人t细胞白血病病毒1型(HTLV-1-)相关性脊髓病/热带痉挛性瘫痪(HAM/TSP)的免疫遗传学及病理机制

摘要

人T细胞白血病病毒1型（HTLV-1）是具有两种不同类型的疾病的仅在受感染的个体中的少数相关联的复制能力的人逆转录病毒：被称为成人T细胞白血病（ATL）和慢性恶性炎性中枢神经系统疾病HTLV-1相关的脊髓病/热带痉挛性轻截瘫（HAM / TSP）。虽然引起HTLV-1感染的这些不同表现的因素并不完全了解，越来越多的证据表明，复杂的病毒 - 宿主相互作用决定HAM / TSP的风险发挥了重要作用。这次审查的重点控制或在HAM / TSP患者限制病毒持续感染的免疫反应中的作用，以及为什么一些HTLV-1感染者发展HAM / TSP而大部分仍然是病毒的无症状携带者的原因。

1.介绍

人类T细胞白血病病毒类型1（HTLV-1）感染对免疫学和微生物学特别感兴趣，因为尽管对病毒的剧烈细胞和体液免疫反应剧烈，但HTLV-1永远不会从宿主中除去在绝大多数受感染的受试者（无症状载体：ACS）中没有疾病。虽然只有约2％-3％的发展成人T细胞白血病（ATL）[1，2]， 0.25%-3.8%发生累及中枢神经系统的慢性炎症性疾病(htlv -1相关脊髓病/热带痉挛性瘫痪:HAM/TSP) [3.，4]，评估每一ACs中发生疾病的个体风险肯定具有相当重要的意义，特别是在HTLV-1流行地区，如日本南部、加勒比、中南美洲、中东、美拉尼西亚和非洲赤道地区[5]。然而，许多基本问题仍有待解决。首先，尽管宿主免疫反应强烈，HTLV-1是如何在单个宿主中持续存在的?第二，为什么有些htlv -1感染者会发展成诸如ATL或HAM/TSP等随后的疾病，而大多数人仍然是无症状的病毒携带者?第三，HAM/TSP中的炎症病变是如何开始和维持的，为什么炎症特别发生在胸脊髓?本文总结了HAM/TSP过去和最近试图解决这些问题的工作。

2.ham /TSP的临床和病理特点

HTLV-1是一种复杂的逆转录病毒属Deltaretrovirus亚科的Orthoretrovirinae并感染全世界1000 - 2000万人[6- - - - - -8]。HTLV-1可通过性接触传播[9]、注射用药[8和母乳喂养[10.，11.]。虽然HTLV-1感染与眼睛、肺或骨骼肌的一系列非恶性慢性炎症性疾病有关[7]， HAM/TSP是目前公认的以痉挛性瘫痪、括约肌功能障碍和下肢轻度感觉障碍为特征的慢性进行性脊髓病[12.]。迄今为止，在HTLV-1流行地区报告了3000多例HAM/TSP患者。在美国和欧洲等非流行地区也出现了散发病例，主要是来自HTLV-1流行地区的移民。ACs患者发生HAM/TSP的终生风险在0.25% ~ 4%之间，不同民族之间存在差异。据报道，HAM/TSP的年发病率在牙买加受试者中高于日本受试者(20例/10万人口，3例/10万人口)，两种人群中女性的风险均为两到三倍[13.- - - - - -16.]。

