补充攻击aspergillus.和相应的逃避机制

摘要

侵袭性曲霉病的死亡率很高，尤其是在免疫功能低下的患者中。不断增加的感染患者强调了更清楚地了解先天免疫和真菌之间相互作用的重要性。先天免疫被认为是抵御侵袭性真菌感染的最重要的宿主防御。补体是这一第一道防线的关键部分，包括对入侵病原体的直接作用以及连接免疫网络的其他部分的功能。然而，尽管补体具有攻击外来病原体的效力，侵袭性真菌感染的流行率正在增加。有两个可能的原因可以解释这一现象:首先，在高危患者中，补体激活可能不足以形成有效的抗真菌防御(例如，补体水平低，真菌表面识别能力差，或在免疫功能低下的患者中与其他免疫元素缺乏相互作用)。另一方面，真菌可能已经发展出逃避策略来避免被识别和/或被补体消灭。在这篇综述中，我们总结了最重要的交互作用aspergillus.和补体系统。我们描述了补体激活的各种方式aspergillus.以及系统的抗真菌效应，也显示了经过验证的和可能的机制aspergillus.为了补充逃避。

1。aspergillus.引起免疫缺陷个体的侵入性感染

aspergillus.物种是ascomycetes，其分类为细分氘核疗促，因为他们的许多人没有显示出性生殖阶段[1]．通常，它们是土壤和死亡有机基材上的常见普遍存在的嗜血糖体。是经典的机会主义病原体，侵入性感染aspergillus.物种几乎只发生在免疫功能低下的患者，而局部感染和过敏性支气管肺曲霉菌病发生在没有免疫抑制的个体。一般来说,这个物种烟曲霉代表侵入性和过敏表现的最常见的诱导剂，其次是A. Terreus，A.Flavus，和答:尼日尔[1那2]．

侵袭性曲霉菌病（IA）在免疫功能低下的个体中显著增加发病率和死亡率，包括血液恶性肿瘤患者、血液干细胞和实体器官移植受者、艾滋病患者以及因自身免疫性疾病接受免疫抑制治疗的患者[3.]．最重要的单一危险因素是长期和严重的中性粒细胞减少(<500个中性粒细胞/)μL超过10天)[1那4.-6.]．在过去的几十年中，由于较数较多的免疫疗效（新化疗方案，越来越多的固体器官移植受者和免疫抑制方案）以及艾滋病毒患者中的延长存活时间，侵袭性真菌感染，特别是曲霉病，并且抑制曲柄症变得更加频繁。（HAART治疗） [1那7.-9.]．

在病原体的一侧，已经描述了几种可促进感染的特征和各种推定的毒力因子A. Fumigatus.。它与37°C的生长不同于非暴力物种;此外，它正在迅速生长并且具有非常小的癌症孢子（3-5 μm）[1]．这些包括黑色素和疏水性蛋白质 - 涂层在分类的表面上，可以有助于保护它们免受补体和吞噬细胞的识别，摄取和/或消除[10.-14.]．各种可能有助于通过组织屏障和降解免疫应答蛋白的各种蛋白酶被真菌分泌[15.-17.]，而像胶质毒素这样的真菌毒素也可能破坏宿主的防御[18.-20.]．

最重要的路径aspergillus.感染是通过吸入分生孢子进入呼吸道。作为致病的分生孢子aspergillus.种类非常小，它们可以被深深地吸入肺部，甚至进入肺泡[1]．在免疫活性的个体中，分类是有效的吞噬和消除肺泡巨噬细胞和浸润中性粒细胞[12.那21.那22.[但在免疫学缺陷的情况下，它们能够发芽并渗透肺组织，从而引起侵袭性肺曲线。

肺的感染是迄今为止最常见的IA。通过血管渗透，aspergillus.可以传播和侵入其他器官，包括心脏，肝脏和中枢神经系统（CNS）。脑曲柄出现在IA的所有病例中的10％-20％中发生，因此是最常见的外造形式[1]．神经病理学特征包括出血性梗死和/或坏死、血管血栓形成、脑膜炎、肉芽肿以及单发或多发脓肿的形成[6.那23.-25.]．

根据细菌性和真菌病(DBMD)分类，每年曲霉病的发病率为1-2 / 10万。IA在高危人群中的发生率取决于各自的组，在长期和严重的中性粒细胞减少患者中高达24% [4.]．此外，IA是免疫抑制患者中最昂贵的机会性感染，在欧洲每年的治疗费用约为2亿欧元。由于IA的影响，住院病人的费用增加，每位病人需要额外支付7.5万欧元。

尽管有抗真菌治疗和手术干预，IA的病死率很高，这取决于免疫抑制的程度和受影响的器官。如果不治疗，死亡率接近100%，而在治疗下，总病死率接近60%，中枢神经系统曲霉病的病例死亡率上升到90%以上[1那6.那26.]．

2.补体：一种先天而复杂的抗菌防御机制

2.1。三个激活路径调解外来结构的识别

补体由大约30个液相和膜结合蛋白组成，它们共同形成级联。调节因子控制和调节其活性，细胞受体介导补体因子和免疫细胞之间的相互作用。作为先天宿主防御的一个有效组成部分和适应性免疫的界面，它表现出多种生理活动和功能。最突出的作用是对感染的直接和间接防御，刺激和调节B和t细胞反应，以及碎片的处理[27.-31.]．肝细胞是补体因子的主要生产者;然而，其他几种类型的细胞参与了合成。

