IPID 跨学科视角传染病 1687 - 7098 1687 - 708 x Hindawi出版公司 478461年 10.1155 / 2010/478461 478461年 评论文章 免疫遗传学与人类t细胞白血病的病理机制VirusType 1 - (htlv 1) AssociatedMyelopathy /热带痉挛性下肢轻瘫(火腿/ TSP) 斋藤 Mineki Solbrig 玛丽露V。 美国免疫学 医学研究生院 琉球大学的 Uehara 207 Nishihara-cho Nakagami-gun 冲绳903 - 0215 日本 u-ryukyu.ac.jp 2010年 24 01 2010年 2010年 08年 10 2009年 04 01 2010年 2010年 版权©2010 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

人类t细胞白血病病毒1型(htlv 1)是一种replication-competent人类逆转录病毒与两个不同类型的疾病只在少数感染者:恶性肿瘤称为成人t细胞白血病(ATL)和慢性炎性中枢神经系统疾病HTLV-1-associated脊髓病/热带痉挛性下肢轻瘫(火腿/ TSP)。尽管htlv 1感染的因素导致这些不同的表现并不完全了解,越来越多的证据表明,复杂的病毒-宿主相互作用发挥重要作用在决定火腿/ TSP的风险。本文重点是免疫应答的作用在控制或限制病毒的持久性火腿/ TSP病人,为什么HTLV-1-infected人开发火腿/ TSP而大多数仍是无症状的病毒携带者。

 1。介绍

人类t细胞白血病病毒1型(htlv 1)感染是特别感兴趣的领域的免疫学和微生物学因为htlv 1不会消除从主机尽管充满活力的细胞和体液免疫反应对绝大多数的病毒但没有引起疾病感染的受试者(无症状携带者:ACs)。尽管只有大约2% - -3%发展成人T细胞白血病(ATL) [ 1, 2),另一个0.25% - -3.8%发展涉及中枢神经系统慢性炎症性疾病(HTLV-1-associated脊髓病/热带痉挛性下肢轻瘫:火腿/ TSP) ( 3, 4),评估个人在每个ACs发病的疾病肯定是相当重要的尤其是htlv 1流行地区如日本南部、加勒比海、中美洲、南美洲、中东、美拉尼西亚和非洲赤道地区 5]。然而,许多基本问题仍有待解决。首先,htlv 1如何坚持个人主机尽管强大的宿主免疫反应?第二,为什么有些HTLV-1-infected人发展的疾病,如ATL或火腿/ TSP,而绝大多数仍然是无症状的病毒携带者吗?第三,如何炎性病变在火腿/ TSP启动和维护,以及为什么尤其是胸脊髓炎症吗?本文总结了过去和近期作品火腿/ TSP试图解决这些问题。

 2。临床和病理特征ofHAM / TSP

htlv 1被归为一个复杂的逆转录病毒属 Deltaretrovirus亚科的 Orthoretrovirinae和感染10 - 20全世界几百万人 6- - - - - - 8]。htlv 1可以通过性接触传播 9,注射毒品 8从母亲的孩子,母乳喂养 10, 11]。尽管htlv 1感染与一系列良性的慢性炎性疾病相关的眼睛,肺或骨骼肌( 7],火腿/ TSP bestrecognized慢性进行性脊髓病表现为痉挛性下肢轻瘫,括约肌功能障碍和轻度下肢的感觉障碍( 12]。到目前为止,超过3000例的火腿/ TSP病人在htlv 1流行地区已报告。零星的病例也被描述在nonendemic地区如美国和欧洲,主要在移民从htlv 1流行区。在ACs,终身患火腿/ TSP的风险,这是不同的在不同的民族,范围在0.25%和4%之间。据报道,火腿的年发病率在牙买加科目/ TSP是高于日本主题(20对3例/ 100000人),与女性高出两到三倍的风险在两个人群( 13- - - - - - 16]。

