氯喹和原序和症状减少在疟疾地方症状（Mâncio利马，英亩，巴西）的副作用

抽象的

抗疟药物的副作用可能与疟疾症状重叠。我们评估了50名患者间日疟原虫Malaria在Mâncio利马，英亩，用氯喹和原序治疗。评估治疗前后21次症状的患者，并在治疗后报告这些药物的副作用。药物前最常见的症状是头痛，发烧，寒冷，出汗，关节痛，背部疼痛和弱点，其受访者的40％至76％。治疗减少了这些症状的发生并降低了缺乏食欲，但胃肠症状和胆尿量频率增加。药物前没有苍白的粪便报告，但12％报告治疗开始后发生这种症状的发生。氯喹报道，氯喹报道，氯喹报道了其他症状（54％），瘙痒（22％），瘙痒（22％），胰腺炎（6％），失眠（46％）和“蜇铅”。用于治疗的抗疟疾药物P. Vivax.疟疾减少了大部分全身和藻类症状，但主要导致胃肠道副作用可能导致缺乏粘附药物治疗。为避免放弃治疗，引导患者的外观和障碍引导患者。

1.介绍

疟疾是世界上主要的灾难之一，每年影响50万人[1］．它是由属于顶端复合体门、疟原虫科和属的寄生虫引起的疟原虫．已知有五种寄生在人类身上的物种，人类是最普遍的生物恶性疟原虫，P. Vivax，和P. Malariae.在热带地区，如拉丁美洲、印度次大陆、东南亚和非洲部分地区[2］．p .那在非洲、中东和印度次大陆都有报道[3.]， 尽管P. nicklesi.最近被描述为东南亚的感染大量焦点[4］．通过感染的女性咬伤发生自然传播按蚊蚊子,按蚊darlingi是这个国家最普遍的物种[5］．

卫生部通过国家疟疾治疗政策，卫生部指示治疗，并提供全国境内使用的自由抗疟药，以统一的卫生系统（SUS）为单位。疟疾造成的P. Vivax.(或p .那）用30mg / kg的氯喹在巴西分为30毫克/克的剂量，在30mg剂量/天中为7天或15mg /天14天。此外，低剂量的氯喹可用于预防间日疟原虫疟疾。孕妇和6个月以下的儿童间日疟原虫疟疾仅在不同剂量表中获得氯喹[6］．

伯氨喹是目前唯一对所有种配子细胞均有效的抗疟药物疟原虫是什么导致了人类的疟疾，以及对抗催眠虫，潜伏的形式P. Vivax.和p .那负责复发[7］．然而，它具有溶血作用，尤其是葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏（G6PD）的人们，其中主要作为红细胞的应力源引起溶血性。原始血清诱导的溶血可导致尿液和粪便的变色，并且剂量相关[8，9］．胃肠道疾病，如恶心，头晕和呕吐，是常见的，但通常不存在于严重的并发症，特别是当初始施用食物时。过敏反应也可能发生但罕见[10.］．

对于氯喹，在常规剂量下使用副作用相对较少，最严重的是视网膜病、心肌病、肌病和神经肌病。长期治疗或使用高剂量可能导致视网膜毒性，长期视力下降、复视和双侧视力丧失等细微症状[11.］．胃肠道的不良反应是最常见的副作用，通常通过减少药物剂量来控制。还有关于耳毒性，刺痛，瘙痒和肤色的变化还有报道，除了癫痫发作，失眠和痛苦之外还有[12.，13.］．

出现与服用抗疟药特别相关的症状，以及疟疾症状与伯氨喹和氯喹副作用重叠，可能会降低治疗的依从性。因此，重要的是评估疟疾流行地区患者抗疟药物的主要副作用，在这些地区，治疗不仅旨在改善临床状况，而且还旨在减少传播疟原虫．本研究评估了常见症状的发生频率间日疟原虫根据巴西卫生部议定书使用标准剂量的氯喹和伯氨喹进行抗疟治疗期间报告的副作用频率[6］．

2.材料和方法

2．1．研究区域

这项研究是在Mâncio利马市的市区进行的，利马市位于巴西亚马逊西部，位于阿克雷州。这个直辖市有5000公里长²它与南克鲁塞罗(Cruzeiro do Sul)、阿尔维斯(Rodrigues Alves)和秘鲁共和国接壤。Mâncio利马有14,884名居民居住在城市地区(57.3%)、农村或河岸地区(37.9%)和印度村庄(4.8%)。要去克鲁塞罗了，有人住过吗?

