多药耐药性:新出现的危机

摘要

不同微生物种类(传染因子)对不同抗菌素药物的耐药性已经以惊人的速度成为全世界公共卫生威胁的一个原因。由于新的耐药机制的逐步出现和普通传染病治疗效率的降低，它导致微生物对标准治疗无效，导致长期疾病、更高的保健支出和巨大的死亡风险。几乎所有有能力的感染因子(如细菌、真菌、病毒和寄生虫)都利用了高水平的多药耐药性(MDR)，从而提高了发病率和死亡率;因此，它们被称为“超级细菌”。虽然耐多药的发展是一种自然现象，但抗菌药物的不适当使用、卫生条件不充分、食品处理不当以及感染预防和控制做法不佳，都促成了耐多药的出现并鼓励了耐多药的进一步传播。本文从耐多药的意义出发，强调了耐多药存在的问题，以及了解耐多药在对抗微生物感染中的意义和机制的必要性。

1.介绍

在过去的几十年里，微生物感染的发生率急剧增加。在治疗感染方面持续使用抗菌药物已导致各种微生物菌株之间出现耐药性。多药耐药(MDR)被定义为微生物对给药的抗菌药物(抗菌药物在结构上不相关，具有不同的分子靶点)不敏感或耐药，尽管早期对其敏感[1，2］．据世卫组织称，这些耐药微生物(如细菌、真菌、病毒和寄生虫)能够对抗抗菌药物的攻击，从而导致无效治疗，导致感染持续和蔓延。虽然多药耐药的发展是一种自然现象，但免疫缺陷疾病的大量增加，如艾滋病毒感染、糖尿病患者、器官移植患者和严重烧伤患者，使身体很容易成为医院获得性传染病的目标，从而促进耐多药耐药性的进一步传播。世卫组织报告中的研究表明，耐药率非常高(见表)1)在细菌中大肠杆菌对头孢菌素和氟喹诺酮类抗生素肺炎克雷伯菌针对头孢菌素和碳青霉烯类，金黄色葡萄球菌对甲氧西林,链球菌引起的肺炎对青霉素、Nontyphoidal沙门氏菌对氟喹诺酮类原料药志贺氏杆菌物种对氟喹诺酮类原料药,淋病奈瑟氏菌对头孢菌素,结核分枝杆菌抗引起常见感染的利福平、异烟肼和氟喹诺酮[3.，4(如尿路感染、肺炎和血液感染)以及医院获得性感染的高百分比。有限数量的抗真菌药物可用来治疗慢性真菌感染。对药物如多烯大环内酯(两性霉素B)、唑类衍生物(酮康唑、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑)、DNA和RNA合成抑制剂(氟胞嘧啶)和1,3-的耐药性β-葡聚糖合成酶抑制剂(棘白菌素)存在于分离的假丝酵母spp。曲霉属真菌spp。新型隐球菌，毛孢子菌属beigelii, Scopulariopsisspp。,Pseudallescheria鲍氏［5］．长期的药物暴露和不间断的病毒复制导致各种耐药菌株的出现和持续的感染，尽管治疗。这使得抗病毒药物耐药性成为免疫缺陷患者关注的问题。在免疫抑制的移植受者和肿瘤患者感染巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)、水痘一带状疱疹病毒(带状疱疹)(6]、人类免疫缺陷病毒(HIV)、甲型流感病毒、丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒(HBV) [7］．寄生虫多药耐药已分析的分离疟原虫，利什曼原虫，内阿米巴，阴道毛滴虫，血吸虫病(8，9),而刚地弓形虫［10- - - - - -12]针对诸如氯喹、乙胺嘧啶、青蒿素、五价锑、米替福辛、巴罗霉素和两性霉素B等药物[13，14以及阿托伐醌和磺胺嘧啶。易患多药耐多药的最主要疾病之一是疟疾，由恶性疟原虫［15］．另一个原生动物寄生虫,痢疾阿米巴病是许多热带和亚热带国家的主要公共卫生威胁[16］．血吸虫病对全球健康的威胁也被认为类似于疟疾和其他慢性病[9］．这篇综述文章强调耐多药的重要性，促进其发展的各种机制，以及与耐多药相关的问题和可能的补救措施。

