加纳HIV、肺结核和乙肝传播的马尔可夫链模型

摘要

在传染病动力学研究中，提出了几种数学模型和标准流行病学模型。这些模型有助于理解疾病感染的传播。然而，这些模型中的大多数都不能估计其他相关的疾病指标，如首次感染和恢复的概率，以及易感和受感染个体的预期感染和恢复时间。也就是说，大多数用于估计转移概率(TPs)的标准流行病学模型都不能为未来预测在离散时间步上推广疾病结局的转移估计。本文试图通过一个离散时间马尔可夫链模型来解决上述问题。从加纳一家地区医院收集了关于艾滋病毒、结核病和乙肝病例的队列研究的二级数据集。马尔可夫链模型显示，随着时间的推移，乙型肝炎比结核病和艾滋病更具传染性，尽管在研究人群中首次感染这些疾病的概率相对较低。然而，与结核病和乙型肝炎患者相比，艾滋病毒感染者的预期寿命相对较低。在加纳，离散时间马尔可夫链技术被推荐为建模疾病动态的可行方法。

1.介绍

根据世界卫生组织的资料，结核病在人类免疫缺陷病毒(HIV)患者中占主要地位[1)报告。因此，结核病被认为是艾滋病毒易感个体死亡的主要原因[2］.因此，与每一种潜在疾病对个体或边缘个体的影响相比，这两种疾病的综合影响被认为是极其致命的。此外,(3.]证实，大多数艾滋病毒患者感染结核病是艾滋病的第一个证据，全世界3860万艾滋病毒阳性患者中约33.3%也感染了结核病，所有人都有完全感染结核病的风险。在其他可能的HBV感染传播方式中，在所研究的社区(阿散蒂地区库马西)及其周围地区，这种疾病高流行率的主要传播方式通常是输血受感染的血液、无保护的性活动、使用未经消毒的刀片或理发设备、以及分娩期间的母婴传播[4］.另一方面，艾滋病毒的传播与艾滋病毒阳性个人的性危险行为有关，从而使未感染艾滋病毒的人面临感染艾滋病毒的风险。

根据(5]，在3600万艾滋病毒感染者中，大约400万人被发现患有慢性乙型肝炎。

作为身体对抗病原体，感染和疾病的自然防御系统的免疫系统是由已知CD4细胞的一些特殊细胞制成的。这些底层细胞是对抗人体系统中各种形式的感染的白细胞，因此提供了免疫系统的性能概述。因此，随时任何时候个人CD4细胞的计数决定了他或她的免疫水平的强度。然而，CD4细胞的计数主要受病毒和细菌感染的影响。这解释了为什么任何两种潜在疾病（HIV，TB和HB）的组合效应是非常危险的[6］.因此，必须将审议中的这些疾病视为加纳乃至整个世界的公共卫生问题。在加纳的成年人和青少年中，处方的一线抗逆转录病毒治疗方案包括一种非胸腺嘧啶核苷逆转录酶抑制剂(替诺福韦) emtricitabine or tenofovir 拉米夫定)和一种非核苷逆转录酶抑制剂通常为依非韦伦[7］.

在传染病动力学研究中，提出了几种数学模型和标准流行病学模型。这些模型帮助我们理解疾病感染的传播。然而，这些模型中的大多数都不能估计其他相关的疾病指标，如首次感染和恢复的概率，以及易感和受感染个体的预期感染和恢复时间。大多数用于估计转移概率(TPs)的标准流行病学模型都不能概括疾病结局在离散时间步长的转移估计，以进行未来预测。本文试图采用离散时间马尔可夫链模型来解决上述问题，如[8］.在这项研究中，n采用一阶马尔可夫链模型确定每种疾病的第一步转移概率矩阵。研究结果将有助于决策者确定所研究的疾病中哪些是最具传染性和致命性的，以便采取措施减少或尽量减少其流行。

2.材料和方法

2．1．数据来源

该研究使用的数据来自加纳的一家地区医院，因为它是一个主要的转诊中心。数据来源于2016年1月至2016年12月期间对HIV、TB和乙肝患者的定期随访。每位患者随访一年，不管他们在这一年中的进入时间。结核病复发或再感染以及确诊合并感染或其他医疗并发症(随访失败)的患者被排除或撤回治疗。在医学测试后对这些疾病易感(未感染)的受试者中，记录那些在研究期间结束时被发现感染和死亡(或可能对该疾病免疫)的人数(直到最后一个符合条件的受试者随访一年)。同样，在研究过程中(在对每种疾病进行医学筛查后)感染的受试者中，也记录了康复(仅结核)、仍然感染和死亡的人数。

