文摘

探讨血管正常化对实体瘤的影响血液灌注和药物输送,我们使用生成的血管网络模拟。考虑抗血管新生治疗后血流动力学参数的变化,结果表明,孔隙流体压力(奖学金)在肿瘤组织领域减少而压力梯度增加在正常化窗口。减少奖学金结果在更有效的交付常规药物的靶向癌细胞。治疗将提高的结果,如果抗血管新生疗法和传统疗法都是经过精心安排的。

1。介绍

血管生成,血管网络的发展,发挥了重要作用,肿瘤的增长,入侵和转移。因此,阻断血管生成可能逮捕肿瘤生长的策略(1]。的血管生成抑制剂的特点是低毒性和更少的获得性耐药,它涉及到一个新的战略,通过抑制血管生成抑制肿瘤的生长。普遍的观点是,抗血管新生疗法可以摧毁肿瘤脉管系统,从而使得肿瘤的氧气和营养物质。当管理单一代理,抗血管新生疗法产生适度的客观反应在临床试验中,但是他们并没有获得一个长期的效果。然而,一些临床前和临床研究表明,抗血管新生疗法改善细胞毒性治疗的结果。这是自相矛盾的。在此基础上,耆那教(2)提出了一种新的假说,抗血管新生疗法可以瞬变“正常化”肿瘤血管的结构和功能异常和微环境(图1)。有“血管正常化窗口”在抗血管新生疗法。这种观点已被临床数据支持。

实体肿瘤的血管结构和功能不同于正常的血管3]。他们是漏水的,曲折的,扩张和囊状。分支是不规则的,容器直径不均匀。此外,血管壁结构异常。内皮细胞形态学异常。他们是松散连接,通常存在差距。基底膜不同厚度和损坏或缺少部分。

在正常组织中,孔隙流体压力(奖学金)接近于零;然而,奖学金是高架在肿瘤患者中。高奖学金项目构成强大的障碍的药物进入肿瘤和间质(4]。还有两个特征异常肿瘤microenvironment-hypoxia和酸中毒5- - - - - -7]。血管系统的主要功能之一是为细胞提供营养和氧气,同时带走代谢废物。然而,肿瘤脉管系统并不具有相同的功能。缺氧使肿瘤细胞耐辐射和细胞毒性药物。与此同时,低PH值阻碍疗法的功效。

以上所有这些表明,如果我们能找到一种方法来解决肿瘤脉管系统和微环境异常,我们会提高癌症的治疗。耆那教(8)表明,抗血管新生疗法可能会导致一个短暂的“血管正常化窗口”,减少奖学金通过改变肿瘤大小、血管液压渗透性,和/或肿瘤血管的表面积单位组织体积。肿瘤血管正常化和微环境导致更有效的交付常规药物的靶向癌细胞。治疗将提高的结果,如果抗血管新生疗法和传统疗法都是经过精心安排的。

近年来,一些数学模型使用不同的方法来提高肿瘤血流动力学的理解。麦克杜格尔et al。(2002)9)建立了一个二维毛细管网模型来研究营养、氧气,和毒品运输到肿瘤。三通et al。(2004)10)建立了一个离散模型来模拟药物传输模式下血管内皮抑制素和影响肿瘤血管生成药物引起的间隙。我们的研究小组所做的一些相关工作。Gaiping et al。(2006)11)建立了网络模型下血管内皮抑制素使用随机离散方法。吴et al。(2009)12基于3 d)模拟肿瘤血液灌注血管生成微脉管系统。在这里,我们使用二维微脉管系统由该组织之前和模拟血液灌注和药在血管正常化。

2。血液灌注在“血管正常化窗口”

我们采用一个数学模型动力学参数的影响在肿瘤血液灌注;中可以看到详细的方程和数值方法(12]。

在本文中,我们使用我们组所产生的血管网络的模拟,如图2。实际尺寸是4毫米×4毫米,分为200×200等距的网格。肿瘤位于该地区的中心,与半径为1毫米。周围的正常组织,两个父容器的上界和下界,分别。

