调查TGFβ在内皮细胞1-Induced长非编码rna

文摘

客观的。评估TGF之间的关系β信号和内皮lncRNA表达式。方法。人类脐静脉内皮细胞(HUVECs) lncRNAs和mrna的异形Arraystar人类lncRNA表达芯片接触TGF V3.0 24小时后β1 (10 ng / mL)。结果。30584年lncRNAs筛选,2051明显调节和2393明显表达下调(TGF)的反应β。在同一个HUVEC样本,2148年26106年的mrna筛选是调节和1290是表达下调。这2051个差异表达的调节lncRNAs, MALAT1, TGF引起的β在内皮细胞,是最调节lncRNA(~ 220倍)。生物信息学分析表明,调节mrna表达的差异主要是在河马信号丰富,Wnt信号,粘着斑,中的刺激神经组织的互动,并在癌症通路。最表达下调是特别是参与嗅觉传导,PI3-Akt信号,Ras信号中的刺激神经组织的互动,和细胞凋亡。结论。这是第一个lncRNA TGF和mRNA转录组的状况β人类内皮细胞介导的变化。这些观察可以揭示潜在的TGF新目标β在内皮细胞和心血管疾病有关的内皮功能障碍的新治疗方法。

1。介绍

转化生长因子-β(TGFβ)属于一个大总科有关的蛋白质,包括苯丙酸诺龙、骨形成蛋白(bmp)、生长和分化的因素,她们血液中的抗苗勒氏管激素(1)调节增殖、分化、迁移和生存在不同细胞群根据细胞类型(2]。TGFβ1、TGFβ2,TGFβ3是最常见的亚型,参与这些函数(3]。之前绑定到特定的I型和II型丝氨酸/苏氨酸激酶受体,TGF的潜在形式β是由蛋白酶激活或血小板反应蛋白。能够很好的证明,TGFβ信号包括一个TGFβII型受体和两个截然不同的转化生长因子βI型受体,即内皮有限的激活素受体激酶(ALK1)和主要ALK5表示。配体结合后激活ALK5能传感信号的膜通过磷酸化细胞核细胞内的特定子集效应器称为Smads [3,4]。虽然ALK1激活磷酸化Smad1、Smad5 Smad8, ALK5介导Smad2 Smad3磷酸化。磷酸化的heteromeric复杂Smad2 / Smad3 Smad4然后把原子核,,加上各种转录监管机构,它会导致一系列广泛的目标基因的转录5,6]。

几个在活的有机体内研究表明,干扰TGF的组件β1信号通路,包括TGFβ1 (7),TGFβR-II [8],ALK5 [9],endoglin [10],ALK1 [11),或Smad5 [12),通过基因定位结果在极端小鼠血管异常说明了扩大血管和有缺陷的平滑肌细胞的分化。根据实验条件和动物模型,TGFβ1还显示函数作为抑制剂或促进血管生成(13,14]。鉴于其多功能的角色在细胞过程中,扰乱了TGFβ1信号在各种人类疾病(尤其是明显15,16]。证据如何TGFβ1有助于肿瘤的发展是相互矛盾的,似乎依赖于肿瘤的发展阶段。TGFβ1作为一个核扩散的抑制剂在肿瘤发展的初始阶段。然而,这个抗增殖信号衰减后,肿瘤细胞分泌大量的TGFβ1促进细胞入侵,epithelial-to-mesenchymal过渡(EMT)转移和血管生成,共同建立一个growth-supportive肿瘤微环境(4,17,18]。

近年来,长非编码rna (lncRNAs)已成为监管机构和潜在的治疗靶点为各种生理和病理过程(19,20.]。通常,lncRNAs记录大于200核苷酸缺乏一个开放阅读框编码蛋白质的能力。虽然lncRNAs并不守恒的蛋白编码基因和微rna,越来越多的证据表明,lncRNAs参与多种细胞功能扩散、生存、迁移、入侵、血管再生、分化和可以作为替代治疗靶点[21- - - - - -26]。MALAT1(转移相关的肺腺癌记录1),这是最丰富的和高度保守的lncRNAs,展品特定核本地化发展的规定,和失调在癌症,表明其关键作用在多个生物过程(27]。TGF MALAT1是一个重要的中介β信号,可能代表一种有前途的治疗选择抑制膀胱癌进展(28]。MALAT1高度表达内皮细胞和失去MALAT1技巧的平衡从增殖迁移内皮细胞表型在体外和减少血管生长在活的有机体内(29日]。