2.2。Markov Chain Process的S-I-R模型

2.2.1。模型开发

考虑三种离散状态:易感(状态0)、受感染(状态1)和移除(状态2)状态。如果( ， ）在任何时候代表任何状态的个人数量t,那么很明显,是状态为0、1、2的随机过程。

因此，一阶时齐次马尔可夫相关性统计上可以建模为

然后是转移概率为用矩阵形式表示为 在哪里

2.2.2。S-I-R模型中状态的定义

易感状态：由未在感染者恢复的人之前和尚未暴露的人组成。传染病状态(一):由受感染者和疾病携带者组成。被移除状态(R):它包括在研究期间死于该疾病或在疾病康复后具有免疫力的个体(艾滋病毒除外)。

2.2.3。马尔可夫链的参数(转移概率)

：剩余状态的概率我． ：状态转移概率我州j，

评论。的参数在文献中主要是指离散时间感染力。此外,元素和分别表示未感染和感染的个体的死亡率为恢复或退换概率[9］.死亡是一种吸收状态，因为易感或被感染的概率为零。确保从一种状态过渡到另一种状态的时间步长单位是以年为基础度量的。

2．3.模型的假设

个体的当前状态仅依赖于前一个时间步的个体状态。处于移出状态的个体不可能是易感或感染的。转移概率与时间无关，并随时间或研究期间保持不变。连续转变或复发证实的疾病合并感染或其他医疗并发症未被考虑或不符合研究的合格标准。被移除的状态包括那些死于疾病或在康复后被发现具有免疫力的受试者。关于损失和提款所需的唯一假设是它们与留在观察中留下的同样的经验。

２.４.估计转换概率

最大似然估计（MLE）用于估计每种疾病的过渡概率，其各自的标准误差。桌子1显示研究期间在任何州(S-I-R)的三个疾病(艾滋病毒、结核病和乙肝)的每个队列研究的个体数量。

评论。在艾滋病毒和乙肝队列研究的第二阶段或研究期结束时痊愈的感染者人数将为零，因为艾滋病毒和慢性乙型肝炎与结核病不同是无法治愈的，但可以治疗。目前存在一种有限的治疗方法，特别是对于许多乙型肝炎病例。
过渡事件彼此独立（如马尔可夫原则所定义）;过渡概率的可能性， ，遵循二项式模型： 在哪里是从状态开始的可观测跃迁数我来j和 从方程(4)，并假设在此期间转移概率为常数，则转移概率矩阵估计为一个多项式分布，给出 为 ，抽样分布的ML估计的标准误差为

2．5．估计疾病指标

易感个体第一次被感染的概率和米状态的时间步长由转移概率矩阵(S-I-R)得到

同样的，被感染的个体第一次恢复的概率和米时间步长为

预期的感染和恢复时间有一个封闭的解，计算为 为 ， ，分子, ，从状态开始的第一次通过时间的期望值是多少我州j和分母 从状态过渡的总体概率还是终身概率我州j［8］.

预期寿命( ）对于易感和受感染的个人，也可以使用下列公式进行估计: 在哪里我是一个身份矩阵和

2．6．估计转移矩阵

估计方法的方法 -每种疾病的步进转移概率矩阵采用Bhat提出的特征值和特征向量方法[10］.的采用分解的方法估计每种疾病的转移概率矩阵，该方法需要特征值及其对应的特征向量。因此，可以通过下面的分解来估计: 在哪里问是满秩矩阵 和 正确的特征向量是否与特征值相对应 ．因此,

3.结果与讨论

3.1。马尔可夫链S-I-R模型

假设疾病(HIV、TB和HB)的马尔可夫链模型的离散状态为易感(状态0)、感染(状态1)和移除或死亡(状态2)。让 在任何时候代表任何状态的个人数量t满足一阶时齐次马尔可夫相关性1)．很明显,满足状态空间的马尔可夫链模型 ．

