Daclatasvir和Sofosbuvir疗法增强单核细胞表型变化天真的慢性丙型肝炎患者:一项前瞻性群组研究

文摘

背景。肝脏炎症影响单核细胞功能,招聘,因此炎症和纤维发生的反应。我们旨在调查循环单核细胞表型的变化,以应对Daclatasvir-Sofosbuvir (SOF /直流电压)治疗慢性丙型肝炎(CHC)和相关发现病毒动力学和纤维化评分。方法。一个纵向研究涉及100名首次治疗患者和30名健康对照组,检测肝功能、肝纤维化评分(AST血小板比率指数,FIB-4)和血液单核细胞子集通过流式细胞分析仪基于CD14 / CD16表达式。结果。CHC患者白蛋白明显降低,更高的ALT, AST,碱性磷酸酶,并增加纤维化评分(Fib-4(1.85±0.98)和AST血小板比率指数(APRI)(0.6±0.35)],更高的单核细胞和嗜酸性粒细胞计数和降低中性粒细胞单核细胞比率(NMR)、单核细胞和淋巴细胞比率(LMR)相比,第12周和控制。CHC患者显著增加(经典中值(52.2%和25.8%,P= 0.004)和炎症CD16⁺单核细胞(23.1%和13.58%,P= 0.035)]。治疗结果持续病毒学应答的成就92%的情况下,改善肝功能,正常化的炎症性单核细胞的子集。与病毒载量单核细胞计数显示正相关,计算纤维化评分(APRI和FIB-4分数),AST、ALT、国民大会,并与血清白蛋白的逆相关性,白细胞、嗜酸性粒细胞,核磁共振,LMR。多元回归发现嗜酸性粒细胞计数预测CHC CD16 +单核细胞计数的患者。结论。CHC感染促进炎性和profibrotic单核细胞。SOF /直流电压治疗有效地降低病毒载量,降低纤维化势,变弱单核细胞活化,规范化单核细胞表型异常,和调节单核细胞子集招聘和分化后在肝脏。

1。介绍

丙型肝炎病毒(HCV),一个主要公共卫生问题在埃及,是慢性肝病的主要原因,肝硬化和肝细胞癌(1]。

单核细胞建立外周白细胞的5 - 10%;他们起源于骨髓前体细胞和外周血循环前几天组织迁移,他们显示巨噬细胞的可塑性,并提供一个功能多样的子集,树突状细胞(dc),纤维细胞,成纤维细胞(2]。单核细胞招聘是必不可少的有效控制和清除感染(3),和吞噬细胞浸润的单核细胞作为抗原递呈细胞,提供多种促炎,profibrotic细胞因子,趋化因子,生长因子修复受损组织(4]。

有一个争论疲软的慢性丙肝病毒感染患者的细胞免疫(CHC);这可能是由于DC功能缺陷,导致缺陷或缺失或不恰当的T细胞反应丙肝病毒(5),丙肝病毒核心蛋白诱导单核细胞il - 10 / TNF -α分泌,触发DC细胞凋亡,其次,降低干扰素-α分泌(6]。此外,单核细胞发挥重要作用在启动适应性免疫反应和操作Th1 / Th2极化产生过度的炎症和免疫调节细胞因子,il - 10、il - 12等可能削弱抗原递呈细胞激活幼稚T细胞的能力,因此援助丙肝病毒复制和建立持续感染(7]。此外,单核细胞CD4触发⁺T响应和促进IL-17产生T细胞活动进一步发起的慢性炎症和/或自身免疫性疾病(8]。此外,单核细胞也产生一种抗病毒功能直接(通过TNF -的生产α可能还有其他monokines)和间接(通过IL-18-mediated刺激自然杀伤(NK)细胞)。然而,CHC感染患者减少单核细胞功能和减毒NK细胞干扰素γ介导的反应(9),因此消除负调节NK细胞对单核/巨噬细胞功能的影响导致他们大量的激活10]。