迄今为止,底层TGF lncRNAs的转录调节的细微差别β1在内皮细胞仍然是未知的。当前研究的目的是分析lncRNA表达的变化与TGF协会β1在内皮细胞信号,可以提供洞察TGF调节内皮功能β1-associated lncRNAs。这种方法还允许我们识别小说lncRNA TGF的目标和相关的通路β1在内皮细胞。

2。材料和方法

2.1。细胞培养

人类脐静脉内皮细胞(HUVECs Lonza)培养内皮细胞生长medium-2 (……™2 Bulletkit™;Lonza)补充生长因子、血清和抗生素在湿润的37°C公司5%₂。支流HUVECs被分为6和维护6-well板24小时没有(3板)或重组TGF存在(3板)β1 (10 ng / mL;研发系统)。

2.2。微阵列分析

总RNA分离使用试剂盒™(表达载体)试剂和量化NanoDrop nd - 1000分光光度计。证实了RNA完整性标准变性琼脂糖凝胶电泳。30584人类的表达谱lncRNAs,进行了26106个蛋白编码转录Arraystar人类LncRNA微阵列V3.0。样品标签和阵列杂交安捷伦阵列平台上进行。简而言之,总从每个样本被放大和转录成RNA荧光cRNA (Arraystar Flash RNA标签设备,Arraystar)之前1μg的每一个标记的cRNA杂化微阵列上下滑。杂化数组被洗、固定和安捷伦DNA微阵列扫描(扫描产品^#G2505C)。获取数组与安捷伦特征提取图像分析软件(版本11.0.1.1)。分位数正常化和后续数据处理进行GeneSpring GX v11.5.1软件包(安捷伦科技)。值差异表达基因决定的业务以及与Benjamini调整多个测试方法最小化错误发现率。火山情节过滤,设置的阈值≥2.0倍,用于屏幕lncRNAs mrna,表现出明显不同(;未配对以及)表达水平在两个学习小组。路径分析是基于当前京都基因和基因组的百科全书KEGG数据库。基因本体论(去)分析与topGO bioconductor系统的方案。

3所示。结果

3.1。LncRNAs和mrna数据质量评估

6样品评估有2:1强度比28岁:18 s rRNA乐队,OD260 / OD280 > 1.8的比率从而验证RNA完整性、纯度和浓度(补充图1在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2016/2459687)。Box-and-Whisker情节构造可视化荧光强度的分布显示非常相似的标准化日志2比率lncRNA和信使rna和相应的类似数组的数据质量,全面(补充图1)。

散点图提供了一个概要的HUVEC lncRNAs(图1(一))和mrna(图1 (b))调节、表达下调或受接触TGF影响β1治疗。总的来说,平均fold-changes lncRNAs和mrna在研究条件下差异表达(图中是相似的1 (c))。随后火山情节过滤发现2051显著调节和2393显著下调lncRNAs与TGF HUVECs培养β相对于控制样品(图11 (d);;补充表A和B)。LncRNAs,证明了最大的差异表达范围从177个基点,至17.85 kb。具体来说,MALAT1 (RNA长度:8708个基点,染色体15)是最调节lncRNA和AC144521.1 (RNA长度:919个基点,染色体3)是最HUVECs受到TGF表达下调β1治疗。表1列出了十大最- /表达下调lncRNAs根据叠化表达。TGFβ1相关的治疗在转录水平的变化也指出在3436与2148年mrna调节和1290表达下调(图1 (e);;补充表C和D)。

3.2。LncRNA染色体分布和亚型分析

补充图2显示了生成的系统树图的层次分析集群lncRNAs和差异表达的mrna HUVECs培养与TGF媒体β1相比,控制。尽管lncRNAs TGF调制β1治疗是丰富的和每个人染色体上发现,大多数是位于染色体1,2,17(图2(一个))。进一步的调查显示,尽管这些差异表达lncRNAs表示沿整个长度的染色体,有一个明显的集群lncRNAs(图2 (b))。LncRNA亚组分析,这有助于识别功能lncRNAs及其相关蛋白编码基因之间的关系,证明了大部分(~ 50%)lncRNAs起源于基因间的基因内区和自然反义lncRNAs(图紧随其后2 (c))。我们还确定了双向,外显子sense-overlapping,基因内区sense-overlapping lncRNAs(图2 (c))。