2．2.研究人群、研究设计和抽样技术

患者用显微镜诊断间日疟原虫在药物治疗前，在Mâncio利马市的显微镜电台中鉴定了疟疾，并邀请参加该研究。在2013年5月和6月之间进行了数据收集。签署知情同意或被父母或法定监护人签署，患者对疟疾症状进行了回答，验证了诊断时间（在抗疟过程之前），以验证发生的症状以下症状：恶心，呕吐，腹泻，苍白粪便，食欲丧失，脓疱疮和/或肿瘤疼痛，髋痛，头痛，肌痛，关节痛，背部疼痛，缠绕，疼痛，发烧，寒冷，出汗，不适或弱点喉咙，黄疸，胆尿，呼吸困难和苦味感觉，从而占据疟疾中常见的症状，并与氯喹和原序的可能副作用重叠。在服药开始后3到5天，进行了第二次面试，询问了同样症状的发生，以及疟疾中缺乏抗氯喹的菌株的一些症状：视力模糊，瘙痒，皮肤刺痛的刺激感，抽搐，麻木和失眠。

2.3。数据分析

数据录入SPSS。计算相关变量的相对频率和绝对频率、中位数、平均值和标准差的分布。由于伯氨喹和氯喹可能导致症状的出现，也可能加剧或减轻疟疾的某些症状，因此采用麦克尼马尔配对样本测试分析了药物治疗前后症状的出现。一些被认为是氯喹和伯氨喹副作用而在疟疾中不常见的症状只有在开始药物治疗后才进行评估。

2.4。道德方面

该研究方案已提交给Universidade Federal do Acre的人类实验伦理委员会并获得批准，CAE号为22876013.9.0000.5010(2013)。在研究开始前，需获得每位成年参与者或法定监护人的知情同意(如为未成年人)。

3.结果

３．１．病人的特点

这项研究包括50名患有间日疟原虫疟疾患者，28男22女，年龄7至68岁(平均年龄28.38岁)。在疟疾流行地区的平均停留时间为24.79年，大约三分之一的研究人口(30%)生活在疟疾流行地区，时间为11至20年。

在评估的50名患者中，只有一个患有原发性感染，所有其他患者在先前疟疾的1至41集之间，36％的报告有超过10个疟疾发作。大约52％的剧集在12个月内导致当前的集发作，从一到10个，2012年的疟疾事件数量。大多数患者患者患者低血症患者（少于200个寄生虫/毫米）^3.66%的病例中)，12%的病例寄生虫数量在301 - 500个/mm之间^3.， 12%的人每毫米有501-10000个寄生虫^3.(表1)．

3.2。药物前后症状的频率

在未经治疗的疟疾患者中观察到的主要症状是发热(72%)、寒颤(54%)、出汗(54%)和乏力(42%)以及疼痛症状，包括头痛(76%)、关节痛(48%)和腰痛(52%)。较少报道的症状是眼后疼痛(36%)和肌痛(30%)。胃肠道症状发生率较低，如苦味(30%)、食欲减退(32%)、恶心(22%)、呕吐(16%)、胃下或胃系膜区疼痛(20%)。在治疗前，只有20%的患者报告尿液呈黑色，没有患者报告大便呈白色。

在开始治疗后，发烧的患病率显着降低（38％），关节痛（26％），背部疼痛（32％）和缠绕疼痛（18％）（、表2）被指出。但是，恶心的频率（46％），腹泻（26％），苍白粪便（12％），腹痛（38％），口腔（60％），弱点（36％））和次粒细胞疼痛（32％）（、表2)．抗疟疾治疗后胆尿的频率增加到56％（、表2)．其他症状，如呕吐，食欲丧失，头痛，肌痛，寒冷和出汗，以及呼吸道症状和上呼吸道症状，频率没有重大变化（表2)．

在文献中描述的氯喹的不良反应中，在没有治疗的疟疾患者中经常报告，报告的视力（54％），失眠（46％），瘙痒（22％），感觉““进入皮肤（22％），以及感觉体（6％）。在开始抗疟疾治疗后，没有患者报告癫痫发作或无意识的发生。大多数胃肠道症状出现在患者开始抗疟过程后（表3.)．

4。讨论

文献中报道的疟疾患者最常见的症状是发热、寒战、出汗、头痛、肌痛和关节痛。Da Silva-Nunes和Ferreira [14.]评估了326例未经治疗的疟疾病例，报告了头痛(84.8%)、发烧(80.9%)和肌痛(68.7%)的高频率，而胃肠道症状不常见(<20%)。在孕妇中间日疟原虫或恶性疟原虫疟疾，最常见的症状也是发烧（97.9％），寒冷（71.7％）和头痛（62.4％）[15.］．

