小儿急性淋巴细胞白血病的年龄特征

摘要

诊断时的年龄是儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)存活的关键预后因素。然而，根据诊断时的年龄提供足够的生存变异性评估的文献很少。本研究的目的是评估这一预后因素对小儿ALL生存的影响。我们使用监测流行病学和最终结果(SEER)数据估算了1973-2009年期间的死亡率、5年生存率、Kaplan-Meier生存函数和风险比。在诊断时，小儿ALL的生存率随年龄的变化有显著差异。在1-4岁确诊的儿童中，存活率达到顶峰，而在年龄更大的儿童中，存活率则稳步下降。婴儿(<1岁)存活率最低。在按诊断年份分层的多变量Cox比例风险模型中，在1-4、5-9、10-14和15-19岁年龄组中诊断的儿童的死亡率分别比婴儿期诊断的儿童低82%、75%、57%和32%。在调整性别、种族、放疗、原发肿瘤部位、免疫表型和诊断年份后，诊断时的年龄仍然是儿童ALL患者生存变异性的关键决定因素。需要进一步的研究来解开年龄依赖的生物和环境过程对这种关联的影响。

1.介绍

白血病是全世界最常见的童年癌症[1］．在主要类型的白血病中，急性淋巴细胞白血病(ALL)占美国所有白血病病例的76%，占儿童白血病患者死亡的43% [2］．ALL是一种恶性血液疾病，起源于T或b细胞谱系，其特征是染色体异常、免疫表型和治疗反应性的亚型异质性[3.］．诊断年龄已被认为是儿科所有发病率和存活的重要预后因素，并纳入NCI风险组分类[4.-9.］．在婴儿期确诊的患者中，存活率最低，其次是15至19岁确诊的儿童[2那5.那7.那8.］．所有确诊为1至9岁的患者存活率最高[2那5.那7.那8.］．各种研究试图查明发生在不同年龄组的特定遗传和生物学过程，以解释诊断时年龄的预后价值。例如,细胞遗传学标记,如染色体重排TEL / AML1和DNA指数≥1.16,峰值在学步儿童和学龄前儿童的年龄,据报道,与良好的生存结果,尽管BCR / ABL重排,1 - 4岁的患者明显降低,与不利的生存结果(10］．同样，年龄较大的儿童t细胞免疫表型、cd10阴性pB-ALL、BCR/ABL重排的比例较高，TEL/AML1融合和超倍体(DNA指数≥1.16)等有利生物学特征的比例较低[10-15］．影响儿科存活的其他因素包括种族，性，治疗和原发性癌症网站[16-27.］．研究表明，女性和非西班牙裔白人的生存结果比其他人更好[24.-27.］．

虽然在以前的研究中，诊断年龄与所有生存之间的关系一直报道，有限的研究在核算其他已知预后因素和服用不断变化的环境和所有疾病模式的情况下，有限的研究已经评估了这种关联的程度。发表的数据不仅不足以解释这种关联背后的原因，也不足以完全表征诊断时代的儿科存活方差的程度。有必要进一步研究，以量化这一重要预后因素对儿科所有生存的影响。

在这项研究中，我们使用1973年至2009年的监测流行病学和最终结果(SEER)数据集，对美国儿科ALL患者的诊断年龄和生存模式之间的关联程度进行了特征分析。该分析受控于性别、种族、原发肿瘤部位、ALL免疫表型和放射治疗的应用。美国国家癌症研究所(NCI)的SEER项目是美国关于癌症发病率和生存率的最全面和最可靠的基于人群的信息来源[16］．SEER数据集庞大，很好地代表了美国的ALL患者，这对于我们这样的流行病学调查是理想的。由于患者是在1973-2009年诊断的，后来诊断的随访时间较短;即1973年诊断的患者随访时间长达36年，而2009年诊断的患者随访时间仅为1年或更少。自1973年至2009年，由于诊断和治疗的改进，死亡风险大大降低[27.-31.］．1975年的五年存活率为43.2%，2005年为87% [1-3.］．此外，危险因素也在改变，即生活方式、饮食和母亲因素，以及早期诊断和改善治疗方案等临床实践模式。简而言之，SEER数据集中儿童ALL患者的生存模式在随访期间不是恒定的。为了解释这种随时间变化的生存模式，我们按诊断年份将分析分为5年间隔。