3.3。LncRNAs和相关蛋白质编码记录

我们进行了额外的分析收集见解差异表达lncRNAs和相关蛋白质编码记录。排名前十的叠化计算高度- /表达下调lncRNA与已知蛋白编码基因相关总结在图3。有趣的是,MALAT1,高度在内皮细胞中表达29日TGF),是一个重要的中介β信号(28),是最调节lncRNA TGF之后β刺激(图3)。蛋白编码基因LTBP3、KCNK7和TGD3毗邻MALAT1 15号染色体上的(27),也显著地调节(图3)。值得注意的是,9日的20个lncRNAs证明叠化及其相关信使rna直接相关,而其余11显示一个负相关。逆关系主要是观察到的表达下调(9 10)lncRNAs(图3)。

3.4。生物信息学分析

路径分析与当前KEGG数据库产生了几个相关的结果(表2和3)。总之,信使rna调节响应TGFβ1治疗参与河马信号,Wnt信号,粘着斑,中的刺激神经组织的互动,和癌症相关的通路(表2)。最表达下调mrna尤其是参与嗅觉传导,PI3K-Akt信号,Ras信号中的刺激神经组织的互动,和细胞凋亡(表3)。

生物信息学分析分组差异表达的mrna在下列三类:生物过程、细胞组件,和分子的功能。去相关条款最广泛调节mrna的生物功能,蛋白质绑定和信号(表4)。去条款与mRNA表达下调主要是在细胞丰富,对刺激的回应,和多细胞生物过程(表4)。

4所示。讨论

分子生物学的基本教条在过去的几十年里,RNA的目的是直接从氨基酸组装的蛋白质通过翻译。一些例外范式核糖体RNA和转移核糖核酸RNA功能大分子不编码蛋白质。大部分(> 80%)的人类基因组转录,但蛋白质编码记录只占整个转录组的~ 2% (30.]。这表明多数non-protein-coding基因组转录的rna。在非编码rna,小说类的非编码rna,拉伸超过200个核苷酸,称为长非编码rna (lncRNAs),最近出现(31日]。到目前为止的证据表明,基因调控的机制由lncRNAs是高度复杂的,涉及到基因表达的抑制和激活(32]。

日益升值的多种机制,函数和类型的lncRNAs出发研究海啸澄清了lncRNAs参与疾病的病因。尽管有报道证明lncRNAs在一些人类疾病特异表达,它尚未证实,这些分子可以独立行动推动说病态的发展33]。目前,最强的谎言与癌症协会(34)改变表达式的几位lncRNAs已经记录35,36]。LncRNA PCAT-1的目标histone-modifying PRC2复杂轴承致癌基因和肿瘤抑制功能被发现促进细胞增殖(37];反义INK4轨迹的非编码RNA (ANRIL;也称为CDKN2BAS)在前列腺癌和调节与肿瘤抑制(38];热空气在胰腺upregulation与不良预后相关(39],结直肠[40),肝脏(41),胃肠道(42),和乳房43癌症,可能也有助于增加转移(43这些癌症的类型。MALAT1是第一个lncRNAs牵连在癌症和一系列研究建立了其潜在重要性作为癌症转移的生物标志物和潜在的治疗目标(44]。MALAT1表达的增加是在肺癌、乳腺癌、结肠癌、宫颈癌、结肠直肠癌、卵巢癌、胃和其他癌症类型(44]。从力学上看,MALAT1影响基因转录和转录后的调控细胞骨架和细胞外基质(45]。类似的功能已经假定lincRNA-p21(以其附近CDKN1A p21 /轨迹)在癌症,哪些功能在p53-dependent转录抑制因子反应特别是在基因调控细胞凋亡,可能是通过指导招聘hnRNP-K其基因组目标(36]。