的治疗间日疟原虫含有氯喹，血液分层化和血管血清的疟疾（活性组织形式P. Vivax.或所谓的催眠子)是非常有效的减少寄生虫血症和一些症状引起的疟原虫感染，如发烧和藻类症状。治疗开始后24至48小时的发烧趋于消失;寄生虫在约48至72小时内显着降低，疼痛症状迅速减少[16.］．Pinto等人。[17.]报告说，在使用氯喹和伯氨喹治疗的第3天结束时，91.2%的患者消失了发烧，86%的患者出现寒战，65.6%的患者出现头痛，在治疗的第2天和第3天之间，外周寄生虫血症显著减少。

然而，氯喹可以引起副作用或增强已经存在的症状，例如腹部不适，恶心，呕吐和腹泻。这些副作用也可能发生在使用原始血清期间[16.]适宜与食物同时服用，以避免副作用[18.］．氯喹可以很少引起神经系统症状，如精神上的混乱，癫痫发作和昏迷，以及心血管症状，如低血压，血管抑制，心肌功能抑制和心律失常，通常与肠外药物快速输注药物。通常剂量用于治疗疟疾，头痛，视力和起始胞外皮疹可以发生[16.］．

氯喹可以阻断钾进入细胞的入口，原始对阻断钠通道产生影响。两者也可能对心肌细胞中存在的氯化物通道产生影响，这可以解释心脏和胃肠副作用的发生[19.］．在Belém (Pará)进行的研究中，Silva等人[20.]发现，作为氯喹的主要副作用，以下症状：瘙痒（5.55％），腹部疼痛（1.28％），腹泻（0.85％）和Choluria（3.42％）。

搔痒和刺痛的感觉可以用半抗原的形成来解释，在氯喹代谢过程中，半抗原与过敏反应中的降解产物红细胞或磷脂结合，刺激ige样抗体的产生和肥大细胞和嗜碱性粒细胞的脱颗粒。此外，在真皮表皮连接处结合氯喹可能会刺激神经纤维[21.，导致这些症状。

关于伯氨喹的使用，最普遍的副作用是溶血性贫血，导致黄疸和胆尿。无力、不适和腹痛也被报道为伯氨喹的副作用。关于全球使用伯氨喹的数据表明，60年来，在2亿人中有14人因使用伯氨喹而死亡，其中12人死于严重溶血[22.］．溶血性贫血缺血也可能发生在使用原始缺陷时的人们中，尽管它是一个非常稀缺的事件[22.］．

编码G6PD的基因位于X染色体上(位点Xq28)，具有与性别相关的隐性遗传模式。在女性表现为纯合或杂合遗传，在男性表现为半合子遗传[23.］．在杂合女性中，正常红细胞可以在可变比例中与G6PD缺乏的红细胞共存[7]，这可能导致暴露于初始喹匹雷的血压溶血性贫血。同时，有180种不同的G6PD遗传变异，导致溶血水平不同[24.］．主要分布在欧洲、西亚、中亚和印度北部的地中海变种更为严重，而非洲变种(常见于撒哈拉以南非洲、亚马逊和非洲裔美国人)则较为温和[25.］．在这些较温和的变异中，只有在接触伯氨喹一到两天后才会在临床上检测到溶血[25.］．

G6PD缺乏的患病率在特有的疟疾中的5％至30％之间，相当于3.5亿人[22.］．在美洲，它的发病率较低，亚马逊地区的发病率在5%至10%之间，而热带非洲、中东和地中海盆地的发病率较高[26.，如苏丹和刚果，在这些国家，超过20%的人口患有艾滋病[27.］．在巴西，G6PD缺乏症的发生率在1.7%至6.0%之间，主要是非洲变体[28.］．在巴西亚马逊地区疟疾传播率较高的城市玛瑙斯，G6PD的患病率为2.5% [28.］．这种患病率的差异可能解释了为什么在巴西，所有年龄大于6个月、未怀孕且有未知G6PD缺乏状态的患者都服用伯氨喹，虽然在这种酶缺乏症更为普遍的其他国家(或更严重的变异较为常见的国家)，伯氨喹的使用备受争议[29.］．

严重溶血的后果是严重贫血和急性肾功能不全。这些事件依赖于溶血程度，而溶血程度与G6PD缺乏的严重程度和伯氨喹的剂量有关[26.］．用于阻滞的推荐伯氨喹剂量恶性疟原虫疟疾透射（每公斤0.25mg碱）通常被认为具有低毒性，因为它是单剂量治疗[26.］．但是，原始用途间日疟原虫旨在预防复发事件的疟疾是更长的课程（在7到14天之间），疟疾控制政策之间的不同剂量，因此溶血事件更容易发生[22.］．