病理火腿/ TSP尸检材料分析表明,影响脊髓疾病,主要在胸级别( 17- - - - - - 19]。髓鞘和轴突在外侧,前,后列与血管周的和实质与泡沫状巨噬细胞,淋巴细胞浸润星形胶质细胞的增殖,纤丝的胶质增生。非典型淋巴细胞的存在(所谓的“花细胞”)在外周血和脑脊液(CSF),一个温和的脑脊液细胞增多,CSF和提高蛋白质含量通常是发现在火腿/ TSP的病人。寡克隆乐队,提高浓度的炎症标记物如neopterin、肿瘤坏死因子(TNF) α白介素(IL) 6和干扰素(IFN) γ鞘内,增加抗体合成特定htlv 1抗原(也描述了 20.]。火腿的临床进展/ TSP与个体患者的前病毒的负载,增加有关的比例和前病毒的加载/ CSF细胞在外周血单核细胞(PBMCs)与临床进步显著相关疾病( 21]。主要组织相容性复合体(MHC)类我四聚物分析淋巴细胞分离含的CSF / TSP病人显示更高频率的htlv 1 Tax11-19-specific, 02-restricted CD8抗原+淋巴细胞相比PBMCs [ 22]。因此,增加扩散或迁移HTLV-1-infected和/或HTLV-1-specific淋巴细胞的中枢神经系统(CNS)可能与火腿/ TSP发病机制密切相关( 23]。

 3所示。火腿/ TSP的危险因素 3.1。宿主基因

以前的人口协会研究火腿/ TSP和243年的202例ACs在鹿儿岛,htlv 1流行日本南部,透露的一个主要风险因素是htlv 1前病毒的负载。前病毒的负载中值高出十倍以上在火腿/ TSP比ACs病人,和一个高前病毒的负载也发展为疾病的风险增加( 24]。更高的前病毒的负载在火腿/ TSP比在ACs患者中观察到其他地方性区域,如加勒比地区( 25),南美洲( 26),和中东( 27]。建议遗传因素如人类白细胞抗原(HLA)有关高前病毒的负载在火腿/ TSP患者和血缘关系。在日本南部,拥有HLA-class我基因抗原* 02和连续波* 08年与一个显著减少htlv 1前病毒的负载和火腿/ TSP的风险,而我拥有HLA-class HLA-B * 5401和二类HLA-DRB1 * 0101易诱发火腿/ TSP在同一人口( 28, 29日]。自从我HLA蛋白质类的功能是将抗原肽细胞毒性T淋巴细胞(CTL),这些结果暗示患者抗原* 02或HLA-Cw * 08年对htlv 1山一个特别有效的CTL反应,这可能是一个重要的决定因素的htlv 1前病毒的负载和火腿/ TSP的风险。进一步分析看nonHLA宿主遗传因素显示,nonHLA基因多态性也影响开发火腿/ TSP的风险。例如,TNF - α启动子 - - - - - - 863年 一个等位基因 30.),时间越长CA重复等位基因基质金属蛋白酶9 (MMP)启动子的 31日)倾向于火腿/ TSP,而il - 10 (-592 32),基质衍生因子(SDF) 1 + 801 30.)和IL-15 + 191 C等位基因( 30.)授予保护火腿/ TSP。MMP-9和il - 10的启动子的多态性与HTLV-1-encoded反式激活因子Tax-mediated每个基因的转录活动 31日, 32]。

 3.2。htlv 1基因型

尽管大多数研究htlv 1基因型变异之间的报道没有联系htlv 1和火腿的风险/ TSP,古河道等人报道了htlv 1之间的联系 税基因变异和火腿的风险/ TSP ( 33]。的 税子群,属于世界性的亚型是更频繁地观察到火腿/ TSP病人和这种效应是独立的保护等位基因抗原* 02。抗原* 02似乎只给保护的两个普遍htlv 1的序列变异, 税子群,属于世界性的亚型B但不反对 税子群在日本的人口( 33]。有趣的是,抗原* 02似乎不给抵御感染的亚型一分之一人口在伊朗 27]。这些发现表明,宿主遗传因素和htlv 1群参与确定火腿/ TSP的风险。