补体系统的激活由多种“危险信号”触发，如病原体相关分子模式（PAMP），抗原/抗体复合物，以及转化细胞、凋亡细胞或细胞碎片的存在。三种不同的激活途径启动补体级联反应，所有这些途径都导致中央补体因子C3被蛋白水解酶复合物（C3转化酶）切割，随后导致共同的末端途径（图1）[2]．

在经典途径中，补体因子C1q与抗原-抗体复合物的G类或M类免疫球蛋白（IgG，IgM）结合是第一步[27.]．或者，C1Q的球状头可以与五胱多蛋白覆盖的微生物表面相互作用，一类可溶性模式识别分子[32.]．由此引起的C1q构象变化随后激活相关的蛋白酶C1r和C1s，这些蛋白酶裂解C4和C2因子。生成的片段形成C3转化酶C4b2a [27.]．

在凝集素途径中，通过甘露糖结合凝集素（MBL）或相关的Ficolins来识别出病原体表面的外碳水化合物分子[33.]．mbl相关丝氨酸蛋白酶(MASPs)裂解C4和C2，构建C3转化酶C4b2a，与经典途径相同。Ficolin-2也可以与pentacoxin覆盖的微生物相互作用，从而以另一种方式启动凝集素途径[34.]．有趣的是，最近将MBL描述为C2旁路机制支持C3切割[35.]，这导致替代途径的激活。

替代途径是通过激活外源表面触发的，并通过C3与H的自发反应产生一个放大环路₂o（c3（h₂O） ）；或者，由其他途径产生的C3b代表起始触发器。表面结合C3b与因子B结合，然后被血浆丝氨酸蛋白酶因子D切割。这些步骤导致C3转化酶C3bBb的形成[27.那36.]．

２.２.所有激活通路都以一个共同的终端通路结束

C3转化酶的蛋白裂解是所有三个激活途径的共同和中心步骤。这种分裂产生了C3a和C3b片段，这两个重要的组成部分介导了大量的补体功能(见下文)。产物C3b与C3转化酶结合，形成C5转化酶，将C5分解为C5a和C5b。这一步启动了蛋白质C6、C7、C8和C9的组装链。结合和聚合的C9单元产生末端补体复合物(TCC)，它可以在目标脂质双分子层形成一个孔，称为膜攻击复合物(MAC)。靶细胞、细菌和病毒因膜完整性的有效破坏而死亡或失活[31.那37.]．

２.３.补体激活产品的其他抗菌功能

在MAC形成和直接病原体破坏之下，补体显示了一些额外的抗菌机制，旨在中和入侵微生物和恢复身体内环境平衡。表面结合的C3b经历内部解理步骤;衍生产品iC3b, C3d，进一步，包裹和标记病原体吞噬(调理)。具有特异性膜结合补体受体(CRs)的效应细胞识别调理补体片段，摄取标记的病原体，并消除它们。此外，调理颗粒与含cr的免疫细胞相互作用，导致其活化和增殖增加[27.]．受体CR3是CD11b和CD18的异源二聚体，被认为是补体驱动吞噬作用最重要的中介。在树突状细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和小胶质细胞等吞噬细胞上表达，它与病原体上的iC3b相互作用[27.那38.]．

补体受体Cr3和Cr4允许细胞分别粘附到相同和其他细胞类型的细胞（均型和异质粘附）的细胞中。免疫细胞可以通过这些受体与它们的配体与血管内皮的配体结合，前提用于通过血管壁渗透到组织中并迁移到感染部位和炎症[27.]．

表面结合的iC3b可进一步蛋白质水解裂解以产生调理片段C3d。C3d调理病原体与B细胞上相应的补体受体CR2（CD35）的结合诱导与B细胞受体复合物的交叉连接，这一过程将特异性抗原激活B细胞的阈值降低了几个数量级[39.]．因此，通过该补体依赖性方法刺激抗体的产生[39.]．

C3和C5的裂解分别产生强作用的过敏性毒素C3a和C5a，它们通过与相应的细胞受体C3aR、C5aR (CD88)和C5L2结合而发挥多种生物学功能。它们引起免疫细胞对感染部位的趋化吸引和血管通透性的增加[40那41]此外，C3a和C5a通过刺激细胞因子的合成和分泌触发有效的促炎症反应[40那41]．各种细胞类型覆盆在其表面上的相应过敏毒素受体反应与细胞活化，细胞特异性信号传导途径或氧化突发的刺激[27.那42]．

２.４.调节器分子严格控制补体级联的过程

补体级联需要紧密控制，以防止细胞/组织裂解和过度炎症的宿主损伤。各种可溶性和膜结合的调节剂可以影响补体级联的所有步骤，C3 / C5转化酶作为主要对照靶标[27.那37.那43-45]．在正常情况下，这些调节剂应通过补体系统保护所有身体细胞免受自动攻击。

丝氨酸蛋白酶因子I切割C4b和C3b，由各种辅因子分子支撑。C4结合蛋白（C4bp）和因子H（fh）是流体相蛋白，其分别使C4b和C3b的切割，此外，膜锚定分子补体受体1（CR1，CD35）和膜辅因子蛋白（MCP，CD46）支持C3B和C4B的降解。此外，FH和C4 BP加速组装C3转化酶的衰减;CR1影响C3和C5转换酶。衰变加速因子（DAF，CD55）是另一个值得注意的膜结合调节器，其有效地防止组装并促进C3和C5转化酶的崩解[27.那43-45]．