人类单核细胞有三个子集的微分表达式基于脂多糖(LPS)受体和免疫球蛋白(Fcγ3)受体(CD14和CD16) [11]。绝大多数的人口是两古典单核细胞(CD14^{+ +}CD16^{- - - - - -})(~ 90%),少数民族人口包括中间(CD14 (~ 10%)^{+ +}CD16⁺)和模CD14low (CD14 + CD16 + +)单核细胞(收集,CD16 +单核细胞)。单核细胞被预期离开骨髓为经典的细胞,可直接攻击发炎组织或分化成直流和/或巨噬细胞,或者他们可以分化成中间循环中单核细胞(12]。非经典数理单核细胞炎症巡逻队沿着血管参与组织内稳态和再生13),显示功能的组织巨噬细胞和执行炎症功能包括吞噬作用,组装的活性氧,一氧化氮,TNF -α干扰素-γ,il - 6 (14]。此外,CD16 +单核细胞CD4 + T细胞的激活,上乘表明他们更积极诱导的炎症。此外,CD16 +单核细胞有效渗透肝脏分化成巨噬细胞,导致肝损伤(15]。

单核细胞的相对比例表型的改变可能与疾病进展有一个协会,疾病严重程度可能允许真实生物标记的发展或治疗策略16]。

使用直接的抗病毒药物(DAAs)促进很大的进步在肝炎的治疗丙肝病毒感染导致的持续病毒应答(SVR)治疗12周后肉干在90%以上的患者(17]。

2。工作的目的

本研究的目的是描述循环单核细胞表型和探索Daclatasvir的影响和Sofosbuvir (SOF /直流电压)对单核细胞疗法子集频率和病毒动力学和相关结果与计算CHC患者的纤维化评分。

2.1。患者和方法

前瞻性病例对照研究,包括100年首次治疗慢性丙型肝炎(CHC)患者参加热带医学与胃肠病学的门诊部门,基纳大学医院从2017年1月至2017年12月。三十的年龄和sex-matched健康受试者被选为对照组。所有符合条件的患者包括根据入选标准批准的全国委员会为控制病毒性肝炎(NCCVH): 18 - 75岁,丙肝病毒RNA积极性。

排除标准包括合并感染乙肝病毒或艾滋病毒,失代偿肝硬化、糖尿病控制不足(糖化血红蛋白> 9%),肝细胞癌或extra-hepatic恶性肿瘤,先前的干扰素治疗,吸入类固醇或immune-suppressive治疗在前6个月,吸毒或酗酒,怀孕。

患者评估丙肝病毒RNA在星期零(基线),12周治疗,治疗结束后(SVR12)。病人受到历史,临床检查和常规实验室检查。所有患者接受单一口服每日固定剂量联合治疗Daclatasvir(60毫克)和Sofosbuvir(400毫克)(SOF /直流电压)12周。

病毒由定量聚合酶链反应检测HCV RNA负载(Cobas Amplicor, Cobas Taqman 2.0版)(罗氏诊断、巴塞尔、瑞士)丙肝病毒罗氏,较低的检出限15个国际单位/毫升),12周治疗结束后被定义为SVR12,成功治疗的主要指标。

2.2。血液样本

10毫升静脉血样本得到干净的静脉穿刺[收集一次健康对照组和两次CHC患者治疗前(w0)和(w12)治疗结束后);血液收集到两个普通管和两个K3 EDTA BD真空采血管管,一个用于CBC,第二保持在4°C用于流式细胞术在4小时内,和3普通管和后凝血和血清被离心分离2000 RPM 10分钟。

