麻风病:病理生理学概述

摘要

麻风病又称麻风病，是由麻风病引起的一种慢性传染病麻风杆菌它是一种对皮肤和神经有偏爱的微生物。该病的临床特征是以下三个主要症状中的一个或多个:皮肤色素降低或红斑斑块，明确感觉丧失，周围神经增厚，皮肤涂片或活检材料检测到抗酸杆菌。麻风杆菌主要感染周围神经的雪旺细胞，导致神经损伤和残疾。尽管减少了麻风杆菌在世卫组织实施多药物治疗(MDT)规划治疗麻风病后，流行国家的感染情况仍然很高，这表明活跃传播。对分枝杆菌的易感性和疾病的临床过程归因于宿主的免疫反应，这预示着对这种复杂疾病的免疫病理学的综述。

1.介绍

麻风病又称麻风病，是由麻风病引起的一种慢性传染病麻风杆菌它是一种对皮肤和神经有偏爱的微生物。麻风病虽然不是致命的，但在世界范围内是非创伤性周围神经病变最常见的原因之一。这种疾病自古以来就为人类所知。在耶路撒冷老城附近的一个坟墓中发现了一名男子的遗体，从该男子身上提取的DNA表明，他是被证实患有麻风病的最早的人类。这些遗骸通过放射性碳测定年代为公元1-50年。1］．这种疾病可能早在公元前2400年就起源于埃及和其他中东国家。对其治疗方法的明显缺乏了解促进了其在世界各地的传播。麻风杆菌麻疯病的病原体是1873年由G. H. Armauer Hansen在挪威发现的，这使它成为第一个被确认能引起人类疾病的细菌。2，3.］．在过去20年里，世卫组织实施联合化疗使麻风病在90%的流行国家的流行程度降低，每1万人中不到1例。尽管如此，它仍然是巴西、刚果、马达加斯加、莫桑比克、尼泊尔和坦桑尼亚等国的公共卫生问题[4］．

2.麻风杆菌

麻风杆菌一种抗酸杆菌是人类的主要病原体。除了人类，麻风病也在九带犰狳和三种灵长类动物中被观察到[5］．这种细菌也可以注射到老鼠的脚垫中在实验室中生长[6］．分枝杆菌以生长缓慢而闻名。翻倍时间为14天，麻风杆菌尚未在体外成功培养[7，8］．的基因组麻风杆菌已全部排序[9］．其编码能力不足50%，存在大量伪基因。剩下的麻风杆菌基因有助于确定这种分枝杆菌病原体在体内存活所需的最小基因集，以及在麻风病中所见的感染和发病机制可能所需的基因。

m . lepromatosis是一种新发现的分枝杆菌，据描述可引起播散性麻风病，其重要性尚不清楚[10，11］．

3.宿主反应的遗传决定因素

人类遗传因素影响麻疯病的获得和临床病程[12］．单核苷酸多态性(SNP)相关性研究显示低淋巴毒素-α(LTA)产生等位基因作为早发麻风病的主要遗传危险因素[13］．其他与疾病和/或几个基因反应发展相关的SNPs，如维生素D受体(VDR)， TNF-αil - 10,干扰素-γ， HLA基因和TLR1也被认为是[14- - - - - -17］．连锁研究已经在启动子区域发现了两个基因共享的多态危险因子:PARK2，编码e3泛素连接酶Parkin和PACRG [18］．一项研究还表明，NOD2基因变异与麻风病易感性和反应(I型和II型)的发展有关[19］．

4.传输

两条出口路线麻风杆菌从人体经常描述的是皮肤和鼻粘膜。麻风病例显示真皮深处有大量微生物，但是否有足够数量的微生物到达皮肤表面尚不确定[20.］．尽管有报告称在皮肤脱皮上皮中发现抗酸杆菌，但有报告称在表皮中未发现抗酸杆菌，甚至在检查了大量患者和接触者的标本后也未发现[21］．然而，相当多的麻风杆菌在麻风病患者皮肤表层角蛋白层发现，提示该微生物可随皮脂腺分泌物排出[22］．麻风病鼻腔黏膜病变的杆菌数量从10,000到10,000,000不等[23］．大多数麻风病患者通过擤鼻子而在鼻腔分泌物中发现麻风病杆菌[24］．麻风病患者的鼻腔分泌物每天可产生多达1000万个活菌[25］．