2.MDR的意义

抗菌药物在世界各地已经使用了几十年。在世界不同地区进行监测，如非洲、美洲一些地区、东地中海地区、欧洲、东南亚、和西太平洋区域的研究表明，许多传染性微生物多年来已经进化，而且有数量惊人的耐抗生素物种，使它们能够抵抗这些药物的抑制作用。不仅是单一的，而且几乎所有的有能力的感染因子(如细菌、真菌、病毒和寄生虫)都使用了高水平的耐多药，提高了发病率和死亡率，因此，被称为“超级细菌”。因此，结核病、肺炎、艾滋病毒、流感、疟疾、酵母菌感染和许多其他致命疾病是现代死亡的主要原因，这表明耐多药是全世界对公共卫生的严重威胁。由于MTB对各自抗生素的耐药性，控制结核病的机会降低了，因此，使其成为全球关注的问题。2012年的一项调查表明，总体而言，6%的近期结核病例和20%的以前治疗过的结核病例可能具有耐多药，而92个国家发现了广泛耐药结核(XDR-TB)。另一种细菌感染，肺炎，由于其病原体被发现对头孢菌素和碳青霉烯类抗生素具有耐药性，已成为不可治疗的β-内酰胺酶(ESBL)介导机制[30.，从而使所有可用的治疗使用β内酰胺抗生素。近年来，艾滋病毒的耐药性已使抗逆转录病毒治疗失败到这种程度，导致其收费过高，并产生了一些副作用。导致疟疾的原生动物寄生虫开始显示出对一些最有效的药物，氯喹、青蒿素和乙胺嘧啶的耐药性[31］．这导致了这些旧的无效药物被新药物取代，增加了医疗费用。例如，侵入性酵母感染中抗真菌药物耐药性的出现，念珠菌病，导致世界范围的发病率和死亡率，加剧了全球经济负担。抗菌药物耐药性(AMR)或耐多药(MDR)是微生物无法对标准药物产生反应的原因，从而延长了疗程，进一步增加了卫生保健费用，这往往会使无力支付这类费用的人的情况恶化。

3.与耐多药有关的问题

抗菌素耐药性与高死亡率和高医疗费用有关，并对抗菌素的有效性有重大影响(图)1)．耐多药加剧了耐药病原体传播的可能性，从而导致治疗效果下降，从而导致患者感染时间延长，从而阻碍了疾病控制。由于多药耐多药，治疗费用也增加了，因为病原体对商业上可获得的药物产生了耐药性，这促使使用更昂贵的疗法。器官移植和癌症化疗等现代医学应用的成功率极大地促进了耐多药的发展。细菌和真菌病原体耐药性的差异以及公共卫生质量也对抗菌药物的有效性有相当大的影响。全球贸易和旅游的扩大增加了耐多药在世界各地传播的潜力，减少了影响发展中国家经济的各种产品的进出口[4，32，33］．

4.MDR的分类

尽管在特定的时间内给予适当剂量的药物，各种微生物菌株的存活建议它们产生高水平的耐药性。这种临床失败不仅是由于抗菌素耐药性，而且还由于免疫功能受到抑制，药物生物利用度差/剥夺，或药物代谢率增加。常规/标准治疗后微生物的持久性指出了不同类型的抗菌素耐药性，这是医学界正在扩大的问题。MDR可以分类(图2)作为主要或次要电阻。

4．1.主要的阻力

当有机体从未在特定宿主中遇到感兴趣的药物时就会发生。

4．2．二次电阻

也被称为“获得性耐药性”，这一术语用于描述仅在接触药物后出现在生物体中的耐药性[5，34］．它可以进一步分类如下。(我)固有电阻:它是指所有单一菌种的微生物对某些常见的一线药物不敏感，这些药物是根据患者的临床证据来治疗疾病的。它也被称为多药耐药性(MDR)，例如，结核分枝杆菌利福平和异烟肼或假丝酵母至氟康唑[5］．(2)广泛的阻力:它定义了微生物抵抗至少一种或两种最有效的抗菌药物抑制作用的能力。也称为XDR，这似乎出现在患者接受一线药物治疗后，例如，对氟喹诺酮类的XDR- tb耐药[35，36］．

4．3．临床耐药

除了上述类型,临床情况定义的抵抗是感染生物体由浓度抑制的抗菌剂与高感染治疗失败或再现的可能性在一个生物由于宿主免疫功能受损。换句话说，病原体被一种高于正常剂量可安全达到的抗菌浓度所抑制[5］．

5.MDR机制

耐药是指微生物与其他同种分离物相比对抗菌药物不敏感的术语。虽然已经有几种新药上市，但在感染微生物中耐药性的发展正在增加，特别是在长期接触药物的患者中[5］．抗菌药物通常作用于微生物通过抑制像核苷酸合成代谢途径进而导致DNA / RNA合成的抑制和进一步的蛋白质合成和破坏细胞膜或与任何酶的底物竞争参与细胞壁合成(如几丁质合成酶)37］．微生物已经进化出多种机制来克服药物的有效性，从而在药物的作用下存活下来。本节将主要描述微生物为避免被药物杀死而产生的耐药性机制(图)3.)．

在细菌和真菌中，细胞壁在它们的生存中起着至关重要的作用。如上所述，药物通过与细菌的肽聚糖层结合或影响麦角甾醇(如多烯)的合成来抑制细胞壁合成。38)，从而阻止细胞的生长和分裂。这些生物体经历某些染色体突变[39或通过偶联或转化(水平基因转移)来交换染色体外DNA成分k .肺炎［4]，可引起细胞膜成分的改变(如真菌质膜中麦角甾醇含量的减少)，从而使药物进入细胞的渗透性和吸收能力降低[1，5，37，40］．改变膜的组成(如β真菌细胞膜中-1,3-葡聚糖和脂质含量)也会导致药物缺乏活性靶点(如真菌中的棘白菌素[38])来绑定。为目标编码的基因突变在分子水平上引起修饰，并通过降低对抑制的易感性而保持细胞功能[1，5，37，41］．