2.方法

这项研究包括了14192名在1973-2009年间0 - 19岁之间被诊断为ALL的儿童，他们的信息被报告到17个SEER登记处之一。SEER项目收集了美国20个地理区域的癌症数据。这些地区约占美国人口的28%，是整个美国人口统计的代表。此外，SEER所涵盖的人口在贫困和教育程度方面与美国一般人口相当[2那28.］．席位登记处收集关于年龄，性别，种族，诊断年龄，原发性肿瘤部位，肿瘤形态和重要地位的随访[2那32.］．本研究纳入了以下研究变量。

2．1．诊断年龄

如上所述，本研究包括确诊时0-19岁的ALL患者。SEER数据包括诊断时的年龄变量，记录为< 1,1 - 4,5 - 9,10 - 14和15-19岁。这一年龄分类代表了大多数研究中基于年龄的儿科ALL风险分组，本文也采用了这一分类。

2.2。诊断年份

这项研究涵盖了1973年至2009年间确诊的ALL患者。该变量以一年为间隔记录。我们将该变量记录为5年间隔(1973-1977、1978-1982、1983-1987、1988-1992、1993-1997、1998-2002、2003-2007和2008-2009)。2008-2009年的间隔只有两年。本研究最长随访时间为37年。

2．3.性别

性别在SEER数据集中是一个名义变量，用作一个二元变量，女性作为参照组。

2.4。种族

在SEER数据集中，可变种族包含白人、黑人、亚洲/太平洋岛民和其他或未知的信息。由于研究对象数量有限，我们没有试图在分析中包括后两类。我们将这个变量重新组合为白种人(White)、非裔美国人(Black)和其他/未知(Asian/Pacific Islander, others, or unknowns)。非裔美国人(AA)作为我们分析的参照组。

2．5．原发肿瘤部位数目

主要肿瘤部位的最小数量是SEER数据中的1，而最大数量为3.在我们的初步勘探中，我们发现1.1％的患者2个主要部位和0.1％，3个原发性肿瘤部位。因此，我们将变量折叠成两类：一个主要和两个或多个原初。选择有一个原发性肿瘤部位的患者作为参考组。

2．6．所有Immunophenotype

可以在SEER数据集中提供有关所有免疫功能的信息。我们使用了两个不同的免疫蛋白酶型：T细胞和B细胞/ B-前体。该变量被视为二元，用T细胞作为参考组。

2.7。放射治疗

放射治疗的信息列在SER数据集中作为（a）光束辐射，（b）与植入物或同位素的光束辐射的组合，（c）无，（d）辐射，未另外指定，（e）推荐，（f）拒绝，（g）未知。该变量与“是的，对任何类型的辐射治疗有任何类型的辐射治疗”不，在数据收集时从未有过辐射治疗。“

2.8。随访时间和生存状态

随访时间记录为从诊断到因任何原因死亡的时间或SEER注册表中可用生存信息的最后一天。在数据集中，那些在随访时间内没有经历过事件(死亡)的人被审查。生存状态是在二元尺度上确定的，0代表截尾数，1代表事件或失败。

2.9。统计分析

总死亡率和癌症特异性死亡率(每千人月)是根据诊断时的年龄估计的。按年龄分组总结急性淋巴细胞白血病的临床特点。分类变量使用频率和百分比进行描述，而连续变量使用中位数、75%百分比、平均值和标准误差进行总结。皮尔森的统计用于检查ALL诊断时各年龄组的临床特征分布进行比例的趋势试验，以检查诊断中年龄组的研究变量的分布模式。年龄组在诊断中计算了五年和十年的生存率。进行了一个不稳定的Cox比例危险模型，以评估个体研究变量在诊断中诊断到所有的年龄组。我们利用多变量的Cox比例危险模型，分层被诊断年份，以评估诊断年龄协会的程度，并在核算不可变化模型中发现的其他有影响力因素的效果后的所有人的生存。在这方面，我们进行了两种调整的模型，而不包含模型中的免疫蛋白酶。可变免疫蛋白型具有5881个缺失值。对于调整后的模型，通过诊断年度进行分层分析，以考虑随访期间的时间变化。统计软件R 2.15.1（统计计算基金会，维也纳，奥地利）和Stata 10.0（Statacorp，大学站，TX）用于进行分析。