 4所示。htlv 1的免疫反应 4.1。体液免疫反应

htlv 1感染,anti-HTLV-1抗体通常包括检测IgM感染者,ACs或火腿/ TSP[患者 34]。据报道,火腿/ TSP患者通常anti-HTLV-1抗体效价高于ACs类似htlv 1前病毒的负载( 34- - - - - - 36]。这些数据表明,有持续的htlv 1蛋白质在体内的表达和增强体液免疫反应的存在在火腿/ htlv 1茶匙的病人。有趣的是,尽管抗体反应immunodominant htlv 1信封(Env)蛋白的抗原表位相似的三个临床组(火腿/ TSP、ATL和ACs),反应性四个税收immunodominant抗原表位是最高的火腿/ TSP(71% - -93%)比(4% - -31%)或ACs病人的ATL (27% - -37%) 37]。2002年,莱文等人报道,抗体识别htlv 1税收与异构核riboprotein蛋白质可以交叉作用(hnRNP) a1,表明抗原拟态htlv 1感染(有趣的证据 38]。然而,由于宿主蛋白质hnRNP-A1并不局限于中枢神经系统但广泛表达( 39),一般不容易被抗体攻击,不太可能爆发反税收的抗体解释或火腿/ TSP的初始组织损伤。相反,反税收的抗体可能与随后的初始组织损伤后炎症和血脑屏障的破坏,这可能是造成的抗病毒免疫反应htlv 1和诱发自身抗原的释放。

 4.2。自然杀伤(NK)细胞的反应

先前的报道表明,火腿/ TSP患者都低频率和低NK细胞活性(特别是CD3+CD16+比ACs子集),虽然结果没有规范化的前病毒的负载( 40]。以来的一个重要机制诱导NK细胞杀死NK细胞的识别是一个复杂的nonpolymorphic MHC分子HLA-E绑定到一个肽的信号序列中提取出来的其他一些MHC分子,合成四聚体的HLA-E HLA-G信号肽序列被用来识别火腿/ TSP患者NK细胞( 41]。结果清晰地表明较低的频率HLA-E tetramer-binding细胞火腿/ TSP比ACs患者,在早期研究[ 40),这个减少频率CD3尤为引人注目+细胞而没有显著差异的频率HLA-E tetramer-binding CD 3 - - - - - - 细胞之间的火腿/ TSP和ACs患者( 41]。最近的数据也表明,不变的频率NKT细胞在外周血火腿/ TSP病人与健康受试者相比明显减少和/或ACs ( 42, 43]。这些发现表明,NK的活动或NKT细胞反应是与火腿/ TSP的存在与否。有趣的是,以前的不受控制的可行的初步试验 干酪乳杆菌应变后含牛奶发酵火腿/ TSP导致显著增加患者NK细胞活性与临床症状的改善 44]。因此,循环NK和NKT细胞也可能发挥重要作用在疾病进展和火腿/ TSP的发病机理。

 4.3。调节性T细胞亚群)

据报道,htlv 1优先和持续感染CD4细胞+CD25+体内淋巴细胞( 45),其中包含Foxp3的大多数+亚[ 46]。在火腿/ TSP病人,Foxp3的百分比+在CD4细胞亚群+CD25+细胞低于在ACs和未感染健康对照组( 45, 47而具体的百分比+CD4细胞+人口往往是在火腿/ TSP患者高于在ACs ( 48- - - - - - 50]。CD25是htlv 1税收引起的癌蛋白( 51),是最有可能Foxp3的比例+CD4细胞下降+CD25+人口,含有亚群和激活nonTregs HTLV-1-infected个人尤其是火腿/ TSP的病人。有趣的是,htlv 1 - Foxp3的频率+CD4+细胞与htlv 1病毒负荷呈正相关( 23, 49)和CTL活性htlv 1 - Foxp3的频率呈负相关+CD4+细胞( 49]。这些数据表明,htlv 1 - FoxP3的增加+CD4+亚群的主要决定因素之一htlv 1 T细胞介导免疫控制的效率。如果这样的亚群减少CTL活性,进而增加了htlv 1前病毒的负载,这个活动增加了发病的火腿/ TSP。