在末端途径中，膜锚定CD59（Protectin）与C5B-8复合物中的C8结合，因此抑制C9单元的进一步掺入和聚合以形成MAC [27.那43-45]．

2．5．补体在传染病中的作用:有益和有害的影响

补充的效力是攻击入侵病原体并捍卫主持人的有价值的工具，防止渗透和传播。补充的一个特殊优点在于，激活可以在与微生物接触后的几秒钟内开始，并以多刻录的抗微生物反应结束。然而，微生物感染以相当大的比例发生的事实已经意味着病原体已经开发了适当的埋头术以避免消除，从而起动反应和反逆的恶性循环。

此外，补体系统的抗菌效应机制也可能对受影响的宿主产生有害的后果。正如已知的几种感染性和非感染性疾病，慢性或超补体介导的炎症也会导致这些疾病过程中的组织损伤。这种补体诱导的组织损伤的推定机制可能包括暴发性炎症反应和周围“旁观者”细胞的调理作用以及随后的溶解。

3.补体激活的aspergillus.

aspergillus.Conidia和Hyphae通过所有三个途径激活补体系统[46-48] （数字1）。

休眠分生孢子启动补体级联反应主要由替代途径介导。然而，当分生孢子开始膨胀并转化为菌丝时，经典途径逐渐参与[46]．激活途径的这些差异由不同的动力学反映;休息的分类是最慢的启动[46]．

此外，作为凝集素途径的图案识别分子的MBL能够与表面上结合碳水化合物结构aspergillus.通过凝集素途径促进补体激活，从而导致C4的沉积[48]．如上所述，MBL在与C3接触后，可以通过C2旁路机制支持C3切割A. Fumigatus.分生孢子，导致替代途径的激活，避免经典途径C3转化酶的形成[35.]．这种机制并不仅限于A. Fumigatus，但也可以发生在A. Terreus，A. Niger，和A. Flavus。

MBL通常似乎是一种对一系列病原体的先天防御具有重要意义的分子。几项研究表明，它能与病毒、细菌、酵母、真菌和原生动物表面的各种糖结合[48-51]．MBL的重要作用的进一步证据来自慢性坏死性肺曲线症和肺动脉曲线病变小鼠模型的患者的调查结果52那53];这些事实提出了MBL作为预防和治疗治疗的有希望的分子（见下文）。

补体激活的进一步机制是aspergillus.涉及与图案识别分子五花素-3（PTX-3）的相互作用。什么时候A. Fumigatus.经PTX-3调理后，补体级联可通过经典途径通过PTX-3和C1q之间的相互作用激活[32.]，或通过ptex -3和ficolin-2通过凝集素途径相互作用[34.]．

血清转化后，抗-aspergillus.血清中的抗体可以触发经典补体途径的开始[46]．

4.补体对侵袭性疾病具有抗菌作用aspergillus.感染

补体是抗真菌宿主防御的中心工具，这一论点得到了一些研究结果的支持。补体缺乏症与感染播散性疾病的易感性增加相关A. Fumigatus.[54]．此外，补体系统的识别和级联的激活似乎干扰了宿主的有效传播。补体沉积水平的差异，强烈地说明了这一结论aspergillus.物种与它们的致病性成反比:高度毒力的物种A. Fumigatus.和A. Flavus.与非致病性物种相比，它们表面结合的C3更少答:glaucus或A. Nidulans.[55]．

补体级联的抗菌效力似乎与通过形成MAC的直接杀灭无关；据推测，厚的真菌细胞壁阻止了C9聚合物形成的孔隙以及随后的细胞裂解[56]．其他互补衍生效应分子对治疗曲霉病更有效。真菌表面与c3来源片段的调控可能是最相关的补体相关武器，刺激单核细胞、支气管肺泡巨噬细胞和多形核细胞的有效吞噬或破坏性化合物的释放、氧化破裂和杀伤[46那47那57]。调理病原体和发挥抗真菌作用的能力严格取决于身体各隔室中可用的补体水平。中枢神经系统（CNS）中的补体浓度较低，因此只允许相当微弱的沉积[58]因此，脑脊液中的补体量无法诱导免疫细胞中的显著氧化爆发，并导致真菌生存能力降低，从而使中枢神经系统成为高度脆弱的器官。然而，脑细胞对真菌存在的反应是补体合成的上调，以实现更好的调理作用，从而更有效地清除真菌[58]．

第二补体效应机制涉及末端补体途径的分子。缺乏补码因子C5的小鼠可以用C3碎片施加早期的Opson化过程，但无法满足完整的级联。感染时A. Fumigatus，这些小鼠对弥散性感染表现出较低的抗性和较低50%的致死孢子剂量[59那60]由于这种敏感性的增强不太可能是由于真菌细胞膜中缺乏MAC形成，因此可以认为这些小鼠不能形成过敏毒素C5a可能是相关的缺陷[59那60]．C5a具有广泛的促炎作用;通过与其受体C5aR结合，C5a将炎症细胞招募到感染部位，增强细胞黏附，并刺激氧化代谢。此外，C5a可以触发溶酶体酶和炎症介质如肿瘤坏死因子- (TNF-)的释放α)及白介素-6 (IL-6) [61那62]．此外，在C5缺陷小鼠中对曲霉病的易感性可能归因于缺少TCC。将低剂量的该可溶性复合物显示成与一系列细胞类型的膜结合，从而引发激活的各种效果，从细胞凋亡中拯救，并分泌前​​列腺素，这是免疫反应的重要调节因子[63-67]．

5.aspergillus.开发了一系列规避机制，以击退高效的补充的攻击

效力aspergillus.为了应对补体系统并破坏其消除机制决定了真菌可以建立感染的成功[68]．aspergillus.为此目的开发了一个复杂的效应机制曲目（表1）。