HAM/TSP尸检材料的病理分析表明，该疾病影响脊髓，主要在胸椎水平[17.- - - - - -19.]。侧柱、前柱和后柱髓鞘和轴突的缺失与血管周围和实质淋巴细胞浸润有关，伴有泡沫巨噬细胞、星形胶质细胞增殖和纤维状胶质增生。HAM/TSP患者通常在外周血和脑脊液(CSF)中存在非典型淋巴细胞(所谓的“花细胞”)，中度多细胞增多，CSF中蛋白质含量升高。寡克隆条带，炎症标志物如新喋呤、肿瘤坏死因子(TNF)-浓度升高α、白介素(IL)-6和干扰素(IFN)-γ，也有报道增加了针对HTLV-1抗原的鞘内抗体合成[20.]。HAM/TSP的临床进展与个体患者前病毒负荷增加相关，CSF细胞中前病毒负荷/外周血单个核细胞(PBMCs)的比例与临床进展疾病显著相关[21.]。来自火腿/ TSP患者CSF中分离的淋巴细胞的主要组织相容性综合体（MHC）I类TETRAMER分析表现出高频率的HTLV-1税收11-19税，HLA-A * 02限制CD8⁺淋巴细胞相比，这些PBMC中[的22.]。因此，htlv -1感染和/或htlv -1特异性淋巴细胞向中枢神经系统(CNS)增殖或迁移的增加可能与HAM/TSP发病机制密切相关[23.]。

3.HAM/TSP的危险因素

3.1。宿主遗传学

此前在日本南部HTLV-1流行地区鹿agoshima进行的202例HAM/TSP和243例ACs的人群关联研究显示，HTLV-1前病毒载量是主要危险因素之一。HAM/TSP患者的中位前病毒负荷比ACs患者高10倍以上，高的前病毒负荷也与疾病进展风险的增加相关[24.]。在其他流行地区，如加勒比地区，HAM/TSP患者的前病毒载量高于ACs患者[25.]，南美洲[26.，以及中东地区[27.]。有人建议，人白细胞抗原（HLA）等遗传因素与火腿/ TSP患者和遗传亲属的高透过载荷有关。在日本南部，拥有HLA-A类基因HLA-A * 02和CW * 08与HTLV-1透过载荷和火腿/ TSP的风险有关的统计学显着降低，而HLA级别IHLA-B * 5401和II类HLA-DRB1 * 0101易于在同一人群中的火腿/ TSP [28.，29.]。由于I类HLA蛋白的功能是向细胞毒性T淋巴细胞(CTL)提供抗原肽，这些结果表明，具有HLA- a *02或HLA- cw *08的个体对HTLV-1产生特别有效的CTL反应，这可能是HTLV-1前病毒载量和HAM/TSP风险的重要决定因素。对非hla宿主遗传因素的进一步分析显示，非hla基因多态性也影响HAM/TSP的发生风险。例如TNF-α启动子一个等位基因30.]，以及基质金属蛋白酶(MMP)-9启动子较长的CA重复等位基因[31.]倾向于火腿/茶，而IL-10 -592 A [32.，基质衍生因子(SDF)-1 +801A [30.]和IL-15 +191 C等位基因[30.]提供了针对HAM/TSP的保护。MMP-9和IL-10启动子的多态性分别与htlv -1编码的转激活子相连31.，32.]。

３．２．htlv 1基因型

虽然HTLV-1基因型的大多数研究报告了HTLV-1的变体与火腿/ TSP的风险之间没有关联，但是Furukawa等人。报告了HTLV-1之间的关联税基因变异与HAM/TSP的风险[33.]。的税A亚组属于世界性亚型A在HAM / TSP患者中更频繁地观察到的，并且这种作用不依赖于保护等位基因HLA-A * 02。HLA-A * 02似乎给只针对HTLV-1的两个流行序列的变体之一保护，税B子群，属于世界性B子群但不反对税日本人口中的A亚群[33.]。有趣的是，HLA-A * 02似乎没有给予抗感染与国际化的A亚型保护的人口在伊朗[27.]。这些发现表明，这两个主机遗传因素和HTLV-1亚型确定HAM / TSP的风险中发挥作用。