3.结果

在14192年的所有患者中，总诊断速度随着年龄的诊断而增加，在三年之龄之前，之后减少，两岁的峰值下降。患者的46％患者诊断为1至4岁。有趣的是，大多数所有诊断的年龄组（1-4岁）也是经历了最低死亡率的小组。桌子1(a)列出每千人月的全因死亡率和癌症特异性死亡率。婴儿时期确诊的儿童死亡率最高，而3岁时确诊的儿童死亡率最低。在3岁以上的儿童中，随着确诊年龄的增加，总体死亡率和癌症特异性死亡率都稳步上升。

桌子1（b）在诊断中展示了年龄组人口统计学和其他研究变量的表征。与女性相比，除婴儿组外，更多的男性儿童被诊断出来。诊断年龄增加时，雄性儿童比例稳步增加了雄性儿童的比例（对于趋势= 79.43，,)．在诊断群体的年龄分配有一个边缘差异（那,)．大多数(83%)确诊的儿童是白种人。AA的比例约为7%。诊断时多发性原发肿瘤的儿童比例随诊断时年龄的增加而单调增加(对于趋势= 5.74，,)．在婴儿期确诊的儿童中，这一比例为1%，在15至19岁确诊的儿童中，这一比例为2%。随着确诊年龄的增加，患有t细胞ALL的儿童比例稳步增加(对于趋势= 302.77，,)．然而，在婴儿期，只有3%的ALL诊断为t细胞免疫表型，这一比例在15 - 19岁的儿童中增加到14%。

随着诊断年龄的增加，放射治疗的使用率显著增加(对于趋势= 361.10，,)．从10-14岁开始，接受放射治疗的儿科ALL患者比例急剧上升。在5 - 9岁诊断的儿童中，17%接受了放射治疗，而在10-14岁诊断的儿童中，这一比例为29%。小儿ALL患者在诊断时的年龄与诊断当年的分布有边际差异(那,)．诊病人数逐年增加，部分原因是SEER项目的扩大。

在5岁至9岁之间确诊的ALL患者中，75%的患者在确诊后至少存活了164个月，而在诊断年龄< 1,10 - 14岁和15-19岁组中，同样比例的儿童分别存活了至少11、44和22个月。对于1至4岁确诊的儿童，这一统计数据无法计算，因为超过25%的儿童没有死亡率。中位生存时间结果可以用同样的方法解释。婴儿期诊断为ALL的儿童5年生存率最低。每5年存活的儿童中，年龄在1至4岁之间的比例最高，其次是5-9岁、10-14岁和15-19岁的诊断组。在小于1岁、1 - 4岁、5-9岁、10-14岁和15-19岁确诊的儿童中，5年生存率分别为46%、87%、83%、71%和57%。与诊断时的年龄组相比，生存状态有显著差异(那,)．诊断组的总生存率最高(86.0%)发生在1-4岁年龄组，而晚期诊断为ALL的患者总生存率下降。

桌子2显示了儿童ALL生存率与诊断年龄以及SEER数据集中其他已知预后因素的相关性。与参考组(婴儿)相比，1-4、5-9、10-14和15-19岁年龄组诊断为ALL的儿童的估计风险比(95%置信区间(CI))分别为0.18(0.15-0.20)、0.26(0.2-0.30)、0.44(0.38-0.51)和0.69(0.59-0.80)。换句话说，1 - 4岁、5 - 9岁、10 - 14岁和15 - 19岁之间被诊断为ALL的儿童与婴儿时期确诊的儿童相比，死亡率分别降低了82%、75%、56%和30%。以上结果表明，1 - 4岁诊断的儿童死亡率最低，虽然年龄较大诊断的儿童死亡率不断增加，但从未超过婴儿期诊断为ALL的儿童的死亡率。与女性相比，被诊断为ALL的男性儿童的平均死亡风险预计是女性的1.29倍(HR (95% CI) = 1.29(1.20-1.39))。与白种人相比，AA患者的死亡率明显更高(HR (95% CI) = 1.44(1.27-1.62))。虽然不显著，但诊断为多原发肿瘤部位的儿童的死亡风险高于单原发肿瘤部位的儿童(HR (95% CI) = 1.18(0.92-1.52))。患有b细胞和b前体细胞ALL的儿童比患有t细胞ALL的儿童有更低的危险(HR (95% CI) = 0.57(0.49-0.65))。与未接受放射治疗的儿童相比，接受放射治疗的儿童有大约1.66倍的危险(HR (95% CI) = 1.66(1.53-1.79))。ALL死亡率的HR随诊断年份单调下降，提示随访期间的生存模式是时变的。