5.1。隐藏

单发或多发脓肿的形成是曲霉病的一个特征，特别是在中枢神经系统(CNS)。真菌菌丝存在于脑血管、血管中，通过血管壁侵入邻近的实质组织。肿胀和炎症是对感染的反应。真菌性脑脓肿可由这些局部实质感染部位引起。在这种情况下，白细胞聚集在大脑受影响的部分，纤维组织在该区域形成，形成一个肿块。中枢神经脓肿通常表现为头痛、局灶性神经异常和/或癫痫发作，这是邻近脑组织局部破坏或压迫的后果[75]成熟的真菌脓肿表现为中心坏死区，有真菌菌丝，周围有新形成的纤维组织包膜。脓肿的形成代表了宿主抑制入侵病原体进一步扩散的机制。然而，这种“封闭”不仅可以抑制真菌的传播，还可以形成某种保护屏障来抵御补体的攻击[69]免疫组化染色显示了这种效果：虽然纤维周围组织的补体蛋白染色强烈，但中央坏死区域仅含有少量补体浓度。脓肿中的真菌表面没有可见补体因子沉积，这意味着包囊保护了真菌任何有效的补体攻击都会导致脓肿内的脓肿[69]．

5.2。掩蔽

分析表面上的推定补充识别网站A. Fumigatus.可最佳掩盖以最小化补体激活的刺激[55]．对相关真菌结构的鉴定表明，黑色素可能在掩蔽作用中起重要作用;为此，我们使用了敲除缺乏黑色素生物合成途径酶的突变体[10.那11.那76]．破坏基因alb1.，它们在黑色素合成中编码聚酮合成酶，导致分类患有C3的Ophson型化，并以人性化学粒细胞更好地摄取[11.]．色素沉积在分生孢子表面可能会掩盖C3结合位点，而alb1基因的破坏可能会暴露这些位点，从而增强C3结合[11.].一个鼠标模型证实了alb1.在真菌发病机制中，因为Alb1缺陷型突变体A. Fumigatus.结果表现不像野生型真菌的毒株[11.那76]．对色素沉着蛋白的基因失活arp1类似地增加C3对Conidia的沉积[10.]．然而，黑色素抑制补体沉积的详细机制仍然不清楚。这种颜料似乎是一个中心元素aspergillus.抵抗宿主防御，因为它还参与清除反应性氧（ROS）并抑制摄入分析后肺泡巨噬细胞，单核细胞衍生的巨噬细胞和人性植物粒细胞的吞噬脂肪组织的酸化[12.那13.那77]．

5.3。补体抑制剂的获得

如上所述，补体级联的活性受几种流体相抑制剂严格限制。免疫荧光分析，吸附测定和流式细胞术研究表明aspergillus.从主体获取FH，因子H样蛋白1（FHL-1），因子H相关蛋白1（FHR-1）和C4 BP [70那71]．FHL-1是FH基因的剪接产物，FHR-1是属于FH家族的相关蛋白质。与分枝表面相结合，FH保持其调节活动，可以作为辅助因子，用于I介导的C3B的切割[71].由于用这些补体抑制剂覆盖真菌表面，所有三种途径都可能被下调aspergillus.尚不清楚，而FH内的相应绑定区最近被描述了[71]．其中一个是在N末端短的共识中识别的重复（SCR）1至7中的第二个，在C末端SCR 20中的第二个[71]．

5.4.补体抑制剂的生产

A. Fumigatus.不仅获取来自宿主的补体抑制剂，还产生并释放其自身的可溶性因素，可抑制真菌的补体激活和调理剂[72那73]．这种补体抑制剂(CI)，也由A. Flavus.，选择性地消除替代途径的激活，并干扰c3b依赖的吞噬和杀伤[72]．CI的确切化学成分还未知;它含有15％蛋白质和5％多糖。进一步的生物化学表征表明磷脂的A. Fumigatus.有助于其功能活动[73]．最近的结果提高了这所描述的CI或密切相关的活性的可能性也有助于脑曲霉病的发病机制，因为免疫组化研究表明C1Q和C4的沉积，但不是C3，在CNS中的真菌菌丝上[69]．

5.5。补体蛋白的降解

Sturtevant的研究揭示了能够降解C3的蛋白水解酶的合成（[47]，审查：[74]）。通过自己的实验证实了，在上清液中显示了补体降解蛋白水解的实验aspergillus.在脑脊液（CSF）中生长时[17.]．真菌诱导的CSF中补充的降解唤起了真菌菌丝的OPSON化的急剧减少。并行地，中性粒细胞和微胶质细胞的分枝瘤的吞噬作用显着下降。真菌丝氨酸蛋白酶ALP1可能参与补充降解，从而部分地对补体逃避进行责任[15.那17.]．迄今为止，显示C1Q，C3，C4，C5，MBL和因子D的降解[15.那17.]．

6.治疗方法：我们可以从两者之间的冲突中学到什么aspergillus.和补充？

侵袭性抑制病的高发病率和致死性强烈要求扩大当前治疗方案。可以通过旨在加强对真菌的宿主免疫应答的新方法来完成抗催乳性疗法。推定的方法可以通过破坏真菌逃号策略来增加可用的补充浓度或提高补体攻击效率。针对补体系统的适当策略可能旨在以下内容。