4.对HTLV-1的免疫反应

4.1。体液免疫反应

在HTLV-1感染中，抗HTLV-1抗体通常包含IgM，在所有感染个体中均可检测到，无论是ACs患者还是HAM/TSP患者[34.]。据报道，火腿/ TSP患者通常具有比ACS更高的抗HTLV-1抗体滴度，具有类似的HTLV-1荧光载荷[34.- - - - - -36.]。这些数据表明，体内HTLV-1蛋白的持续表达，并且在火腿/ TSP患者中存在对HTLV-1的增强体液免疫应答的存在。有趣的是，尽管在所有三个临床基团（火腿/ TSP，ATL和ACS）中，对HTLV-1封装（ENV）蛋白的免疫模蛋白（ENV）蛋白的抗体反应相似，但在火腿/ TSP中，对四种税收免疫素表位的反应性最高（71％-93％）比ATL患者（4％-31％）或ACS（27％-37％）[37.]。2002年，Levin等人。据报道，识别HTLV-1税蛋白的抗体可以与异源核核糖蛋白（HNRNP）-A1交叉反应，表明HTLV-1感染中抗原模拟的有趣证据[38]。然而，由于宿主蛋白hnRNP-A1并不局限于中枢神经系统，而是广泛表达[39]，且通常不易被抗体攻击，因此抗tax抗体不太可能解释HAM/TSP的发病或初始组织损伤。相反，anti-Tax抗体可能与最初组织损伤和血脑屏障破坏后的后续炎症有关，这可能是由对HTLV-1的抗病毒免疫反应引起的，并诱导自身抗原的释放。

4．2．自然杀伤(NK)细胞反应

以往的报道表明，HAM/TSP患者NK细胞(尤其是CD3)的频率和活性都较低⁺CD16⁺子集)比ACs，尽管结果与前病毒负荷未归一化[40]。由于NK细胞介导的杀伤感应的一个重要的机制是识别由一个复杂的非多态MHC分子结合于从一些其它MHC I类分子，的合成四聚体的信号序列衍生的肽的HLA-E的的NK细胞HLA-E与HLA-G信号序列肽被用来确定在HAM / TSP患者NK细胞[41]。结果清楚地显示HAM/TSP患者HLA-E四聚体结合细胞的频率低于ACs，并且与早期的研究一样[40]，在降低频率的CD3尤其显着⁺而HLA-E四聚体结合CD的频率无显著差异HAM/TSP患者与ACs患者之间的细胞差异[41]。最近的数据还表明，与健康受试者和/或ACs相比，HAM/TSP患者外周血中不变NKT细胞的频率显著降低[42，43]。这些结果表明，NK或NKT细胞的反应活性与HAM/TSP的存在或不存在有关。有趣的是，之前未经控制的初步试验是可行的干酪乳杆菌含发酵奶的Shirota菌株对HAM/TSP患者的NK细胞活性显著提高，临床症状改善[44]。因此，循环NK和NKT细胞也可能在HAM/TSP的疾病进展和发病机制中发挥重要作用。

4．3．调节性T细胞(Tregs)

据报道，HTLV-1优先并持续感染CD4⁺CD25⁺体内淋巴细胞[45，其中包含大部分的Foxp3⁺亚[46]。在HAM/TSP患者中，Foxp3的百分比⁺在调节性T细胞CD4⁺CD25⁺细胞数量比ACs和未感染健康对照组低[45，47而Foxp3的百分比⁺CD4细胞⁺HAM/TSP患者比ACs患者的死亡率更高[48- - - - - -50]。由于CD25是由HTLV-1 Tax肿瘤蛋白诱导的[51，最有可能的是Foxp3的比例⁺CD4细胞下降⁺CD25⁺在htlv -1感染个体，特别是HAM/TSP患者中，同时含有treg和激活的非treg的人群。有趣的是，HTLV-1阴性Foxp3的频率⁺CD4⁺细胞与HTLV-1透过载荷呈正相关[23.，49而CTL活性与HTLV-1阴性Foxp3频率呈负相关⁺CD4⁺细胞(49]。这些数据表明，HTLV-1负foxp3增加⁺CD4⁺调节性T细胞是T细胞介导的HTLV-1的免疫控制效率的主要决定因素之一。如果这样的调节性T细胞减少CTL活性，这反过来又增加了HTLV-1前病毒负荷，本次活动增加了开发HAM / TSP的风险。

