骨肉瘤新辅助化疗与预后因素的相关性:一项回顾性研究

抽象的

出身背景结合新辅助化疗和辅助化疗的多模式治疗是提高骨肉瘤总生存率（OS）的标准治疗方案。但是，有关影响新辅助化疗后组织病理学反应的预后因素的数据有限。病人和方法。我们回顾性回顾了2008年至2018年在我们中心诊断为骨肉瘤的患者。我们根据性别、年龄、肿瘤大小、诊断时的部位和分期、转移部位、手术类型、基于Huvos分级系统的坏死率和新辅助化疗周期数对患者特征进行分类。我们将新辅助化疗反应分为Huvos 1级和2级反应较差的患者和Huvos 3级和4级反应较好的患者。我们还记录了患者的生存和随访信息。结果。我们回顾了64例年龄在5-65岁之间的患者，以男性为主（62.5%）。股骨远端（53.1%）是骨肉瘤最常见的部位。根据Huvos分级系统，15例（23.4%）患者对新辅助化疗反应良好，49例（76.6%）患者对新辅助化疗反应不佳。基于多变量分析，性别(= 0.012)，年龄(= 0.029)，症状持续时间( = 0.004），新辅助化疗后肿瘤扩大( < 0.001）与组织病理学反应显著相关。提出了综合这些重要变量（年龄）的评分系统 > 二十年= 1分，女性 = 1分，症状持续时间 > 12周 = 1分，新辅助化疗后肿瘤增大 = 2分）。该评分系统将患者分为两组，总评分超过两分，预测新辅助化疗反应不良。结论．新辅助化疗后的年龄，性别，症状持续时间和肿瘤大小是影响骨肉瘤患者对新辅助化疗的组织病理应对的预后特征。

1.介绍

骨肉瘤是骨科最常见的恶性肿瘤之一，其特征是骨肿瘤细胞过度生成骨样基质。这种情况经常影响长骨干骺端，特别是股骨远端和胫骨近端[1- - - - - -5]．然而，骨肉瘤是一种罕见的肿瘤，每年的发病率为4-5/1,000,000 [3.，6]．该肿瘤具有双峰年龄分布，第一个高峰和第二个高峰分别出现在14 - 26岁和65岁以上的患者中[4，7，8]．生长突增可能与青少年和青壮年骨肉瘤的发病率有关，而继发性恶性肿瘤成为骨肉瘤在晚年发展的常见原因。常见的主要主诉或临床症状可能包括局部加重的疼痛和进行性肿胀或肿块。结构功能障碍和病理性骨折在某些病例中常见。

由于骨肉瘤具有高侵袭性和转移性的特点，其预后较差[9]．具有软骨母细胞、成骨母细胞、成纤维母细胞、毛细血管扩张和小细胞亚型的传统骨肉瘤更有可能发展成高级别和高转移性肿瘤。高级别表面骨肉瘤和继发性骨肉瘤亚型也可能扩大并主要转移到肺[10，11].除了控制原发肿瘤及其微转移进展外，恢复患肢功能和优化患者生活质量被视为主要目标。毫无疑问，需要结合新辅助化疗、手术和术后化疗的多模式治疗[12]在20世纪70年代之前，手术治疗的结果很差，治愈率只有<20%的患者[13]。大多数病例导致死亡。这种不良结果主要是由于骨肉瘤和肺转移的快速进展。随着多模式治疗的整合，5年生存率在过去二十年中提高到70–80%[14，15]．

新辅助化疗与目前的标准治疗方案相结合，可缩小肿瘤大小，消除微转移，从而延长患者的无事件生存期(EFS)和总生存期(OS) [16]．由阿霉素、顺铂、异环磷酰胺和高剂量甲氨蝶呤组成的新辅助化疗方案已被广泛使用，并与OS率增加相关[17，18]．欧洲骨肉瘤组间(EOI)的一项研究报告称，与纪念斯隆-凯特琳癌症中心的T10改良方案相比，阿霉素和顺铂联合用药6个周期(18周)的疗效更好[19，20.]．

以前的研究评估了预后因素，如性别、年龄、原发肿瘤大小、解剖位置、有无转移、血清碱性磷酸酶（ALP）水平、乳酸脱氢酶（LDH）水平骨肉瘤类型、手术方法、新辅助化疗的组织病理学反应及其与患者生存率的关系[21- - - - - -28]．特异性的组织病理学反应可通过Huvos分级系统间接测定。这种分级系统是基于肿瘤坏死率与残余存活肿瘤的比较。Huvos分级系统包括四个等级。在1级，很少或没有坏死的证据;在2级，有部分反应，50-90%的坏死;在3级，90-99%的坏死;在4级，100%的坏死，没有活的肿瘤。在以前的大型试验中，坏死<90%的不良反应者与良好反应者相比，5年生存率较低[16，26- - - - - -28]．应答水平也被报道是确定骨肉瘤患者进一步治疗的关键信息。

然而，有关影响新辅助化疗后组织病理学反应的预后因素的数据仍然有限。因此，在这项回顾性研究中，我们回顾和评估了临床特征和实验室参数的数据，包括患者性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤部位、肿瘤分期、转移部位、手术类型、Huvos分级系统下的坏死百分比、新辅助化疗周期数，确定并确定这些因素是否与基于Huvos分级系统的新辅助化疗后的组织病理学反应有显著的相关性和预后意义。