尽管lncRNAs的生物学意义可能已经被广泛地研究癌症,但值得注意的是几行lncRNAs证据意义作用的非肿瘤的条件,如发展(46)和心血管疾病(心血管病)。的第一个证据暗示lncRNA-CVD协会源于全基因组关联研究,独立确定冠状动脉疾病(CAD)的易感性位点对人类染色体9 p21 [47,48]。这个轨迹是毗邻ANRIL的最后一个外显子。蛋白编码基因的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2 a和2 b (CDKN2A CDKN2B, resp)谎言> 100 kb从相关的单核苷酸多态性(snp)建议研究者SNPs在ANRIL CAD及其他血管疾病的易感性增加49- - - - - -51]。的lncRNAs MALAT1、MEG3 TUG1高度在内皮细胞中表达29日在低氧条件下)和诱导在体外在内皮细胞(29日];MALAT1表达式也同样受到影响在活的有机体内在缺血性四肢29日]。在核糖核酸酶抑制MALAT1促进RNA降解H-dependent机制和提拔提示细胞迁移而阻止随后的茎细胞的扩散导致异常管形成在体外(29日]。基因缺失或药物抑制MALAT1受损的血管化在活的有机体内(29日]。MALAT1-regulated基因的生物信息学分析显示,MALAT1支持通过其细胞周期调节内皮细胞的增殖效应(29日,52]。值得注意的是,提高水平的MALAT1观察缺血患者(29日)符合upregulation MALAT1先前描述的在体外和在活的有机体内模型(29日]。

深度测序的研究已经确定了lncRNAs人类冠状动脉主动脉平滑肌细胞(smc)通过比较他们的表达谱的HUVECs [53]。筛选后31 lncRNAs 1 lncRNA,即富含平滑肌和血管内皮迁移/ differentiation-associated长非编码RNA (SENCR),详细研究了,内皮细胞中高度表达,smc,主动脉组织(53]。在SMC,失去SENCR显著增强SMC SMC的迁移和减少表情收缩标记(53]。另一项研究评估的监管和功能在人类主动脉瓣lncRNAs细胞表明循环拉伸的表达减少lncRNA热空气和热空气上升损失calcification-related基因的表达,表明它在主动脉瓣钙化作用[54]。在心脏,Fendrr (Fetal-lethal非编码发展监管RNA)的角色是一个很好的例子lncRNAs在心脏发育观察脑室隔心脏缺陷embryonically Fendrr-deficient老鼠(55]。

其他lncRNAs在心血管疾病中的作用是证明了lncRNA MIAT,有关心肌梗塞的风险增加(56];lncRNA ANRIL与冠心病风险增加(57];lncRNA DBE-T本地化的facioscapulohumeral肌肉萎缩症(FSHD)轨迹58];和小说lncRNA标识与临床上妊娠综合症(溶血、肝酶升高和低血小板)(59]。此外,血管lincRNA-p21压制增殖和凋亡在体外和在活的有机体内在血管平滑肌细胞(60]。受伤失去内生lincRNA-p21加剧neointima形成颈动脉颈动脉损伤模型(60]。这一发现是高度相关的,因为它牵涉到lncRNAs心血管病和表明lincRNA-p21可能是一种新颖的治疗方法来治疗人类动脉粥样硬化及相关心血管病(60]。

TGFβ属于一个大型超科相关的多肽和参与多样的生物过程,如细胞增殖、迁移、分化、生存,,和和cell-matrix交互(1]。TGFβ扮演一个重要角色在心血管系统的发展,影响periendothelial和内皮细胞功能(61年]。TGFβ后生动物生物学的相关信号是一个关键的球员,和它的失调会导致发育缺陷或其他疾病如肿瘤发展(15]。因此,TGF的输出β反应是高度上下文相关的发展,在不同的组织,以及癌症综合症(15]。TGF特异表达β相关信号与人类遗传性出血性毛细血管扩张(HHT) II型(62年遗传性出血性毛细血管扩张症)和I型(63年]。遗传性出血性毛细血管扩张症患者存在血管扩张与薄墙和融合表现出异常的动静脉分流。研究表明,TGF的失调β信号通路导致严重的血管异常的小鼠模型血管生成(7- - - - - -12]。的TGFβ通路还负责内皮间充质转变(EndMT),内皮细胞的过程获得间充质基因签名更加能动的和入侵18,64年]。EndMT在发展过程中,扮演着重要的角色,以及在器官纤维化的发展18,64年]。TGFβ信号是必不可少的血管的发展和成熟,但这个信号的转录调控机制尚未明确。

