细胞刺激HG条件下(数据没有显示)。此外,mindin被报道为ρGTPase表达的主要监管机构。信号通过整合蛋白激活ρgtpase [28]。足细胞的细胞骨架变化受ρ家族批判参与肾小球疾病的发病机理。Mindin应该由受损的足细胞在高葡萄糖条件下,作为生物标志物的糖尿病肾病(图的进展4)。

5。结论

越来越多的证据表明,炎症和免疫反应机制可能对糖尿病肾病的发展和进步作出了重大贡献。最近的研究表明,mindin至关重要的起始免疫反应和ECM代表一种独特的模式识别分子。我们关注的角色mindin的尿道分泌物检查mindin在小鼠和人类。Mindin可能的早期生物标志物糖尿病肾病的进展。

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