进入路线麻风杆菌对人体的影响也没有定论。皮肤和上呼吸道最有可能;然而，最近的研究越来越倾向于呼吸途径[26，27］．

5.潜伏期

由于缺乏足够的免疫学工具和该病发病缓慢，很难测量麻风病的潜伏期。报告的最低潜伏期短至几周，这是基于在幼儿中非常偶然发生的麻风病[28］．报告的最大潜伏期长达30年或以上，正如已知在流行地区短时间接触但生活在非流行地区的退伍军人所观察到的那样。一般认为，平均潜伏期为3至10年[29］．

6.风险因素

那些生活在流行病流行地区的人，他们的条件很差，如被褥不足、水污染和饮食不足，或患有其他损害免疫功能的疾病，感染风险最高麻风杆菌感染。人们一直担心，与艾滋病毒合并感染可能加剧麻风病病变的发病机制和/或导致麻风病易感性增加，正如结核病所见。但是，目前还没有报道艾滋病毒感染会增加麻风病的易感性，对免疫反应产生影响麻风杆菌，或迄今为止对神经或皮肤损伤的发病机制有显著影响[30.，31］．相反，据报道，抗逆转录病毒治疗的开始与亚临床的激活有关麻风杆菌可能作为免疫重建炎症综合征的一部分的现有麻风病损害的感染和恶化(I型反应)[32- - - - - -34］．

7.的相互作用麻风杆菌雪旺氏细胞和巨噬细胞

雪旺细胞(SCs)是感染的主要靶标麻风杆菌导致神经损伤，脱髓鞘，以及随后的残疾。绑定的麻风杆菌诱导脱髓鞘和轴突电导丢失[35］．已经证明麻风杆菌可以通过除PGL-1外的21 kDa特异性层粘连蛋白入侵SCs [36，37］．PGL-1，主要独特的糖缀合物麻风杆菌结合层粘连蛋白-2，这解释了细菌对周围神经的偏爱[37］．识别麻风杆菌-靶向SC受体，dystroglycan (DG)，提示该分子在早期神经退行性变中的作用[38］．麻风杆菌-诱导脱髓鞘是由细菌直接连接神经调节蛋白受体，激活ErbB2和Erk1/2，以及随后的MAP激酶信号和增殖的结果[39］．

巨噬细胞是分枝杆菌接触最多的宿主细胞之一。吞噬作用的麻风杆菌通过单核细胞来源的巨噬细胞，可以由补体受体CR1 (CD35)、CR3 (CD11b/CD18)和CR4 (CD11c/CD18)介导，并由蛋白激酶调控[40，41］．停止响应对麻风杆菌似乎与Th2细胞因子有关。

8.疾病分类

麻风病分为两极，在临床形式之间发生转变[42］．临床、组织病理学和免疫学标准确定了五种类型的麻风病:结核样极型麻风病(TT)、交界型结核样麻风病(BT)、交界型麻风病(BB)、交界型麻风病(BL)和麻风病极型麻风病(LL)。为了治疗目的，患者被分为两组:少杆菌(TT, BT)和多杆菌(BB)， BL, LL) [43］．后来建议根据皮肤病变的数量进行分类，少杆菌(PB)小于或等于5个，多杆菌(MB)大于5个。

9.临床特征(表1）

9.1。不确定的麻风

不确定(I)是确定型麻风病的前奏[44，45］．它的特征是表面光滑或鳞状，界限不清，奇怪的低色素斑。斑疹上方的感觉可能受损，也可能没有受损。贴片近端神经可能增厚，也可能不增厚。

9.2。Polyneuritic麻风

在印度次大陆，多神经炎麻风病主要表现为神经体征，没有任何皮肤损伤的证据。受累神经增厚、压痛或两者兼有。神经局部受累可形成神经脓肿[46］．

9.3。Histoid麻风

组织型麻风病相对少见，多菌型麻风病在临床、细菌学和组织病理学上有明显的表达[47］．它可能是疾病的主要表现，或者是不规则和不充分的单药治疗后对氨苯砜的继发性耐药性的结果。它表现为大量皮肤结节和斑块，主要分布在背部、臀部、面部和骨突出处。

10.组织病理学反应

组织病理学上，结核患者的皮肤病变以炎症浸润为特征，炎性浸润包含分化的巨噬细胞、上皮样细胞和巨细胞形成的肉芽肿，CD4占优势⁺病变部位有T细胞，细菌数量少或无。病人表现出强烈的特异性免疫反应麻风杆菌与Th1 profile, IFN-γ皮肤试验阳性(lepromin或Mitsuda反应)。