表2- - - - - -4显示研究人群中处于状态0、1和2的HIV、TB和HB的个体数量。

3．2．估计每种疾病的转移概率

利用最大似然估计每种疾病的转移概率矩阵。表5- - - - - -7分别显示了HIV、TB和HB转移概率的估计和置信区间。

疾病转移概率矩阵分别表示为

3．3.基于图算法的模型状态分类

图表算法用于表示每种疾病的过渡概率，以便容易将各种分类成经常性，瞬时或吸收。从图中1，可以得出状态{0}和{1}都是HIV和乙型肝炎转变的瞬态。这是因为，当一个人离开这些状态时，没有正概率返回到初始状态。然而，关于结核病，状态{0,1}是一个过渡类，因为这两种状态具有相同的等价类以及通信，但是，当一个人离开那个类时，没有返回那个类的正概率。状态{2}也被称为去除状态，是任何疾病转变的吸收状态，因为处于这种状态的个体以一定的概率死亡。因此，从状态分类中可以推断出马尔可夫链不是遍历的。也就是说，即使这个链是非周期的，它也不是不可约的，因为所有的状态都不属于同一个等价类。数字1分别显示每种疾病的转移概率的图形表示。

3．4．估计疾病指标

3.4.1。第一次跃迁概率

易感个体首先感染所有潜在疾病的概率用方程(8)．此外，仅对结核病感染者首先变得易感或康复的概率进行了估计，使用公式(9)，因为艾滋病毒和乙型肝炎没有感染后康复的病例。数字2在不同时间步骤中示出了第一转换概率的曲线图从1到50的各个步骤。

从图中2，可以观察到，研究人群中三种潜在疾病的第一次感染的可能性相对较低（低于0.20）。这可能是由于给研究人口管理的干预措施（或药物）来控制这些疾病的传播[11］.此外，我们还可以推断，在第10次步之前(研究期后10年)，易感个体首次感染乙型肝炎的概率相对较高，其次是结核感染，然后是HIV感染。相反，HIV患者在第10次步后首次感染的概率相对于结核和HB患者较高。这一发现与[12在那里，大多数接触艾滋病毒的人在没有治疗的情况下接触10年后才会感染。此外，在较低的时间步长时，结核病首次痊愈的概率非常高，但随着时间步长的增加，首次痊愈的概率急剧下降。因此，它只是表明，如果患者在早期或潜伏阶段被诊断出结核病，可以采取持久的控制措施，首先从疾病中康复。这是因为大多数活动性结核病患者在接受至少两周的适当治疗后不再具有传染性。然而，如果结核病患者感染的时间较长，那么在未来的一些时间步骤中康复的可能性相对很小。

3．5．任何时间内感染的概率

利用易感个体首次感染概率的累积总和，估计了在任何时间三种基本疾病感染的概率。数字3.是一段时间内累积转移概率的图。

由第一次转移概率估计感染概率如图所示3.在研究人群中，随着时间的推移，乙肝似乎更具传染性，其次是结核病和艾滋病毒感染。这一发现与其他健康调查的结果一致。谁(12他们多年来的研究也发现，尽管艾滋病毒和乙肝的传播方式相似，但乙肝的传染性大约是艾滋病毒的50到100倍。这是因为乙肝病毒与HIV病毒不同，它甚至可以在宿主外存活至少一周，仍然会在易感个体中引起感染，而且病毒的潜伏率相对较高。此外，与乙型肝炎病毒相关的血液水平相对高于艾滋病毒，因此，这种病毒很容易在分娩(母婴)等情况下传播，甚至通过体液传播，而这在艾滋病毒传播的情况下是不可能发生的。另一方面，乙肝的传染性也比肺结核强，因为任何时候乙肝感染的概率都比肺结核传播的概率要高。像结核病这样的细菌感染大多可以通过抗生素药物治愈，而抗生素对病毒感染无效，因此它们的感染动态甚至可以控制，不像乙型肝炎在暴露的任何阶段。然而，相对而言，HIV初次感染后的传染性似乎较低，这可能是由于病毒首先攻击个体的免疫系统，即使不加以治疗，通常也需要5至10年时间才能完全受损[12］.因此，与同样影响免疫系统的结核和HB感染相比，免疫系统非常强的个体感染的几率相对较低。这三种疾病的感染概率随时间的增加而增加。这进一步表明，如果放任不管，HIV、TB和HB随着时间的增加会变得非常具有传染性。这就是这三种疾病由于多年来感染率高而具有致命性的原因。它还证实了为什么与艾滋病毒、结核病或乙肝对个体的影响相比，这两种疾病对个体的影响可能是极其致命的。