6．1.增加可用补体蛋白水平

我们对脑曲霉病的研究表明，CSF中的补体水平和CSF对Opsonize真菌菌丝的能力，并将其指定为吞噬杀伤[58]．在侵袭性曲霉病中治疗性提高MBL浓度可能是一个合适的方法，因为慢性坏死性肺曲霉病患者比健康对照组更经常显示MBL单倍型，编码低水平的蛋白质[52]进一步的支持来自侵袭性肺曲霉菌病的小鼠模型：与未经治疗的动物相比，那些外部注射重组MBL的小鼠显示出更好的存活率[53]．详细的研究证实，mbl处理小鼠的促炎细胞因子TNF-水平显著升高和IL-1，肺炎中的抗炎IL-10和真菌菌丝的显着降低[53]．

6.2。破坏曲霉 -驱动补语回避策略

对干扰真菌补体逃逸的治疗方法的发展是高度推测的。通过特异性抗体或多肽阻断真菌表面色素可能是一种假设的方法，有助于暴露C3结合位点，从而改善补体沉积和分生孢子被吞噬细胞摄取。另一种方法可能以获取负补体调节因子FH、FHL-1和C4 bp为目标。为念珠菌白葡萄酒，一些结合C4b和FH的分子最近已被识别[78那79，而附着位点在aspergillus.目前尚不清楚，但可能包括相关分子。阻断针对这些补体调节器结合分子的抗体、设计的肽或其他抑制剂可能有助于使真菌更容易受到补体攻击。可能会开发一种类似的方法用于aspergillus.-Washburn描述的衍生补体抑制剂[72那73]．

我们自己的研究结果为中和细菌分泌的真菌蛋白酶提供了可能性aspergillus.降解补体蛋白[17.].两种不同的策略由first进行测试体外实验:通过特定的抑制剂或干扰这种蛋白水解酶的产生来中和蛋白酶。在我们的研究中，我们可以阻止丝氨酸蛋白酶抑制剂的补体降解活性[17.]然而，治疗性使用的蛋白酶抑制剂必须具有高度特异性，因为丝氨酸蛋白酶的一般阻断可能对宿主致命。或者，我们的实验表明，补体降解酶的分泌严格取决于氮源的可用性[17.]因此，受感染宿主的氨基酸供应可能会下调切割宿主补体因子的相关真菌蛋白酶的分泌。

7.摘要和结论

尽管有新的抗真菌药物和改进的医疗手段，侵袭性曲霉病仍然是免疫功能低下患者的一个危险威胁，因为先天免疫防御是对抗这种感染的最关键的武器。

补体系统尤其重要，因为它具有对抗传染病的多种作用，通过多种因素连接人类防御网络的各个要素，并帮助保持身体的内环境平衡。通过不同的模式识别分子检测真菌病原体的存在;三种途径保证了补体级联的激活，分别是休眠分生孢子、膨胀分生孢子和萌发分生孢子以及菌丝aspergillus.。

通过膜附着复合物（MAC）的真菌细胞的直接裂解似乎对抗真级防御具有较小的重要性。据推测，免疫细胞（单核细胞，肺巨噬细胞和多环核中性粒细胞）的吸引力和活化是最重要的机制。过敏毒素（C3A，C5A）趋化地募集免疫细胞到感染部位，并诱导进一步的炎症反应。Conidia和菌丝的Ophson化与C3B和IC3B等补体片段介导吞噬作用，氧化突发，并通过与免疫细胞上的相应受体结合来释放损伤化合物。