麻风病患者表现为多个皮肤病变，CD8显著增高⁺原位T细胞，无肉芽肿形成，细菌负荷高，表皮扁平[48］．新诊断的麻风病患者的细菌数量可达10个¹²每克组织中的细菌。LL麻风病患者的CD4: CD8比值约为1:2,Th2型应答占优势，抗滴度高麻风杆菌抗体。细胞介导免疫反麻风杆菌为中度或无，以皮肤试验阴性和淋巴细胞增殖减少为特征[49，50］．

11.麻风反应

麻风反应是发生在慢性疾病过程中的急性临床炎症发作。即使在治疗结束后，也会因神经损伤而增加发病率，这是一个具有挑战性的问题。它们被归类为I型(逆转反应;型(麻风病结节性红斑;ENL)反应。I型反应发生在边缘型患者(BT、中边缘型和BL)，而ENL只发生在BL和LL型患者。反应被解释为病人免疫状态的改变。化疗、怀孕、并发感染、情绪和身体压力已被确定为反应的诱发条件[51］．两种反应均可引起神经炎，是造成不可逆畸形的主要原因。

I型反应的特征是现有皮肤病变的水肿和红斑，新皮肤病变的形成，神经炎，额外的感觉和运动丧失，以及手、脚和脸的水肿，但全身性症状并不常见。以CD4为主的炎症性浸润⁺在RR中观察到T细胞、分化的巨噬细胞和增厚的表皮。II型反应的特征是在表面正常的皮肤上出现压痛、红斑、皮下结节，并经常伴有全身症状，如发热、乏力、淋巴结肿大、厌食、体重减轻、关节痛和水肿。包括睾丸、关节、眼睛和神经在内的其他器官也可能受到影响。可能有明显的白细胞增多，通常在反应状态后消退。存在高水平的促炎细胞因子，如TNF-αIL-6和IL-1β提示这些多效性炎症细胞因子可能至少是II型反应临床表现的部分原因[52，53］．

12.麻风反应的免疫学

I型反应是一种自然发生的延迟型超敏反应麻风杆菌．在临床上，其特征是临床图像向结核极“升级”，包括细菌负荷的减少。在免疫学上，它的特征是发展出强烈的皮肤试验反应性以及淋巴细胞反应性和主要的Th1反应[54，55］．RR发作与IFN-的浸润有关γ和TNF-secreting CD4⁺皮肤损伤和神经中的淋巴细胞，导致水肿和疼痛的炎症[56，57］．免疫标记物如CXCL10被认为是鉴别RR的潜在工具[58］．与ENL和非反应性麻风病患者相比，RR患者的FoxP3染色显著增加，提示调节性T细胞在RR中发挥作用[59］．

II型反应的发病机制被认为与免疫复合物的沉积有关[60］．TNF-水平升高α, il - 1β干扰素-γ，以及II型反应中观察到的其他细胞因子[61- - - - - -63］．此外，还有c反应蛋白，淀粉样蛋白A，和α-1抗胰蛋白酶在ENL患者血清中也有升高的报道[64］．病变中大量多形核细胞(PMN)浸润仅在ENL期间可见，一些患者血液中也存在大量中性粒细胞。中性粒细胞可能促进了与麻风病组织损伤相关的大量TNF的产生。最近，微阵列分析表明，ENL中性粒细胞募集的机制涉及e -选择素和IL-1的表达增强β，可能导致中性粒细胞粘附内皮细胞;我们再次观察到沙利度胺对嗜中性粒细胞功能的影响，因为这种药物抑制中性粒细胞募集途径[65］．总之，这些数据突出了沙利度胺治疗II型反应的一些可能机制。肿瘤坏死因子-α可能增强免疫反应以消除病原体和/或介导疾病的病理表现。肿瘤坏死因子-α可以诱导后的细胞与总，或成分麻风杆菌，即脂多糖甘露聚糖(分枝杆菌“脂多糖-”样成分)是一种有效的TNF诱导剂[66］．此外，还研制了一种菌落-阿拉伯半乳糖-肽聚糖复合物分枝杆菌物种，蛋白-肽聚糖复合物和胞壁淀基二肽都诱发显著的TNF-α释放(66］．

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