所有的研究对象都进行以下调查:(1)全血细胞计数(CBC)使用细胞动力学翡翠血液学分析仪(美国雅培诊断)。绝对细胞计数、百分比和炎性指标反映宿主炎症和免疫反应之间的平衡状态是(淋巴细胞,单核细胞比率(LMR);中性粒细胞单核细胞比率(NMR))。(2)实验室常规肝生化(ALT和AST水平、总胆红素、白蛋白、总蛋白和碱性磷酸酶);和空腹血糖(Cobas C311-Roche诊断,曼海姆,德国)。(3)计算肝纤维化血清标志物(纤维化评分/指标):(我)ALT AST比(AAR) = AST / ALT。AST / ALT值> 1被发现与先进的纤维化(18]。(2)Fibrosis-4指数(FIB-4) =年龄(年)x AST (IU / L)÷(血小板10⁹)x ALT (IU / L))。FIB-4指数≥2.67有一个80%的阳性预测值,和一个值≤1.30 - 90%预测值先进诊断纤维化(19]。(3)AST血小板比率指数(APRI): 40 AST值被用作正常(ULN)的上限。APRI是用以下公式计算:APRI = AST / ULN AST X 100÷血小板计数。APRI显示高敏感性和特异性和显著相关性肝纤维化阶段和等级的活动(20.]。(4)外周血单核细胞表型分析:所有抗体都从(贝克曼库尔特Immunotech-Marseille、法国);使用反人类单克隆抗体(mab) anti-CD16 Fluoroisothio-cyanate (FITC)共轭,anti-CD14藻红蛋白(PE)共轭摩押和鼠标共轭FITC和PE Isotype-identical作为消极的控制。

直接免疫荧光标记,100年μ全血的l是添加到每个FCM管和10μL的抗原fluorochrome-conjugated摩押或同形像匹配控制,然后样本涡和孵化在黑暗在室温下15分钟。孵化后,红细胞溶解溶液2毫升(BD生物科学)添加和孵化在室温下10分钟。细胞在400 xg离心5分钟。上层的丢弃和细胞颗粒与磷酸盐缓冲盐水洗两次(PBS),然后他们悬浮在BD生物科学流体鞘进行分析。

所有信号都是获得的分数标记细胞内细胞门设置为20000事件FACSCalibur流式细胞分析仪(FCM)正(美国BD生物科学,圣何塞,CA);和细胞追求软件(版本4.0.2)被用来获取和分析数据。

2.3。单核细胞控制

确保只有细胞代表分析了单核细胞,一个积极的控制策略是用来门在G1细胞CD14表达使用线性侧散射(SSC)概要文件和CD14点情节和back-gated G2中单核细胞数量定义为它们的大小和粒度分析在线性向前散射(FSC)和侧散射(SSC)的情节。然后大单核细胞G2人口中子集分析基于微分表面CD14表达和CD16 [21]。三个单核细胞子集被确定在对数刻度和盖茨被放置在古典(CD14^{+ +}CD16^{- - - - - -})、中级(CD14^{+ +}CD16⁺非经典数理单核细胞(CD14),⁺CD16^{+ +})(图1];注意(CD14^{- - - - - -}CD16^{- - - - - -}),即。,lack both monocyte markers contains DCs. Cell surface expression was quantified as median fluorescence intensity minus the respective isotype control (MFI-MFI isotype), [Figure1]。

单核细胞绝对计数的子集被乘以每个分组人口的百分比计算内血液单核细胞单核细胞的数量/门μL血液,如由CBC计数。

NB。为每一个单核细胞子集选择表型标记的MFI被减去相应的MFI fluorescence-minus-one规范化控制通道。

2.4。伦理批准

研究机构伦理委员会批准的协议,并进行了符合赫尔辛基宣言的规定,良好的临床实践指南,当地监管要求和知情同意获得所有的贡献者。

2.5。统计方法

所有数据分析对社会科学统计软件包(SPSS)软件(版本25)(IBM SPSS统计,Inc .,芝加哥,美国)。数据不是正态分布,非参数克鲁斯卡尔-沃利斯检验被用于比较两个以上的独立样本和皮尔森的相关性被用来评估变量之间的关系。线性回归分析是用来确定预测变量的绝对在研究患者单核细胞计数。所有分析都是双尾P< 0.05被认为是显著的。

3所示。结果

3.1。人口和临床特点研究的人群

肉干的病人都是首次治疗患者,男性60 / 40名女性,平均年龄为(52.2±13.8年),和基线等离子丙肝病毒RNA水平较高(58%)> 800 000国际单位/毫升。肉干方案耐受性良好,92%的情况下取得了持续的病毒学反应治疗12周后(SVR12)。对照组18岁男性/ 12女性的平均年龄49±10.5年,表1。

3.2。血液化学的学习小组

CHC患者(预处理)白蛋白显著减低,总蛋白质,但明显高于ALT, AST,碱性磷酸酶,显著增加计算纤维化评分Fib-4 APRI但微不足道的差异对AST / ALT比率。SOF /直流电压治疗显著改善肝功能,导致降低ALT、AST、碱性磷酸酶和纤维化指标,和白蛋白增加,表2。