然而,高毒性aspergillus.物种已经进化了机制，以通过补充逃避攻击。它们隐藏着识别，从宿主获取补体调节分子，并分泌蛋白酶降解补体因子。

补充和补充之间的多方面相互作用aspergillus.代表了未来治疗策略的有希望的方法，可能有助于改善侵袭性曲霉病的结果。

参考文献

1. D. W. Denning，“侵袭性曲霉病”临床感染疾病，第26卷，第4期，第781-803页，1998年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
2. C. Speth，G.Rambach，R.Würzner和C. Lass-Flörl，“补充和真菌病原体：更新”，真菌病，第51卷，第6期，第477-4962008页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
3. M. Ellis，“侵袭性真菌感染：不断发展诊断和治疗的挑战”分子免疫学第38卷第2期12-13，页947-957,2002。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
4. M.J.G.T.Rüping、J.J.Vehreschild和O.A.Cornely，“侵袭性真菌感染高风险患者：何时和如何治疗，”药物，卷。68，没有。14，pp。1941-1962，2008。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
5. V. Balloy，M. Huerre，J.P.Latgé和M.Chignard，“皮质类固醇治疗和化疗在实验侵袭性肺动脉杆菌中感染和炎症模式的差异”感染与免疫，第73卷，第2期1，页494-503,2005。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
6. M. Ruhnke, G. Kofla, K. Otto, S. Schwartz，《CNS曲霉病:识别、诊断和管理》，CNS毒品第21卷第2期8，页659-676,2007。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
7. D. W. Denning，《艾滋病侵袭性曲霉病概述》，医学真菌学杂志，第2卷，补编1，第34-411998页。查看在：谷歌学术搜索
8. A. N.Malani和C.A.Kauffman，“改变稀有霉菌感染的流行病学：治疗的影响，”药物，第67卷，第5期13，页1803-1812,2007。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
9. M. A. Pfaller, P. G. Pappas, J. R. Wingard，《侵入性真菌病原体:当前流行病学趋势》，临床感染疾病，卷。43，补充1，PP。S3-S14，2006。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
10. 蔡惠芬、华士本、张永昌、权忠，”aspergillus.Fumigatus ARP1调节分枝型色素沉着和补体沉积，“分子微生物学，第26卷，第1期，第175-183页，1997年。查看在：谷歌学术搜索
11. H. F. Tsai，Y.C·昌，R. G. Washburn，M. H. Wheeler，以及K.J.Kwon-Chung“的发育调节alb1基因aspergillus.烟曲霉：其在分生孢子形态和毒力调节中的作用，”细菌学杂志，卷。180，没有。12，pp。3031-3038,1998。查看在：谷歌学术搜索
12. A. A.Brakhage，S. Bruns，A. Thywissen，P. F. Zipfel和J.Behnsen，“吞噬蚕的相互作用”，微生物学的目前的意见，卷。13，不。4，pp。409-415，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
13. A. Thywissen，T. Heinekamp，H.M. Dahse等，“人致病真菌的分酸二羟基萘萘半素aspergillus.Fumigatus干扰宿主内吞作用途径，“微生物学前沿，卷。2，p。96,2011。查看在：谷歌学术搜索
14. B. Jahn，F.Boukhallouk，J. Lakhallous，K.Langfelder，G. Wanner和A. A. Brakhage，人类吞噬物的相互作用aspergillus.分生孢子”,感染与免疫，卷。68，没有。6，PP。3736-3739,2000。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
15. J. Behnsen, F. Lessing, S. Schindler等人，“秘密aspergillus.fumigatus蛋白酶Alp1降解人类补体蛋白C3, C4和C5，”感染与免疫，第78卷，第8期，第3585-35942010页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
16. M. Monod，S.Capoccia，B.Léchenne，C.Zaugg，M. Holdom和O.Jousson，“来自致病性真菌的分泌蛋白酶”，“国际医学微生物学杂志，卷。292，没有。5-6，PP。405-419，2002。查看在：谷歌学术搜索
17. G.Rambach，D.Dum，I.Mohsenipour等人，“真菌蛋白酶的分泌代表了脑曲霉菌病的补体逃避机制，”分子免疫学，第47卷，第47期。7-8，第1438-1449页，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
18. S. Spikes, R. Xu, C. K. Nguyen等人，“胶质毒素的产生aspergillus.烟毒菌有助于宿主特异性的毒性差异，”传染病杂志第197卷第1期3，第479-486页，2008。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
19. P. Sutton, N. R.纽科姆，P. Waring和a . Mullbacher，“胶质毒素的体内免疫抑制活性，人类致病真菌产生的代谢物，”感染与免疫，卷。62，没有。4，PP。1192-1198,1994。查看在：谷歌学术搜索
20. C.Speth，C.Kupfahl，K.Pferer等，“嗜吡嗪作为脑曲霉病细胞培养模型中推定的毒力因子和免疫治疗靶标，”分子免疫学，第48卷，第48期15-16, pp. 2122-2129, 2011。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
21. J. Sturtevant和J.P. Latge，“参与补充在分枝瘤的吞噬作用aspergillus.人多形核细胞的熏蒸菌传染病杂志第166卷第1期3，第580 - 586,1992年。查看在：谷歌学术搜索
22. M. Hasenberg, J. Behnsen, S. Krappmann, A. Brakhage，和M. Gunzer，“吞噬细胞对aspergillus.来自烟。”国际医学微生物学杂志，第301卷，第5期，第436-444页，2011年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
23. W. W. Hope，T. J. Walsh和D. W. Denning，“侵入性和嗜酸性综合征aspergillus.SPP，“医学遗传学， vol. 43, pp. S207-S238, 2005。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
24. B.K.Kleinschmidt DeMasters，“中枢神经系统曲霉菌病：20年回顾性系列，”人类病理学，第33卷，第1期，第116-124页，2002年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
25. T.J.Walsh，D.B.Hier和L.R.Caplan，“中枢神经系统真菌感染：57例患者的危险因素和临床症状的对比分析，”神经学，第35卷，第11期，第1654-1657页，1985年。查看在：谷歌学术搜索
26. S. J. Lin，J.Schranz和S. M. Teutsch，“曲霉病案例 - 死亡率：对文献的系统审查”，“临床感染疾病，第32卷，第2期3，页358-366,2001。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
