补体由大约30个流体相和膜结合的蛋白组成，该蛋白质合作以形成级联。调节因子控制和调节其活性，细胞受体介导补体因子和免疫细胞之间的相互作用。代表天生主机防御的有效组成部分和适应性免疫的界面，它显示了多种生理活动和功能。最突出的作用是对感染的直接和间接防御，刺激和调节B和T细胞反应，以及碎片的处置[ 27- 31]．肝细胞是补体因子的主要生产者;然而，其他几种类型的细胞参与了合成。

补体系统的激活是由多种“危险信号”触发的，如病原体相关分子模式(PAMPs)、抗原/抗体复合物，以及转化细胞、凋亡细胞或细胞碎片的存在。三种不同的激活途径启动补体级联反应，它们都导致中心补体因子C3被蛋白水解酶复合物(C3转化酶)裂解，随后导致共同的末端途径(图) 1） [ 2]．

在经典途径中，抗原 - 抗体复合物的补体因子C1Q与免疫球蛋白G或M（IgG，IgM）的结合表示初始步骤[ 27]或者，C1q的球状头部可以与被pentraxins（一类可溶性模式识别分子）覆盖的微生物表面相互作用[ 32]．由此引起的C1q构象变化随后激活相关的蛋白酶C1r和C1s，这些蛋白酶裂解C4和C2因子。生成的片段形成C3转化酶C4b2a [ 27]．

在凝集素途径中，通过甘露糖结合凝集素（MBL）或相关的Ficolins来识别出病原体表面的外碳水化合物分子[ 33]．mbl相关丝氨酸蛋白酶(MASPs)裂解C4和C2，构建C3转化酶C4b2a，与经典途径相同。Ficolin-2也可以与pentacoxin覆盖的微生物相互作用，从而以另一种方式启动凝集素途径[ 34]．有趣的是，MBL最近被描述为通过C2旁路机制支持C3切割[ 35]，这导致替代途径的激活。

替代途径是通过激活外源表面触发的，并通过C3与H的自发反应产生一个放大环路₂o（c3（h₂O));另外，由其他途径产生的C3b代表启动触发器。表面结合的C3b与因子B结合，然后被血浆丝氨酸蛋白酶因子d切割。这些步骤导致C3转化酶C3bBb的形成[ 27那 36]．

C3的C3蛋白水解切割是所有三种激活途径的常见和中央步骤。该分裂生成片段C3A和C3B，这是介导多个补码功能的两个重要组成部分（见下文）。产物C3B与C3转化酶相关联，从而形成C5转化酶，将因子C5切割成C5a和C5b。该步骤引发了蛋白质C6，C7，C8和C9的组装过程链。结合和聚合的C9单位产生末端补体复合物（TCC），其可以在靶脂质双层中形成孔，称为膜攻击复合物（MAC）。靶向细胞，细菌和病毒死亡或通过有效破坏膜完整性而灭活[ 31那 37]．

在MAC形成和直接病原体破坏之下，补充表现出几种旨在中和入侵微生物并恢复身体稳态的额外抗微生物机制。表面结合的C3b经历内部切割步骤;衍生的产品IC3B，C3D和进一步，涂覆并标记吞噬作用（OPSON化）的病原体。具有特异性膜结合的补体受体（CRS）的效应细胞识别Opson调整补体片段，摄取标记的病原体，并消除它们。此外，Opsonized颗粒与Cr轴承免疫细胞的相互作用导致它们的激活及其增加的增殖[ 27]．受体CR3是CD11b和CD18的异源二聚体，被认为是补体驱动吞噬作用最重要的中介。在树突状细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和小胶质细胞等吞噬细胞上表达，它与病原体上的iC3b相互作用[ 27那 38]．

补体受体CR3和CR4分别允许细胞与相同和其他细胞类型的细胞粘附（同型和异型粘附）.免疫细胞可通过这些受体与血管内皮上的配体结合，这是穿透血管壁进入组织并迁移到感染和炎症部位的先决条件[ 27]．

表面结合的IC3B可以进一步裂解蛋白水解以产生Opson化片段C3D。C3D-OPOSONAID病原体对B细胞的相应补体受体CR2（CD35）的结合诱导与B细胞受体复合物的交联，该方法降低了通过几个数量级的特异性抗原对B细胞活化的阈值进行活化[ 39]．因此，通过该补体依赖性方法刺激抗体的产生[ 39]．