3.3。CBC学习小组的分析

CHC患者单核细胞和嗜酸性粒细胞数明显高于治疗前治疗后,大大降低了核磁共振,LMR治疗后和对照组相比,表3。

3.4。分析单核细胞子集

单核细胞子集(古典、中间、和模)在CHC显著增加患者(w0)(治疗前)显著高于经典单核细胞计数(分别为52.2%和25.8%,P= 0.004),CD16⁺单核细胞(23.1%和13.58%,P= 0.035)。SOF /直流电压治疗结果在炎症性单核细胞显著减少子集到正常水平。然而,经典的单核细胞仍高于控制表4。

4所示。相关性

肉干,绝对单核细胞计数(基本上炎症CD16 +单核细胞)呈显著正相关与病毒载量和纤维化评分计算(APRI和FIB-4分数),AST、ALT,非国大。此外,参数有显著的负相关关系表明肝生物合成能力(血清白蛋白),核磁共振,LMR但是没有相关性AST / ALT比率。然而;绝对的单核细胞计数显示与白细胞总数显著正相关,绝对的嗜酸性粒细胞计数,碱性磷酸酶,表5。

肉干,病毒载量与炎症性单核细胞呈显著正相关(中间值和模),表6。

执行的线性回归分析来检测单核细胞计数的预测变量,所有的研究变量相关的一元线性回归模型显著提高单核细胞计数(P值< 0.05)、表7。

最终模型的多元回归模型发现LMR (posttherapy)和白细胞作为预测变量的单核细胞数(p < 0.05),表8。

线性回归分析预测变量的绝对CD16 +单核细胞计数和一元线性回归模型确定只有嗜酸性粒细胞作为预测变量的绝对CD16 +单核细胞(回归系数= 0.12,P值= 0.043),表9。

5。讨论

巨噬细胞是一种异构的细胞群与肝脏中不同的角色,包括;吞噬作用,保护免疫耐受和促销和解决炎症和纤维化(22]。此外,他们参与了肝脏损伤后再生(23]。

肝脏枯氏细胞(当地居民自我更新的巨噬细胞)从身体几乎80%的巨噬细胞(24),由血液单核细胞不断补充和增强的急性或慢性肝损伤的浸润的单核细胞数量还能促进纤维发生的细胞因子激活profibrotic TGF -β(25]。此外,刘和同事(26)确认循环单核细胞数目的减少和功能都与系统性抗炎反应的激活密切相关。

它是认识到,丙肝病毒主要在肝细胞复制;然而,单核细胞吞噬的潜力被发现含有最大的丙肝病毒RNA负载(27]。CHC患者,病毒血症期间,丙肝病毒循环血液中的单核细胞和病毒生命周期只有去完成后单核细胞分化成巨噬细胞在肝环境(28]。

当前研究中,CHC患者肝酶升高和降低血清白蛋白与治疗相比,改进的控制。

CHC病人增加了数字的循环嗜酸性粒细胞SOF /直流电压治疗后显著降低;这是在协议与塔伦蒂诺和他的同事们(29日)建立肝浸润的嗜酸性粒细胞是谁更频繁的在老年患者肝损伤引起的脂肪变性和纤维化。这可能是作为一个活化枯氏细胞的影响,导致细胞毒性与后来脱粒,嗜酸性粒细胞和释放介质,提高更多的炎症,促进细胞激活、细胞因子的生成,刺激有毒的环氧酶途径增加肝脏损伤的各种细胞类型(30.]。此外,嗜酸性粒细胞的起始和保存有关Th2免疫反应(31日]。

CHC病人表现出的循环单核细胞数量增加,与显著增加单核细胞(古典、中间、和模)子集。和扩大CD16 +单核细胞与肝损伤密切相关的ALT、AST水平,这是与慢性肝脏炎症和纤维发生;这些发现是在协议与15,32,33]。但在部分协议的发现宁和同事(34),报告较低频率的经典CHC患者单核细胞逐渐增加到健康控制水平(w12),相对较高的经典单核细胞计数在我们的研究的基线是一个信号,可能我们的病人最好的治疗结果。