4.4。CD4⁺辅助T细胞反应

众所周知，抗病毒CD4⁺T细胞应答在驱动B细胞和CD8方面具有核心重要性⁺体内t细胞反应。HTLV-1抗原最常被CD4识别⁺T细胞是Env蛋白[52，53，而Tax在CD8中的免疫优势⁺T细胞反应[54- - - - - -56]。在类似的前病毒载量下，HAM/TSP患者病毒特异性CD4的频率显著增加⁺与ACs的t细胞相比[53，57]。抗病毒辅助T (Th)1表型在htlv -1特异性CD4中也占主导地位⁺ACs和HAM/TSP患者的T细胞[58]， IFN-的频率较高γ肿瘤坏死因子-α以及CD4产生IL-2⁺HAM/TSP患者的T细胞与具有类似前病毒载量的ACs的比较[58，59]。CD4+ T细胞启动和引起HAM/TSP的作用也与免疫遗传学观察一致，即在日本南部HTLV-1独立感染人群中，HLA-DRB1*0101的拥有与HAM/TSP易感性相关，HLA-DRB1*0101限制HTLV-1 Env gp21的免疫显性表位[28.，29.]及伊朗东北部[27.]。因此，我们使用合成的DRB1*0101四聚体和免疫优势HTLV-1 Env380-394肽分析env特异性CD4⁺直接离体T细胞[57]。结果表明，四聚体的频率⁺CD4⁺HAM/TSP患者的T细胞明显高于前病毒负荷相似的ACs患者。此外，四聚体的直接体外分析⁺CD4⁺从两个不相关的DRB1 T细胞* 0101阳性HAM / TSP患者表明，某些T细胞受体（TCR）Vβ并在两名患者的互补决定区(CDR) 3中鉴定出抗原特异性氨基酸基元。这些数据表明，观察到的病毒特异性CD4增加⁺HAM/TSP患者的T细胞，可能与CD4有关⁺T细胞介导的抗病毒免疫反应和HAM/TSP风险的增加，不仅仅是因为htlv -1感染CD4快速增长⁺在新分离的HLA-A*0201/Tax11-19四聚体中观察到，这是由特定的mhc肽复合物在体内选择的结果⁺CD8⁺T细胞[60]来自火腿/ TSP患者和HTLV-1感染的多发性患者的肌肉浸润细胞[61]。

4.5。细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应

以前的报告表明HTLV-1特定的CD8⁺CTL通常大量存在，被长期激活，主要针对病毒转激活蛋白Tax [62]。此外，如前所述，HAM/TSP患者的pbmc中位前病毒负荷比ACs患者高出10倍以上，高的前病毒负荷也与疾病进展风险的增加相关[24.]。此外，HLA-A * 02和HLA-CW * 08基因分别独立地和显著具有较低的原病毒负荷和HAM / TSP的风险较低[相关联28.，29.),而CD8⁺T细胞高效杀灭新鲜自体外周血单个核细胞税收表达淋巴细胞HTLV-1感染者[63]。这些数据都提出了假设，即I类限制性CD8⁺CTL应答起着限制在体内HTLV-1复制的关键部分，并在CTL应答的效率HTLV-1帐户用于显影HAM / TSP的风险，即由遗传决定的差异。然而，由于HTLV-1特异性CD8的频率⁺HAM/TSP患者的T细胞明显高于ACs患者[64，65]这些细胞具有产生促炎细胞因子的潜力[66]，对于HTLV-1-specific-CD8的作用存在争议⁺T细胞，也就是说，这些细胞是否参与了HAM/TSP的炎症和脱髓鞘过程，或者这些细胞在体内的主要作用是否对疾病具有保护作用，尽管这两种机制并不相互排斥。最近，Sabouri等报道了CD8的频率⁺HAM/TSP患者中CD27、CD28、CD80、CD86和CD152等共刺激分子阴性的T细胞明显高于年龄匹配的未感染对照组，但ACs和未感染对照组之间没有这种差异[67]。他们还发现穿孔素的频率明显降低⁺细胞和粒酶B⁺CD8细胞⁺尽管HAM/TSP和ACs患者之间没有显著差异，但htlv -1感染患者的T细胞比未感染对照组的T细胞多。此外，通过CD107a动员实验测定的htlv -1特异性CTL在HAM/TSP和ACs之间的溶解能力显示，HAM/TSP中htlv -1特异性CTL的CD107a染色明显低于ACs。这些发现提示HAM/TSP患者htlv -1特异性CD8的发生率较高⁺T细胞裂解能力较差，而ACs细胞裂解能力高的细胞频率较低。