确定TGF的目标β在内皮细胞,我们执行lncRNA与信使核糖核酸微阵列分析总RNA TGF隔绝β刺激HUVECs。这种方法使我们能够识别小说TGF的目标基因β并提供了洞察不同的规定lncRNAs TGF mrnaβ在内皮细胞。30584年lncRNAs筛选,2051明显调节和2393明显表达下调(TGF)的反应β1。在同一个HUVEC样本,2148年26106年的mrna筛选是调节和1290是表达下调。有趣的是,2051年的差异表达调节lncRNAs, MALAT1,高度在内皮细胞中表达29日TGF),是一个重要的中介β信号(28),是最(~ 220倍)调节lncRNA TGF之后β刺激内皮细胞(图3)。蛋白编码基因LTBP3, KCNK7 TGD3,邻近MALAT1 15号染色体上的(27),也显著调节在我们的信使rna数组数据(图3)。我们的数据显示,9 20 lncRNAs演示了一个直接相关的叠化及其相关信使rna,而剩下的11显示一个逆相关,主要是观察到的表达下调(9 10)lncRNAs(图3)。

路径分析表明,在应对TGF lncRNAs调节β1治疗参与河马信号,Wnt信号,粘着斑,刺激神经组织的中的相互作用,特定于癌症(表和途径2)。最表达下调lncRNAs尤其是参与嗅觉传导,PI3-Akt信号,Ras信号中的刺激神经组织的互动,和细胞凋亡(表3)。拟议的癌症和心血管疾病之间的共同病理生理基础(65年- - - - - -68年等)的作用是加强lncRNAs MALAT1 [29日,44],p21 [49,60],ANRIL [38,49,60),和热空气39,54在癌症和心血管疾病的发展。因此,差异表达lncRNA MALAT1和路径分析的数据也证明了常见途径表明类似的癌症和心血管病(表之间的病理生理基础2)。生物信息学分析,结果如表所示4分组下的差异表达mrna以下三类:生物过程、细胞组件,和分子的功能。去相关条款最广泛调节mrna的生物功能,蛋白质绑定和信号(表4)。去条款与mRNA表达下调主要是在细胞丰富,对刺激的回应,和多细胞生物过程(表4)。这是第一个lncRNA TGF和mRNA转录组的状况β人类内皮细胞介导的变化。这些观察结果可能会揭示一些TGF的新目标β在内皮细胞和CVD-associated内皮功能障碍。小说的进一步调查基因被本研究将提供新线索关于TGF血管发展的机制β,为血管疾病的治疗方法以及治疗癌症。

兴趣的贡献LncRNAs对人类健康和疾病正在蓬勃发展,但大部分工作需要确定完整的贡献和LncRNAs施加其影响机制。努力,如DNA序列元素的百科全书(编码)项目旨在识别所有的功能元素在人类基因组中正在取得重大进展(69年];方法基于第二代RNA序列将提供更详细的照片整个人类lncRNA转录组。缺乏一个完整的理解功能主题,表达水平低一些lncRNAs,需要一个更好的定义lncRNAs监管区域的描述lncRNA挑战性。最重要的挑战之一是识别所有编码功能lncRNAs和新兴基因组外遗传性和生物信息学方法将至关重要。然而,限制许多lncRNAs的时空表达,以及绑定非编码转录因子的基因座,可以作为证据的功能。穷人保护和大多数lncRNAs表示为各种转录变异挑战识别特定的生物功能和作用机制。通常,lncRNA序列的识别从已发表的研究不是微不足道的,不提供染色体定位。避免混淆,便于数据的使用和复制,应提供更多的细节(例如,染色体定位和沉积识别转录成公开的数据库),我们已经实现了在我们的数据表示。此外,行动的机制只有被确认几个lncRNAs。

尽管存在这些挑战,在短时间内,lncRNAs已经成为一个主要的新类的成绩单可能构成一个主要组件的基因组的信息内容相比,蛋白质组的丰度和复杂性。LncRNAs已经在多种人类疾病报告显示他们的至关重要的活动在人类健康和疾病(33]。此外,治疗策略,目标内生mRNA分子也可以适应目标lncRNAs,表达的特异表达人类心血管病。这些观察表明,lncRNAs代表了一类新颖多功能分子集中重要的调制不同的化学汽相淀积条件和可能用于开发新的诊断和治疗心血管病的治疗方法。对测量的预测价值lncRNAs在人类疾病中,增加MALAT1缺血性患者的表达水平和初始水平ANRIL和KCNQ1OT1外周血单核细胞在四个月随访患者的左心室功能障碍(70年]表明lncRNAs也可能是有用的作为心血管病的指标。这些重要的发展预计将在这一领域,我们前方激动人心的时刻。

信息披露

美国时是加拿大多伦多大学的椅子在动脉粥样硬化的研究。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是支持部分由加拿大卫生研究院的研究和加拿大心脏与中风基金会美国时。

补充材料

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