 4.4。CD4 <一口> + < /一口>辅助T细胞反应

众所周知,抗病毒CD4细胞+T细胞反应是驾驶b细胞和CD8的核心重要性+体内t细胞反应。CD4的htlv 1抗原最常见的认可+T细胞是Env蛋白( 52, 53),相比之下immunodominance CD8的税收+T细胞反应( 54- - - - - - 56]。患者在一个类似的前病毒的负载,火腿/ TSP病毒特异性CD4的频率有了显著提高+t细胞比ACs ( 53, 57]。抗病毒T辅助(Th) 1表型也HTLV-1-specific CD4中占主导地位+患者T细胞在ACs和火腿/ TSP [ 58),以及有一个更高频率的IFN - γ肿瘤坏死因子- α,并通过CD4 - 2生产+T细胞火腿/ TSP与ACs患者类似的前病毒的负载( 58, 59]。CD4 + T细胞的作用开始,导致火腿/ TSP还与免疫遗传的观察一致,HLA-DRB1 * 0101,限制immunodominant htlv 1 Env gp21抗原决定基,与对火腿/ TSP独立HTLV-1-infected人口在日本南部( 28, 29日和伊朗东北部 27]。因此,合成四聚物DRB1 * 0101和immunodominant htlv 1 env380 - 394肽被用来分析Env-specific CD4+直接来自体内的T细胞( 57]。结果表明,四聚物的频率+CD4+T细胞明显高于在火腿/ TSP在ACs患者比类似的前病毒的负载。此外,直接四聚物的体外分析+CD4+从两个无关的DRB1 * 0101 T细胞积极火腿/ TSP患者表示,某些T细胞受体(TCR) V β年代是利用抗原氨基酸主题被确定在互补决定区(CDR) 3例。这些数据表明,观察到病毒特异性CD4的增加+火腿/ TSP患者的T细胞,这可能导致CD4细胞+T细胞介导的抗病毒免疫反应和火腿的风险增加/ TSP,不仅仅是由于快速增长的HTLV-1-infected CD4+T细胞,但体内选择的结果由特定MHC-peptide复合物,观察到在新孤立于* 0201 / Tax11-19四聚物+CD8+T细胞( 60]从火腿和肌肉浸润细胞/ TSP病人和HTLV-1-infected多肌炎患者( 61年]。

 4.5。细胞毒性T淋巴细胞(CTL)反应

先前的报道表明,HTLV-1-specific CD8+CTL通常是丰富,长期激活,主要针对病毒的反式激活因子蛋白质税( 62年]。此外,正如前面提到的,中位数前病毒的负载PBMCs火腿/ TSP患者超过10倍,在ACs,和一个高前病毒的负载也发展为疾病的风险增加( 24]。此外,于本院* 02和HLA-Cw * 08年基因独立并显著降低前病毒的负载和火腿/ TSP[风险较低 28, 29日),而CD8+T细胞有效杀死自体Tax-expressing淋巴细胞在新鲜PBMCs HTLV-1-infected个人( 63年]。这些数据提出了类I-restricted CD8的假设+CTL反应中起着关键的作用在限制htlv 1复制体内,由基因决定的CTL反应的效率差异htlv 1占发病的火腿/ TSP。然而,由于HTLV-1-specific CD8的频率+火腿/ TSP患者T细胞明显升高比在ACs ( 64年, 65年),这些细胞可能产生促炎细胞因子( 66年),有一个辩论HTLV-1-specific-CD8的角色+T细胞,这些细胞是否为含的炎症和脱髓鞘流程/ TSP还是这样的细胞在体内的主要作用是预防疾病,尽管这两种机制并不是相互排斥的。最近,Sabouri等人报道,CD8的频率+T细胞对costimulatory分子如CD27不利,CD28、CD80、CD86, CD152是火腿/ TSP患者明显高于与未感染的控制,但没有这样的区别ACs和未受感染的控制 67年]。他们还发现穿孔素显著降低频率+B细胞和granzyme+CD8细胞+HTLV-1-infected主题的T细胞比未感染的控制,尽管没有显著区别火腿/ TSP和ACs患者。此外,火腿之间HTLV-1-specific CTL的裂解能力/ TSP和ACs估计CD107a动员化验显示,显著降低CD107a染色比ACs在火腿/ TSP HTLV-1-specific CTL。这些发现表明,火腿患者/ TSP HTLV-1-specific CD8的高频+T细胞裂解能力较差,而ACs频率较低的细胞具有高溶解能力。