4.6。树突状细胞(dc)

树突状细胞是抗原提呈细胞，在适应性免疫反应的调节中起着关键作用。在HTLV-1感染中，有研究表明HAM/TSP患者的DCs感染了HTLV-1 [68]， HAM/TSP的发展与DCs的快速成熟有关[69]。HTLV-1感染的标志之一是在没有外源性抗原或有丝分裂原的情况下培养的PBMCs的体外增殖，称为自发淋巴细胞增殖(SLP)，在HAM/TSP患者中，SLP的水平反映了疾病的严重程度[70，71]。有趣的是，HAM/TSP患者PBMCs中dc的消耗在补充dc的同时可以消除SPL，但B细胞和巨噬细胞不能恢复增殖[68]。有数据进一步支持SLP的DC依赖机制，表明MHC II类、CD86和CD58抗体可以阻断SPL [72]。最近，Jones等人证实，人来源的髓样和浆样树突状细胞均易受无细胞HTLV-1感染，而HTLV-1感染的树突状细胞可迅速将病毒转移到自体原代CD4⁺T细胞[73]。此外，与之前的报告相比，CD4⁺CD25⁺T细胞负责刺激Tax-specific CD8⁺T细胞[74最近的研究表明，与CD4相比⁺CD25⁺T细胞，DCs是主要的细胞类型，负责产生和维持Tax-specific CD8⁺T细胞在体内和体外[75]。这些发现表明，DCs与HTLV-1的相互作用在HAM/TSP发病机制中也是至关重要的。

4.7。HTLV-1的其他宿主

以往的研究表明，外周血中只有一小部分单核-巨噬细胞被HTLV-1感染[76]，并没有直接证据表明htlv -1感染的单核-巨噬细胞在中枢神经系统中存在[77]。然而，单核-巨噬细胞系细胞也可能在HAM/TSP的发病机制中发挥重要作用，因为已有研究表明，HAM/TSP患者中枢神经系统内巨噬细胞和小胶质细胞的激活与中枢神经系统内前病毒载量密切相关[78]。同时，HAM/TSP患者骨髓细胞中绝大多数HTLV-1前病毒DNA阳性，但病毒RNA表达阴性[79]，而没有HTLV-1原病毒DNA阳性CD34⁺在ATL患者中检测到造血祖细胞[80]。这些结果提示，在HAM/TSP患者中，骨髓内HTLV-1感染的细胞可能是HTLV-1的储存库，并在HAM/TSP中观察到的神经炎症的病因学中发挥重要作用[77]。

5。结论

如图所示1越来越多的证据表明，病毒-宿主免疫相互作用在HAM/TSP发病机制中起关键作用。遗传上确定的针对HTLV-1的低效CTL反应可能会导致感染个体中更高的前病毒载量和抗原表达，从而导致抗原特异性T细胞反应的激活和扩展，随后诱导大量的促炎细胞因子和趋化因子，并导致HAM/TSP的发展。

致谢

作者感谢日本厚生劳动省(卫生劳动科学研究基金)和日本科学促进协会(JSPS)(科学研究资助基金，编号21590512)的财政支持。

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