C3和C5的切割分别产生有效的过敏性毒素C3A和C5A，其通过与其相应的细胞受体C3AR，C5AR（CD88）和C5L 2结合来施加若干生物学功能。他们挑选了免疫细胞的趋化吸引力，对感染部位和血管渗透性的增加[ 40那 41]．此外，C3a和C5a通过刺激细胞因子的合成和分泌而触发有效的促炎反应[ 40那 41]．各种细胞类型覆盆在其表面上的相应过敏毒素受体反应与细胞活化，细胞特异性信号传导途径或氧化突发的刺激[ 27那 42]．

补体级联需要紧密控制，以防止细胞/组织裂解和过度炎症的宿主损伤。各种可溶性和膜结合的调节剂可以影响补体级联的所有步骤，C3 / C5转化酶作为主要对照靶标[ 27那 37那 43- 45]．在正常情况下，这些调节剂应通过补体系统保护所有身体细胞免受自动攻击。

丝氨酸蛋白酶因子I切割C4b和C3b，由各种辅因子分子支撑。C4结合蛋白（C4bp）和因子H（fh）是流体相蛋白，其分别使C4b和C3b的切割，此外，膜锚定分子补体受体1（CR1，CD35）和膜辅因子蛋白（MCP，CD46）支持C3B和C4B的降解。此外，FH和C4 BP加速组装C3转化酶的衰减;CR1影响C3和C5转换酶。衰变加速因子（DAF，CD55）是另一个值得注意的膜结合调节器，其有效地防止组装并促进C3和C5转化酶的崩解[ 27那 43- 45]．

在末端途径中，膜锚定CD59（Protectin）与C5B-8复合物中的C8结合，因此抑制C9单元的进一步掺入和聚合以形成MAC [ 27那 43- 45]．

补体的效力代表了一种有价值的工具，可以攻击入侵的病原体，并保护宿主免受渗透和传播。补体的一个特殊优势在于，与微生物接触后几秒钟内即可开始激活，并以多方面的抗菌反应结束。然而，补体的作用机制是：微生物感染占相当大的比例，这一事实已经表明病原体已经制定了适当的对策来避免消除，从而开始了反应和反反应的恶性循环。

此外，补体系统的抗菌效应机制也可能对受影响的宿主产生有害的后果。正如已知的几种感染性和非感染性疾病，慢性或超补体介导的炎症也会导致这些疾病过程中的组织损伤。这种补体诱导的组织损伤的推定机制可能包括暴发性炎症反应和周围“旁观者”细胞的调理作用以及随后的溶解。

单发或多发脓肿的形成是曲霉病的一个特征，特别是在中枢神经系统(CNS)。真菌菌丝存在于脑血管、血管中，通过血管壁侵入邻近的实质组织。肿胀和炎症是对感染的反应。真菌性脑脓肿可由这些局部实质感染部位引起。在这种情况下，白细胞聚集在大脑受影响的部分，纤维组织在该区域形成，形成一个肿块。中枢神经脓肿通常表现为头痛、局灶性神经异常和/或癫痫发作，这是邻近脑组织局部破坏或压迫的后果[ 75]．成熟真菌脓肿的中央坏死区域有真菌菌丝，被新形成的纤维组织包膜包围。脓肿的形成代表了一种宿主机制，以抑制入侵病原体的进一步传播。然而，这种“封闭”不仅抑制了真菌的传播，还形成了某种防御补体攻击的屏障[ 69]．免疫组织化学染色揭示了效果：虽然纤维周围组织被强烈染色以进行补体蛋白质，所以中央坏死区域仅包含次要补体浓度。不可见在脓肿中的真菌表面上的补体因子的沉积，这意味着封装保护脓肿内的真菌免受任何有效的补充攻击[ 69]．

分析表面上的推定补充识别网站 烟曲霉可最佳掩盖以最小化补体激活的刺激[ 55]．对相关真菌结构的鉴定表明，黑色素可能在掩蔽作用中起重要作用;为此，我们使用了敲除缺乏黑色素生物合成途径酶的突变体[ 10那 11那 76]．破坏基因 alb1.，在黑色素合成过程中编码聚酮合酶，可增加分生孢子与C3的调理作用，并可更好地被人体中性粒细胞摄取[ 11]．色素沉积在分生孢子表面可能会掩盖C3结合位点，而alb1基因的破坏可能会暴露这些位点，从而增强C3结合[ 11]．鼠标模型确认了这种功能 alb1.在真菌的发病机制中，由于alb1缺陷突变体 烟曲霉结果发现它的毒性不如野生型真菌[ 11那 76]．色素沉着蛋白基因的失活 ARP1.同样增加了C3在分生孢子上的沉积[ 10]．然而，黑色素抑制补体沉积的详细机制仍然不清楚。这种颜料似乎是一个中心元素 aspergillus.抵抗宿主防御，因为它还参与清除反应性氧（ROS）并抑制摄入分析后肺泡巨噬细胞，单核细胞衍生的巨噬细胞和人性植物粒细胞的吞噬脂肪组织的酸化[ 12那 13那 77]．