在一项系统修订中，Monteiro等人[26.在拉丁美洲和加勒比地区使用原夸张的患者检测到47例溶血性贫血患者，并在巴西发生了23例。然而，巴西对疟疾的风险最大的人口最大;因此，预计报告了更多的病例。在1963年至2013年间，在其他国家/其他国家也据报道，古巴，萨尔瓦多，波多黎各和特立尼达和多巴哥等少数血清诱导的溶血病例。

在我们的研究中，在开始使用伯氨喹后，疟疾患者的胆结石(“黑尿”)发生率从6%显著增加到56%。由于这是由患者转述的事件，我们不能确定有多少患者真的表现出胆尿，或胆尿有多严重，但已知的是，亚马逊地区的居民中存在G6PD缺乏。使用伯氨喹后，疟疾和虚弱症状也显著增加，从42%增加到64%。有可能溶血性贫血是这些病人报告的虚弱和不适的原因。然而，研究的患者中没有出现严重溶血或严重贫血(数据未显示)或在疟疾治疗期间或之后需要住院。虽然严重事件相关的使用伯氨喹是罕见的在我们在亚马逊和其他研究,重要的是要记住的可能副作用伯氨喹和轻度贫血发生那么严重的患者G6PD缺乏症,可与否与软弱相关联。Kondrashin等人[30.[报道，缺乏G6PD缺乏的受试者在原始使用后表现出1至2g / dl的血红蛋白，而在G6PD缺陷患者中，血红蛋白水平降低3-5g / dL，治疗后快速归一化。

Smithuis等人报道了贝氨喹的副作用恶性疟原虫来自缅甸的疟疾患者，在16％的患者中发生接受单剂量。没有明确的证据为什么原夸张会导致腹痛;它可能与药物对空腹的直接效果有关[31.或与溶血过程中药理学物质释放有关的。尽管其原因，但值得注意的是，在我们的研究中，开始使用伯氨喹后，腹痛明显从6%增加到32%。

虽然目前的研究在研究对象的数量上有限制，但有可能发现症状和疟疾治疗之间的显著关联。因此，在治疗的同时间日疟原虫疟疾与氯喹和伯氨喹导致减少发热和疼痛症状,它可以导致胃肠道症状的发病和溶血或增强这些症状时已经出现在了疟疾患者,有助于减少治疗依从性,特别是在伯氨喹的使用,它的疗程较长。此外，瘙痒和刺痛的感觉，虽然并非所有患者都有，但可能相当强烈，妨碍了氯喹的治疗。重要的是要提醒患者这些可能的副作用，并根据每个患者的个人需要，寻求措施以尽量减少这些副作用，同时使用抗组胺药或止吐药。发生严重的溶血伯氨喹使用后,在巴西虽然不常见,仍然可以发生,因为巴西项目目前没有政策的控制疟疾治疗前G6PD缺乏症的筛查,卫生保健人员必须意识到中断伯氨喹正确使用和管理其副作用。

利益冲突

作者宣布没有关于本文的出版物的利益冲突。

作者的贡献

CássioBragae Braga，Antonio Camargo Martins，Wagner de Jesus Pinto和MônicaDaIleva-Nunes设计了这项研究。CássioBragae Braga，Athaid David Escalante Cayotopa，Antonio Camargo Martins选择了显微镜单位的学习参与者。CássioBragae Braga，Wagner Werner Klein，alineFerreira da Silva，Mardelson Nery de Souza，Breno Wilson Beevides Andriade，以及JoséAlcântaraFilgueira-Júnior进行了数据收集和数据处理。CássioBragae Braga进行了所有临床访谈，并进行了统计分析，由MônicaDAILVA-NUNES监督。CássioBragae Braga和Mônicada silva-nunes写了这篇论文，这些论文被其他作者审查和批准。

致谢

作者感谢人民和地方当局提供的研究援助，感谢Mâncio Lima卫生部长Josianis Araújo Rodrigues先生、当地疟疾控制方案的nelson Melo先生和卫生国务秘书Thayna Holanda女士对实地活动的支持。作者感谢Mâncio Lima市的地方病防治机构在寻找患者时的友好合作。作者Cássio Braga e Braga、Antonio Camargo Martins、Andreus Roberto Schlosser、Wagner Werner Klein、Aline Ferreira da Silva、Mônica da Silva- nunes、Breno Wilson Benevides Andrade和José Alcântara Filgueira-Júnior获得了CNPq和/或UFAC的本科研究资助。这项工作得到了阿克联邦大学(UFAC，巴西)和Fundação de Amparo à Pesquisa do Acre (FAPAC，巴西)通过SUS公告MS/CNPq/FDCT-FUNTAC/SESACRE 2013研究计划的支持。

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