27. C. Speth, W. Prodinger, R. Wurzner, H. Stoiber, M. P. Dierich，“补语”，于基本免疫学，W. E. Paul，Ed。，PP。1047-1078，Lippincott Williams＆Wilkins，费城，PA，美国，2008年。查看在：谷歌学术搜索
28. M. G. Rucic，J. Liu，D. Huang等人，“局部产生的补码片C5a和C3a为Naive CD4提供了共刺激和生存信号⁺T细胞，“免疫力第28卷第2期3，页425 - 435,2008。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
29. 陆智强、吴克强和德炳良，“C1q的监管作用，”免疫生物学，卷。212，没有。4-5，pp。245-252,2007。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
30. F. R. Toapanta和T. M. Ross，“补体介导的适应性免疫反应的激活:C3d在连接固有免疫和适应性免疫中的作用”免疫学研究第36卷第2期1-3，pp。197-210，2006。查看在：谷歌学术搜索
31. P.Gasque，“补体：一种用于危险信号的独特先天免疫传感器，”分子免疫学，第41卷，第11期，第1089-1098页，2004年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
32. F. Moalli, A. Doni, L. Deban等，“补足和Fc的作用γ长五花素PTX3的保护活性的受体aspergillus.来自烟。”血液，卷。116，没有。24，pp。5170-5180,2010。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
33. R. C. Duncan, L. C. Wijeyewickrema, R. N. Pike，“补体系统的启动蛋白酶:控制切割”，生物化学，第90卷，第5期。2，第387-395页，2008。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
34. Y. J. Ma, A. Doni, T. Hummelshøj等，“ficolin-2和pentraxin 3之间的协同促进先天免疫识别和补体沉积，”生物化学杂志第284期41, pp. 28263-28275, 2009。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
35. C. Dumestre-Pérard，B.Lamy，D. Aldebert等，“aspergillus.分生孢子通过甘露聚糖结合凝集素C2旁路机制激活补体，”免疫学杂志，第181卷，第2期。10，页7100-7105,2008。查看在：谷歌学术搜索
36. 弗莱明和Tsokos，“补体，自然抗体，自身抗体和组织损伤，”autoimmunity评论，第5卷，第5期。2，第89-92页，2006。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
37. J. Van Beek, K. Elward, P. Gasque，《中枢神经系统中补体的激活:在神经变性和神经保护中的作用》，纽约科学院的历史，卷。992，pp。56-71,2003。查看在：谷歌学术搜索
38. G.Raivich、M.Bohatschek、C.U.A.Kloss、A.Werner、L.L.Jones和G.W.Kreutzberg，“受损大脑中的神经胶质激活库：分级反应、分子机制和生理功能提示，”大脑研究评论，第30卷，第2期1，pp。77-105,1999。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
39. 陈志强，S.B.Koralov和G.Kelsoe，“CD21/CD35对体液免疫反应的调节，”免疫学评论，卷。176，pp。194-204,2000。查看在：谷歌学术搜索
40. J. Köhl， "过敏毒素与感染性和非感染性炎症性疾病"分子免疫学第38卷第2期2-3，页175-187,2001。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
41. M. M. Markiewski和J. D. Lambris，“在幕后炎症疾病中的作用是景点，”美国病理学杂志，卷。171，没有。3，第715-727,2007。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
42. J.A. Ember和T. E. Hugli，“补充因子及其受体”，免疫药理学第38卷第2期1-2，第3-15页，1997。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
43. D. D. Kim和W.C.歌曲，“膜补体调节蛋白”临床免疫学，第118卷，第118号2-3，页127 - 136,2006。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
44. J. M. Thurman和B. Renner，“通过调制调节蛋白的表达”的补体系统的动态控制，“实验室调查，卷。91，没有。1，pp。4-11，2011。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
45. M. V.卡罗尔和R. B. Sim，《健康与疾病的补充》，药物递送进展综述，卷。63，否。12，pp。965-975，2011。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
46. T. Kozel，M.A.Wilson，T.P.Farrell和S.M.Levitz，“C3的激活和结合aspergillus.Fumigatus conidia和菌丝，“感染与免疫，卷。57，没有。11，pp。3412-3417，1989。查看在：谷歌学术搜索
47. [J. E. Sturtevant和J. P. Latge， "分生孢子的相互作用aspergillus.烟曲霉和人补体成分C3，“感染与免疫，第60卷，第2期第5页，1913-1918,1992。查看在：谷歌学术搜索
48. O. Neth，D. L.L. Jack，A.W. Dodds，H. Holzel，N.J.Klein和M. W. Turner，“甘露糖结合凝集素”与一系列临床相关的微生物结合并促进补体沉积，“感染与免疫，卷。68，没有。2，pp。688-693,2000。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
49. W. K. Eddie Ip, K. Takahashi, R. Alan Ezekowitz, L. M. Stuart，《甘露糖结合凝集素与先天免疫》，免疫学评论号，第230卷1，第9-21页，2009。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
50. E.C.Van Asbeck、A.I.M.Hoepelman、J.Scharringa、B.L.Herpers和J.Verhoef，“甘露糖结合凝集素通过增强补体激活和多形核细胞摄取，在针对酵母的先天免疫中发挥关键作用。”BMC微生物学， 2008年第8卷第229条。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
51. M. W. Turner， <甘露糖结合凝集素在健康和疾病中的作用>，分子免疫学，第40卷，第5期。7，第423-429页，2003。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
52. D. J. Crosdale，K.V.Poulton，W. E. Olier，W. Thomson和D. W. D. D. D.Neanning，“甘露糖结合的凝集素基因多态性作为慢性坏死肺曲线症的敏感因素”传染病杂志，卷。184年，没有。5，pp。653-656,2001。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
53. S. Kaur，V.K.Gupta，S. Thiel，P. U. Sarma和T. Madan，“甘蓝型凝集素在侵袭性肺病的小鼠模型中的保护作用”临床与实验免疫学第一四八卷第一百四十八期2，页382-389,2007。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