如上所述，补体级联的活性受几种流体相抑制剂严格限制。免疫荧光分析，吸附测定和流式细胞术研究表明 aspergillus.从主体获取FH，因子H样蛋白1（FHL-1），因子H相关蛋白1（FHR-1）和C4 BP [ 70那 71]．FHL-1是FH基因的剪接产物，FHR-1是属于FH家族的相关蛋白质。与分枝表面相结合，FH保持其调节活动，可以作为辅助因子，用于I介导的C3B的切割[ 71]．由于用这些补体抑制剂覆盖真菌表面，所有三种途径可能被滴下。附件分子上 aspergillus.尚不清楚，而FH内的相应绑定区最近被描述了[ 71]．其中一个是在N末端短的共识中识别的重复（SCR）1至7中的第二个，在C末端SCR 20中的第二个[ 71]．

烟曲霉不仅从宿主获得补体抑制剂，而且还产生和释放自己的可溶性因子，抑制补体激活和真菌的调理作用[ 72那 73]．这种补体抑制剂(CI)，也由 A. Flavus.，选择性地消除替代途径的激活，并干扰c3b依赖的吞噬和杀伤[ 72]．CI的确切化学成分还未知;它含有15％蛋白质和5％多糖。进一步的生物化学表征表明磷脂的 烟曲霉有助于其功能活动[ 73]．最近的结果提高了这所描述的CI或密切相关的活性的可能性也有助于脑曲霉病的发病机制，因为免疫组化研究表明C1Q和C4的沉积，但不是C3，在CNS中的真菌菌丝上[ 69]．

Sturtevant的研究揭示了能够降解C3的蛋白水解酶的合成（[ 47]，审查：[ 74])。这被自己的实验证实，在上清液中有互补降解的蛋白质水解 aspergillus.在脑脊液中生长（CSF）[ 17]．真菌诱导的CSF中补充的降解唤起了真菌菌丝的OPSON化的急剧减少。并行地，中性粒细胞和微胶质细胞的分枝瘤的吞噬作用显着下降。真菌丝氨酸蛋白酶ALP1可能参与补充降解，从而部分地对补体逃避进行责任[ 15那 17]．迄今为止，显示C1Q，C3，C4，C5，MBL和因子D的降解[ 15那 17]．

我们对脑曲霉病的研究表明，CSF中的补体水平和CSF对Opsonize真菌菌丝的能力，并将其指定为吞噬杀伤[ 58]．在侵袭性曲霉病中治疗性提高MBL浓度可能是一个合适的方法，因为慢性坏死性肺曲霉病患者比健康对照组更经常显示MBL单倍型，编码低水平的蛋白质[ 52]．进一步的支持来自侵袭性肺曲霉病的小鼠模型:外用重组MBL的小鼠比未经处理的小鼠生存率更高[ 53]．详细的研究证实，mbl处理小鼠的促炎细胞因子TNF-水平显著升高 α 和IL-1，同时显著降低抗炎性IL-10和肺部真菌菌丝[ 53]．

对干扰真菌补体逃逸的治疗方法的发展是高度推测的。通过特异性抗体或多肽阻断真菌表面色素可能是一种假设的方法，有助于暴露C3结合位点，从而改善补体沉积和分生孢子被吞噬细胞摄取。另一种方法可能以获取负补体调节因子FH、FHL-1和C4 bp为目标。为 念珠菌白葡萄酒，一些结合C4b和FH的分子最近已被识别[ 78那 79]，虽然附件网站 aspergillus.仍然未知，但可能包括相关分子。阻断抗体，设计的肽或其他抑制剂对这些补充调节剂结合分子可能有助于使真菌更容易受到补充攻击的影响。可能为此开发类似的方法 aspergillus.麦克风描述的一定的补体抑制剂[ 72那 73]．

我们自己的结果开放了中和含量的真菌蛋白酶的可能性 aspergillus.降解补体蛋白[ 17]．首先测试了两种不同的策略 体外实验:通过特定的抑制剂或干扰这种蛋白水解酶的产生来中和蛋白酶。在我们的研究中，我们可以阻止丝氨酸蛋白酶抑制剂的补体降解活性[ 17]．然而，治疗使用的蛋白酶抑制剂必须具有高度特异性，因为丝氨酸蛋白酶的一般嵌段可能是宿主的致命障碍。或者，我们的实验表明，补体降解酶的分泌严格依赖于氮源的可用性[ 17]．因此，感染宿主中的氨基酸供应可能折叠相关真菌蛋白酶的分泌，这些蛋白酶切割宿主的补体因子。