MDR的另一个机制被发现是药物靶酶的过度表达，导致靶酶绕过某些代谢途径(如真菌中的唑和烯丙胺)[38)，从而产生替代靶分子，干扰某些蛋白质的合成。这可能会影响药物进入目标部位。

通过酯或酰胺键的水解使抗菌素失活或酶降解(如抗β-lactams由于β-内酰胺酶等)和这些化合物通过乙酰化、磷酸化、腺苷化、糖基化和羟基化的化学转化也日益明显，成为MDR的原因[1，37，39］．临床分离的不同微生物的耐药菌株已经发展出氧化或减少抗菌化合物的能力，以防止它们与各自的目标相互作用[37］．抗病毒药物通常以具有逆转录酶活性的病毒DNA聚合酶为靶点，抑制病毒复制。耐药突变株在聚合酶基因的逆转录酶结构域发生突变，从而影响药物和酶之间的相互作用。由于任何构象的改变或底物与病毒聚合酶结合的改变，也可以出现对药物对酶的抑制作用的耐药性[6］．由于目前还缺乏有效的抗寄生虫疫苗，而且新药开发缓慢，寄生虫中的耐多药正在成为一种全球公共卫生威胁。这些寄生虫疟原虫种虫害和刚地弓形虫，如细菌或真菌，也会发生某些点突变/替换，从而改变药物靶点，改变内质网中的钙稳态[11，并将药物(如氯喹、阿托伐醌、抗叶酸联合药物、青蒿素)排出细胞[10，25］．

药物外排泵介导的MDR仍是MDR的主要机制。atp结合盒(ABC)转运膜蛋白(如p -糖蛋白(Pgp))编码基因的过表达，也称为多药外排泵，负责将药物输出或排出细胞[3.，39，42，通常产生MDR，并在不受任何干扰的情况下继续细胞功能。p -糖蛋白的过度表达痢疾种虫害和利什曼虫膜或多药耐药蛋白(MRP)，影响流动性和渗透性，导致抗菌素依赖atp的流出，并降低其细胞内浓度[16，43，44］．MDR也被癌细胞使用，这限制了化疗的长期使用。药物抗性机制有了深入的了解,这可以发生在治疗的开始(天生的)或在治疗的过程中,发现某些多药耐药性的肿瘤细胞表现出过度的蛋白质(例如,MRP和Pgp)诱导DNA修复机制,抑制细胞凋亡,改变药物靶点，修饰细胞膜组成，并促进药物外流增加，阻止适当扩散到细胞内[45，46］．

6.对MDR的补救措施

耐多药的发展是一个复杂的问题，已成为国际上令人担忧的问题。为了减少耐多药耐药性的增加和传播，合作努力(图4)，因为早先可治愈的疾病正在成为这个时代的主要死亡原因[1，4，32］．此外，通过实施抗生素管理(定义为旨在改善和衡量抗菌素适当使用的协调干预措施)，重点关注易受抗菌素不当使用影响的地区是当务之急[47］．事实上，目前正在开展各种抗菌药物管理项目(asp)，以优化抗菌药物治疗，降低治疗相关成本，改善临床结果和安全性，并最大限度地减少或稳定耐多药[48］．通过asp进行的干预要么是通过限制选定抗菌药物的可用性，即所谓的“前端”，要么是通过检查广谱抗生素的使用，然后简化或停止使用，即所谓的“后端”[49］．因此，迫切需要在全球、区域、分区域和国家一级提供支持和协调，以促进未来的进展[4］．

7.结论

严重全身性感染的迅速增加和耐药微生物的传播是不争的事实。现有抗菌药物的不足迫使不断开发新的药物。此外，必须实施各种提高认识方案，这些方案应有助于适当利用它们来重新确立对疾病的主导地位。多药耐药是一种不可避免的自然现象，在世界范围内对公共卫生构成严重威胁。必须在全球一级采取合作行动，防治多药耐多药。病原菌倾向于采用各种抗性机制在不利条件下生存。对控制耐多药的分子机制的认识的提高将有助于开发新的治疗方法来对抗这些顽固的感染，并将有助于培养对微生物的病理生物学的更深入的理解。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

作者的贡献

Jyoti Tanwar和Shrayanee Das对这项工作做出了同样的贡献。

致谢

Saif Hameed感谢新德里科学和工程研究委员会(塞尔维亚)以青年科学家奖(SR/FT/LS-12/2012)的形式提供的财政援助。作者感谢科学、工程与技术学院院长S. M. Paul Khurana教授的鼓励。

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