斯坦斯菲尔德和英格拉姆35]报道的连续扩张模中间单核细胞与后续增加单核细胞表明中间单核细胞可以发育成模单核细胞。除了Liaskou和他的同事们(32]报道的发展中间单核细胞从古典单核细胞由于IL10和IL4的效果。然而,我们的研究并没有发现这些变化在单核细胞子集;而我们发现减少中间和模单核细胞疗法后子集。

CHC病人CD16⁺炎症性单核细胞在w0更高但降低到正常水平以下治疗w12,是否这是由于增加了射流从血液进入肝脏发炎或循环由于细胞凋亡的增加是未知的。这是在协议与宁和同事的发现34]。然而,Liaskou和他的同事们(32)报道,他们无法发现任何差异在单核细胞计数或子集不同病因的慢性肝脏疾病,他们建议单核细胞间的变化(定性或定量)代表一个常数在肝脏疾病进展和纤维发生反应。

CHC病人(预处理或后处理),绝对的单核细胞计数与白细胞总数显著正相关性,非国大。这是符合张先生和他的同事们(15)发现,促炎CD16 +单核细胞和中性粒细胞积累在肝脏,导致炎症反应和慢性乙型肝炎患者的肝损伤。

血清HCV病毒载量,当前的研究是与肝生物合成能力负相关(血清白蛋白),核磁共振,LMR,但与血清ALT和AST水平呈正相关,血清纤维化标志物(APRI和FIB-4),绝对的单核细胞计数,炎症CD16 +单核细胞,MFI 14。看来单核细胞成熟和/或相关激活病毒复制活跃而不是病毒本身。这是在协议与齐默尔曼和他的同事们33),他们建议的定量和定性变化单核细胞室代表了疾病进展,炎症和纤维发生。但部分符合张先生和他的同事们(15)发现,CD16 +子集频率在外周血与血清ALT水平呈正相关和负相关,丙肝病毒病毒血症。

在目前的研究中,AMC和炎症CD16 +单核细胞与肝纤维化指标呈正相关,APRI FIB-4。很少有研究证实了高灵敏度,特异性的APRI纤维化指数,他们发现之间的显著相关性APRI肝纤维化阶段和等级的活动(36]。此外,APRI和FIB-4阴性预测价值高,所以可用于测定患者轻度纤维化和轻度至中度纤维化的歧视和分化严重纤维化(37]。

我们发现,SOF /直流电压疗法可以显著减少促炎的单核细胞的数量。这可能是由于抑制活化的单核细胞和成熟,CD16 downregulation,和/或减少营业额和贩卖这个子集的髓细胞骨髓。

在当前的研究中,在CHC病人(预处理或后处理),绝对DCs (CD14计数^{- - - - - -}CD16^{- - - - - -})相比显著降低控制;这可以解释为DCs细胞凋亡是一种常见的病毒免疫逃避机制在丙肝病毒感染(8]。

逻辑回归分析建立了嗜酸性粒细胞计数作为一个预测CD16 + CHC患者单核细胞计数。

本研究的局限性。数量小,单一集团,开放性设计,首次治疗情况下,因此病毒载量监测的临床疗效在短期DAA治疗需要进一步评估通过更大规模的研究,特别是在肝硬化患者和/或过去的治疗经验。外周血单核细胞的表型分析没有进行肝脏单核细胞和允许DAAs方案的限制。最后,循环单核细胞功能状态的评估。

总之,CHC感染促进促炎和profibrotic单核细胞。SOF /直流电压治疗改善患者的免疫清除丙肝病毒的循环单核细胞表型改变,正常化的减少炎症单核细胞,减少纤维化潜力,降低病毒复制。外周免疫细胞的变化可能是一个早期预测和预后的潜在标记和(SOF /直流电压)治疗的结果。因此,外周血单核细胞表型分析是有用的评价肝脏功能状态是与肝脏炎症和纤维化的程度。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

没有利益冲突,金融或否则,由作者声明。

确认

我们承认Esraa a·阿卜杜拉为有用的数据分析的支持。

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