桌子3.在使用多变量的Cox比例危险模型的情况下，在诊断后，儿科所有生存与年龄的诊断，在诊断年份分层分层。具体来说，表的左侧3.从占性别，种族，原发性肿瘤部位和辐射的影响的多变量模型中介绍了估计，而右侧呈现来自包括在上述模型和免疫蛋白型中检查的所有因素的模型的结果。在诊断年度其他协变量和分层的影响后，诊断的年龄仍然是与诊断患者的诊断患者的生存有关的高度重要因素。与婴儿期诊断的儿童相比，诊断年龄的儿童为1-4岁，5-9岁，10-14岁和15-19岁是82％（AHR（95％CI）= 0.18（0.15-0.20）），75％（AHR（95％CI）= 0.25（0.22-0.29）），57％（AHR（95％CI）= 0.43（0.37-0.50））和32％（AHR（95％CI）= 0.68（0.59-0.79））分别不太可能死亡。在诊断年度的调整后危险比（AHR）的上升显示，在婴儿期后，在诊断时更老的儿童越来越高的死亡风险。除了年龄在诊断的效果外，性别的影响以及对儿科的种族所有生存都在多变量模型的结果中坚持不懈。同样，在进一步调整所有免疫蛋白型后，诊断和儿科的年龄之间的关系仍然持续存在。我们使用了相同的模型来分析所有特定的死亡率而不是整体死亡率。两组模型的结果的差异可忽略不计。因此，提出了使用总体死亡率状态的结果。

数字1显示了儿科ALL患者在诊断组按年龄划分的不同生存模式的Kaplan-Meier生存估计。在随访期间，1至4岁诊断的儿童存活率最高，其次是5至9岁诊断的儿童，而婴儿期诊断的儿童存活率最低。数字1在诊断后的前5年里，儿科ALL的生存概率急剧下降。此后，曲线下降的趋势逐渐变缓。

4.讨论

小儿急性淋巴细胞白血病的诊断年龄的预后价值早已被认识到，但就其对生存的影响程度而言，这个变量尚未得到充分评估。本研究旨在评估诊断年龄对诊断为ALL的儿童生存模式的影响。我们的主要发现是，在诊断时的生存率有显著差异，婴儿诊断时预后最差，1-4岁诊断时预后最好，4年后诊断时生存率呈单调下降趋势。在考虑了性别、种族、接受放疗、ALL免疫表型和原发肿瘤部位数量等已知预后因素的影响后，小儿ALL诊断时按年龄划分的不同生存模式仍然存在。这些模式可能部分是由于介绍中提到的各种与年龄有关的有利和不利的临床和生物学特征。

以前的研究已经确定了性别[25.那33.-36.)、种族(24.那32.]、原发肿瘤部位数目[33.]、放射疗法[37.),化疗(38.]及免疫表型[16-27.]作为ALL存活的重要预测因子。我们的研究证实了除了化疗以外的所有既往研究的结果，这些结果在SEER数据中是无法获得的。

在SEER数据集中，我们观察到随着年龄的增长，男孩、多原发肿瘤部位、t细胞ALL表型和接受放射治疗的儿童的比例增加。这些因素与死亡风险增加有关(见表)2），可能部分解释4年后诊断的增加的生存趋势。

正如引言中所讨论的，由于多年来治疗和早期诊断的改善，儿童ALL生存率显著提高，导致在研究期间基线危险有所不同。分层分析技术已被用于克服这一限制。

与其他流行病学研究一样，目前的研究并非没有限制。首先，我们的结果可能在一定程度上受到了未测量混杂因素的影响。SEER数据集中有关治疗(放射治疗)的信息有限。其次，对于最近确诊的儿童，随访时间往往较短。然而，我们的结果不受随访时间的可变性的限制，因为我们按诊断年份进行了分层分析。

总之，小儿急性淋巴细胞白血病根据诊断时的年龄有不同的生存模式。在发育的不同阶段发生的独特的生物和环境过程可能导致这种联系。未来的研究将集中于识别这些过程并阐明它们的机制。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

作者特别感谢审稿人提出的宝贵意见和意见。这项研究部分得到了美国国立卫生研究院COBRE基金8P20GM103464-9 (PI: Shaffer)和美国国立卫生研究院普通医学科学研究所的机构发展奖(IDeA)的支持。U54-GM104941(π:Binder-Macleod)。

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