54. R. F. Hector，E. Yee和M. S. Collins，“使用DBA / 2N小鼠在全身念珠菌和肺结血模型中使用DBA / 2N小鼠，”感染与免疫，卷。58，不。5，PP。1476-1478,1990。查看在：谷歌学术搜索
55. S. Henwick，S. V. Hethington，以及C. C. Patrick，“补充着约束力aspergillus.分生孢子与致病性相关检验与临床医学杂志，卷。122，没有。1，pp。27-35,1993。查看在：谷歌学术搜索
56. T. R. Kozel，《病原真菌激活补体系统》，临床微生物学评价，第9卷，第1期，第34-46页，1996年。查看在：谷歌学术搜索
57. J. Sturtevant和J.P. Latge，“参与补充在分枝瘤的吞噬作用aspergillus.人多形核细胞的熏蒸菌传染病杂志第166卷第1期3，第580 - 586,1992年。查看在：谷歌学术搜索
58. G. Rambach, M. Hagleitner, I. Mohsenipour等，“脑曲霉病中局部补体系统的抗真菌活性”，微生物与感染，第7卷，第5期13，第1285-1295页，2005。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
59. A. R. Waldorf和R. D. Diamond，“由新鲜和肿胀的Rhizopus Oryzae孢子诱导的中性粒细胞趋化反应aspergillus.来自烟分生孢子”,感染与免疫，第48卷，第48期2，pp.458-463，1985。查看在：谷歌学术搜索
60. E.V.Svirshchevskaya，M.A.Shevchenko，D. Huet等，“小鼠与侵袭性曲霉病的易感性与肺部进入肺部的延迟细胞流入”相关性，“国际免疫学杂志第36卷第2期5，第289-299页，2009。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
61. N. P.杰拉德和C.杰拉德，《人类C5a过敏性毒素的趋化受体》自然，卷。349，没有。6310，pp。614-617,1991。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
62. L. Kacani, Z. Bánki, J. Zwirner et al.，“C5a和$\text{C}5.{\text{一种}}^{\text{desArg}}$增强单核细胞源性巨噬细胞对HIV感染的敏感性，”免疫学杂志第166卷第1期5，PP。3410-3415,2001。查看在：谷歌学术搜索
63. R.H.Daniels、W.A.J.Houston、M.M.Petersen、J.D.Williams、B.D.Williams和B.P.Morgan，“非致命补体膜攻击对人类类风湿性滑膜细胞的刺激，”免疫学，第69卷，第2期2，第237-242页，1990。查看在：谷歌学术搜索
64. M. Schonermark, R. Deppisch, G. Riedasch, K. Rother，和G. M. Hansch，“通过末端补体成分c5b-9诱导人肾小球系膜细胞释放介质”，国际过敏和应用免疫学档案，卷。96，没有。4，pp。331-337,1991。查看在：谷歌学术搜索
65. P. Kalinski， "前列腺素E2对免疫反应的调节"免疫学杂志第188卷第1期1，页21-28,2012。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
66. S.M.Dashiell、H.Rus和C.L.Koski，“末端补体复合物同时刺激雪旺细胞的增殖和从凋亡中拯救雪旺细胞，”峡谷，第30卷，第2期2，pp.187-198,2000。查看在：谷歌学术搜索
67. L. Soane, H. Rus, F. Niculescu，和M. L. Shin，“亚细胞C5b-9抑制少突胶质细胞凋亡与增强Bcl-2的合成有关，并通过抑制caspase-3的激活介导。”免疫学杂志，卷。163，没有。11，PP。6132-6138，1999。查看在：谷歌学术搜索
68. R. Würzner， "补体和传染病"，对微生物学的贡献， 2003年第10卷第1-17页。查看在：谷歌学术搜索
69. G. Rambach, H. Maier, G. Vago等，“脑曲霉病患者补体诱导和补体回避”，微生物与感染，卷。10，不。14-15，PP。1567-1576，2008。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
70. G. Vogl，I. Lesiak，D.B.Jensen等人，“通过收购补体抑制剂免疫逃避：模具aspergillus.结合因子H和C4b结合蛋白分子免疫学第45卷第5期5, pp. 1485-1493, 2008。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
71. J. Behnsen, A. Hartmann, J. Schmaler, A. Gehrke, A. A. Brakhage, and P. F. Zipfel，“机会主义的人类致病真菌aspergillus.烟毒杆菌避开宿主补体系统感染与免疫，第76卷，第76期2, pp. 820-827, 2008。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
72. R. G. Washburn，C.H. Hamer和J. E. Bennett，“抑制培养上清液的补体aspergillus.来自烟。”传染病杂志，第154卷，第6期，第944-9511986页。查看在：谷歌学术搜索
73. R.G.Washburn、D.J.DeHart、D.E.Agwu、B.J.Bryant Varela和N.C.Julian，“aspergillus.烟曲霉补体抑制剂:疏水相互作用和薄层色谱法的生产、表征和纯化感染与免疫，第58卷，第11期，第3508-3515页，1990年。查看在：谷歌学术搜索
74. J. F. C. Tomee和H. F. Kauffman，“推定的毒力因子aspergillus.来自烟。”临床与实验过敏，第30卷，第2期4，页476-484,2000。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
75. E. P. Scully，L. R. Baden和J.T. Katz，“真菌脑感染”，神经内科目前的意见第21卷第2期3，PP。347-352，2008。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
76. K.Langfelder，B.Jahn，H.Gehringer，A.Schmidt，G.Wanner和A.A.Brakhage，“确定aspergillus.Fumigatus涉及共分享色素生物合成和毒力，“医学微生物学和免疫学，第187卷，第2期，第79-89页，1998年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
77. K.Langfelder，M. Streibel，B.Jahn，G. Haase和A.Brakhage，“真菌黑色素的生物合成及其对人道病原真菌的重要性”，“真菌遗传学与生物学第38卷第2期2，pp。143-158,2003。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
78. I. Lesiak-Markowicz, G. Vogl, T. Schwarzmuller等人，"念珠菌白葡萄酒Hgt1p，一种多功能逃避分子:补体抑制剂、CR3类似物和人类免疫缺陷病毒结合分子传染病杂志，卷。204，没有。5，pp。802-809，2011。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
79. S. Luo, A. M. Blom, S. Rupp et al.，“ph调节抗原1念珠菌白葡萄酒结合人类补体抑制剂C4b结合蛋白并介导真菌补体逃避，”生物化学杂志，卷。286，没有。10，pp。8021-8029，2011。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索

版权

版权所有©2012 Cornelia Speth和GünterRambach。这是分布下的开放式访问文章创意公共归因许可证如果正确引用了原始工作，则允许在任何媒体中的不受限制使用，分发和再现。