3.6。其他估计疾病指标

3.6.1。感染和康复的总概率

使用等式估计其他疾病度量，例如感染和恢复的总体概率（11)．HIV、TB和HB感染的总概率分别约为0.86、0.88和0.95。这些结果与图中首次感染概率的累积和结果一致3.在美国，随着时间的推移，乙肝比结核病和艾滋病更具传染性。因此，可以推断乙型肝炎是区域医院研究期间最具传染性的疾病。该研究还发现，与在感染或慢性阶段无法治愈的艾滋病毒和乙肝病毒相比，结核病肯定能治愈。

3.6.2。评估感染总体概率的统计学意义

使用自举间隔估计技术以1％的意义下的引导间隔估计技术测量来自马尔可夫模型的每种疾病的感染总体概率概率的统计学意义。因此，可以得出99％的置信度，即每种疾病的感染的总体概率将以估计的置信区间落在表中的估计置信区间8．

3.7。预计感染和恢复时间

同时，由式(10)。在考虑的队列中，易感个体感染HIV、TB和HB的预期时间分别为14.29年、5.88年和4.55年。也就是说，一个暴露于艾滋病毒的人平均将在大约14.29年后开始感染，尽管时间长短因人而异。这一发现证实了[12在这种情况下，接触艾滋病毒的人通常在10至15年之间完全出现感染的迹象和症状。另一方面，如果不治疗，个人暴露于结核病后将完全具有传染性的平均时间估计为5.88年，而暴露于HB的平均时间估计为4.55年。因此，可以推断，随着时间的推移，乙肝感染的平均发展速度比艾滋病毒和结核病感染更快。

相反，发现结核病的预期恢复时间为1.22年，而艾滋病毒和乙肝的症状和体征减少的预期时间分别估计为20年和25年。然而，本研究中定义的艾滋病病毒和乙肝病毒康复的预期与使用马尔可夫链模型估计的感染个体各自的预期寿命相一致。因此，可以得出这样的结论:一个受感染的人对艾滋病毒和乙肝的预期寿命实际上是一个受感染的人康复或死亡的时间。

3.8。健康和受感染的人的预期寿命

预期寿命是一个人预计能活或存活下来的平均时间的统计度量，是用方程(12)。因此，患有乙肝、艾滋病毒和结核病的健康个体的预期寿命估计分别为28.41岁、31.43岁和59.15岁。这些估计进一步表明，在乙型肝炎流行的人口中，任何健康个体的平均寿命相对于分别为感染艾滋病毒和结核病的人口所获得的较高估计都要短一些。然而，HIV、HB和TB感染者的预期寿命分别为20岁、25岁和60.37岁。这意味着HIV患者的平均寿命相对低于HB和TB患者，尽管他们被发现比HIV具有很高的传染性。这是因为，随着时间的推移，当艾滋病患者的免疫系统受到损害时，就会产生各种感染，这些感染利用免疫系统减弱的优势，如结核病和其他共病，影响患者。桌子9介绍了艾滋病毒、结核病和乙肝的其他疾病指标(感染概率、预期感染/恢复时间和健康/感染者的预期寿命)的估计。

3.9。估算转移概率矩阵

的由式(14)．该链是非周期的，但并非不可约的，因为移除态(2)是吸收态。的转移概率矩阵预测每种疾病在任何时刻的转移概率。

HIV的转移概率矩阵估计为

很明显,的估计转移矩阵给出了实际的第一个转移矩阵 ．因此，转移矩阵在任何时间步长 可由拟合产生矩阵。

另外,估计nTB的-阶跃迁矩阵为

很明显,的估计转移矩阵(在2dp中)给出了实际的第一个转移矩阵 ．

最后,n乙型肝炎的-步跃迁概率为

同时,考虑到的估计(在2p中)转移矩阵给出了第一个转移矩阵 ．

4.结论和建议

Markov链模型显示，除了在研究人群中的结核病和艾滋病毒（区域医院2016年队列）的乙型肝炎，乙型肝炎和艾滋病病毒症是更感染的，尽管这些疾病的第一次感染的可能性相对较低。然而，感染艾滋病毒的个体比感染结核病和Hb的人的寿命相对较低。因此，推荐Markov链模型作为估计其他相关流行病学量的传染病以及概括未来预测的过渡概率的可行技术。

数据可用性

用于支持本研究结果的Microsoft Excel工作表数据可根据要求从通信作者处获得。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

参考文献

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