在“血管正常化的窗口”,几个参数值的微环境成为接近正常组织(13- - - - - -16),如,,,,。在这里,是血管壁通透性(cm /毫米汞柱),间质渗透系数(厘米吗²/毫米汞柱),单位体积的表面积是血管壁组织(厘米吗⁻¹),胶体渗透压(毫米汞柱),是肿瘤半径。然而,我们的分析表明,远小于正常组织的价值,即使在抗血管新生疗法。因此,胶体渗透压不显著影响肿瘤血液灌注。

仿真结果如图所示3。我们这里显示肿瘤血管正常化可以减少奖学金项目在很多方面。奖学金项目的最大价值从11.87毫米汞柱下降到4.06毫米汞柱。此外,高孔隙压力梯度的现象已经大大提高,除了肿瘤的边界仍有压力梯度略高。所有的这些将有利于药物输送和传统治疗方法的结果。

3所示。药在肿瘤血管正常化

3.1。数学模型

药物进入人体的循环系统和运输到肿瘤微循环。平衡血浆药物浓度与体循环。与人体的规模相比,肿瘤很小。因此,影响血浆药物浓度达到稳定状态可以被忽视。在我们的模型中,药物通过毛细血管壁进入间质。间质中药物的一部分被淋巴管吸收以及通过特定的器官。等离子体的平均药物浓度()和间质()是由以下方程:

表示药物间隙。和从等离子体传输系数的间质和间质淋巴血管,分别。表示药物注入等离子体的数量:

给出了初始条件

药物进入肿瘤后,间质流影响药物输送和扩散效应。在这里,我们使用血液灌注的结果被发现的。由于高奖学金,对流效应在肿瘤可以忽略17]。药物的浓度)在肿瘤满足扩散方程

在哪里代表药物间隙流的相对速度,流的速度分布,可以得到的 (见[12])。表示药物的扩散系数,antigen-binding药物的浓度,和代表协会速率和离解速率与抗原、和是Kedem-Katchalsky方程的源项18]

在这里,表示生成的血管网络,是在毛细管的通透性并采取

在哪里相应的系数和吗表示有效的渗透系数。

为了解决这个数学模型,我们使用FTBS方法。边界条件设置当点不是在计算域。初始条件是和。

模拟的参数值表1。

4所示。结果与讨论

摘要数字4和5抗血管新生疗法之前和之后显示仿真结果。我们选择六个时间点的药物注射后两天内分布。图4显示了不均匀分布的浓度由于血管网络。blood-vessel-rich地区的浓度更高。几乎没有血管的中心,这个地区只有扩散的药物传输。因此,浓度相对较低。没有补充,降低浓度随着时间的推移。四个小时后,药物的浓度变小,因为间隙。两天后,有几乎没有药物。在实体瘤药物的浓度可以通过归一化液等奖学金和更高渗透率较低。药的结果在图5要好得多,不仅最大,而且药物分布的面积。因此它能改善化疗的结果。

在本文中,我们忽略了抗血管新生治疗后血管网络的变化。事实上,结构、数量和分布的血管变得不同在“血管正常化的窗口。“在进一步的工作中,我们将考虑的因素。此外,将考虑参数的灵敏度分析,这样我们就可以详细说明每个参数对结果的影响。,定量测量应定义为评价抗血管新生疗法的效果,例如,药物所覆盖的区域。

联合治疗的最终目标是杀死肿瘤细胞,这使得它重要研究治疗后肿瘤生长。此外,研究表明,antiangiogenesis-induced肿瘤细胞饥饿可能增强化疗药物的活动,尽管减少药物的吸收。平衡他们之间可以找到改善治疗的结果如果两个都是经过精心安排的。

承认

支持的项目是由中国国家自然科学基金(10772751),上海市重点学科建设项目(B112)。