 4.6。树突状细胞(dc)

树突状细胞抗原递呈细胞,发挥关键作用的调节适应性免疫反应。在htlv 1感染,它已经表明,火腿的DCs / TSP患者感染htlv 1 ( 68年),和火腿的发展/ TSP与DCs(快速成熟 69年]。htlv 1感染的特点之一是PBMCs的体外增殖培养在缺乏外源抗原或有丝分裂原,称为自发淋巴细胞增殖(SLP)和火腿/ TSP病人,得到反映疾病的严重程度的水平( 70年, 71年]。有趣的是,损耗火腿的DCs / TSP病人PBMCs废除SPL补充DCs,但不是B细胞和巨噬细胞恢复增殖( 68年]。直流依赖机制得到进一步支持的数据显示,抗体MHC II级,CD86和CD58可以阻止SPL ( 72年]。最近,琼斯等人已经证明了来自人体的骨髓和血浆DCs都容易感染htlv 1游离,HTLV-1-infected DCs可以快速病毒转移到主CD4自体+T细胞( 73年]。此外,与CD4的以前的报告+CD25+T细胞是负责Tax-specific CD8的刺激+T细胞( 74年),这是最近表明,CD4相比+CD25+T细胞,DCs的主要细胞类型是负责Tax-specific CD8的生成和维护+T细胞在体外和体内 75年]。这些发现表明,DCs之间的相互作用与htlv 1也是火腿/ TSP的发病机制的关键。

 4.7。htlv 1的其他水库

先前的研究已经表明,只有一小部分的monocyte-macrophage血统在外周血细胞感染htlv 1 ( 76年),没有直接证据表明HTLV-1-infected monocyte-macrophage谱系细胞细胞在中枢神经系统( 77年]。然而,monocyte-macrophage谱系细胞也可能火腿/ TSP的发病机制中扮演很重要的角色,因为它已被证明,激活中枢神经系统内的巨噬细胞和小胶质细胞与原病毒密切相关的中枢神经系统内负载火腿/ TSP病人[ 78年]。与此同时,它也表明,绝大多数患者骨髓细胞从火腿/茶匙htlv 1病毒DNA,但不利于病毒RNA阳性表达( 79年),而没有积极CD34 htlv 1病毒DNA+造血祖细胞被发现在ATL患者( 80年]。这些结果表明,HTLV-1-infected细胞在骨髓内可能是一个水库在火腿htlv 1 / TSP病人和发挥重要作用在神经炎症的病因中观察到火腿/ TSP [ 77年]。

 5。结论

如图 1,越来越多的证据表明,病毒-宿主免疫交互火腿/ TSP的发病机理中发挥关键作用。由基因决定的低效率的CTL反应对htlv 1可能会导致更高的前病毒的感染者负载和抗原的表达情况,导致激活和扩大抗原T细胞反应,随后归纳大量的促炎细胞因子和趋化因子,和火腿/ TSP开发进展。

假设人类t细胞白血病病毒的发病机理类型1 - (htlv 1 -)相关的脊髓病/热带痉挛性下肢轻瘫(火腿/ TSP)。火腿患者/ TSP,由基因决定的低效率的CTL反应对htlv 1可能会导致更高的前病毒的负载和抗原表达,进而激活和扩大抗原T细胞反应,随后归纳大量的促炎细胞因子和趋化因子,和火腿/ TSP开发进展。也有可能特定于HTLV-1-Tax免疫球蛋白G,与异构交叉作用核ribonuclear protein-A1 (hnRNP-A1),与随后的初始组织损伤后炎症。

 确认

作者感谢卫生部、劳动和福利、日本(卫生劳动科学研究资助)和日本促进社会科学(jsp)(科学研究补助金,裁判21590512)金融支持。

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