2.方法

２.１.研究设计

这是一项回顾性研究，涉及接受新辅助化疗的骨肉瘤患者。我们纳入了2008年1月至2018年12月在我们中心诊断为骨肉瘤的患者。自变量为性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤部位、肿瘤分期、有无转移、有无手术病理骨折类型、血清ALP水平、LDH水平、新辅助化疗周期数。因变量是基于Huvos分级系统的新辅助化疗后的组织病理学反应。我们分析了这些自变量与新辅助化疗后的组织病理学反应的相关性和预后意义。

２.２.患者人群

纳入研究人群的标准如下：（1）骨肉瘤被组织学通过活组织检查诊断;（2）患者在外科手术前接受Neoadjuvant化疗;（3）肢体救生或消融程序进行新辅助化疗后进行。尽管如此，我们排除了患者的存在低级恶性肿瘤，在新辅助化疗期间或接受手术前死亡，患者以前接受过任何其他形式的化疗方案，以及没有组织病理学幻灯片标本的患者Huvos分析。我们中心的伦理委员会提供了道德批准。此外，监护人或患者自己签署了关于本研究使用其医疗记录的同意书。

2．3.分期和治疗细节

结合各种影像学检查，包括受累肢体的平片、骨扫描和磁共振成像，进行骨肉瘤分期。此外，还进行了转移扩展检查，包括胸部x线和胸部、腹部和骨盆区域的计算机断层扫描，以确定其他器官的侵犯。在诊断时和治疗后进行生化和血液分析。根据组织病理学检查，进行细针穿刺活检、中心针活检或开放活检以确定诊断。本中心新辅助化疗方案为阿霉素75mg /m²顺铂100mg /m²．根据患者的情况，联合用药在6-18周内进行1-3个周期。

手术类型（保肢或肢体消融程序）是根据临床状况、组织病理学反应、患者的表现状态以及患者的要求和愿望确定的。当有良好的化疗反应或化疗敏感性肿瘤，可实现广泛切除的良好手术切缘，不累及原发血管和神经，表现良好，Karnofsky评分超过60分，软组织区域覆盖良好，以及患者保留肢体和功能的强烈愿望。密切监测包括头2年每3个月进行一次CXR检查，随后3年每4-6个月进行一次CXR检查，以及每6个月进行一次胸部CT检查。

2.4。数据采集

从医疗记录中，我们还记录了人口统计学和临床数据，包括患者的性别，年龄，肿瘤大小，肿瘤部位，肿瘤分期，症状持续时间，转移部位，手术类型，是否有转移，是否存在病理性骨折，血清ALP水平，LDH水平，基于Huvos分级系统的坏死率、新辅助化疗周期数、复发部位、复发时间、生存期和随访信息。我们从我中心病理解剖科的报告中收集了评估新辅助化疗后坏死率的组织病理学检查。我们进一步根据Huvos反应将患者分为Huvos 1级和2级反应较差的患者和Huvos 3级和4级反应较好的患者。

为了尽量减少潜在的偏倚来源，我们已经明确了研究人群的纳入和排除标准。此外，选择和分析患者数据的作者对骨肉瘤状态的结果是盲目的。我们使用本中心的标准方案和仪器来测量本研究中涉及的变量，以防止信息偏差。此外，来自医院医疗记录的数据也通过使用我们骨科和创伤科的直接测量数据进行验证。此外，根据两独立比例公式，估计需要96例患者进行I型错误的未配对分析测试(α) = 5%,Z_α = 1.96, type II error = 20%,Z_β= 0.84,P₂ = 0.45.

2．5．统计分析

使用Pearson卡方检验和Fisher精确检验进行相关性分析，以评估基于Huvos分级系统的临床和实验室特征与新辅助化疗的组织病理学反应之间的相关性。临床和实验室数据进一步分析使用逆向logistic回归，以确定哪些特征是显著的，当同时计算。这个测试中包含的变量有 -在之前的双变量相关检验中值< 0.25。采用Hosmer-Lemeshow试验和受试者工作特征(ROC)曲线评估和分析了一种预测新辅助化疗反应的评分系统。

3.结果

3.1.患者人口统计和临床特征

在163名符合纳入标准的患者中，只有64名患者对新辅助化疗有组织病理学反应，并进行了进一步分析。本组患者中男性40例(62.5%)，女性24例(37.5%)。年龄在1、2、3、4岁及以上的患者比例分别为8人(12.5%)、40人(62.5%)、6人(9.4%)、10人(15.6%)。平均年龄19岁(5 ~ 65岁)。47例(73.4%)患者出现症状和主诉超过12周。从出现症状到第一次来我中心就诊，平均持续时间为23周(范围:4-96周)。

肿瘤位置的比例是在远端股骨34(53.1%),13例(20.3%)在胫骨近端,和17(26.6%)在其他地方(胫骨远端在六个病人,在4名患者近端肱骨,髂翼在两个病人,和远端肱骨远端半径,近端股骨,锁骨,腓骨近端,每一位病人)。在我们的患者中发现的骨肉瘤类型为传统型的高级别肿瘤(70.3%为IIB期，29.7%为III期)和中央型骨肉瘤(61例，95.31%)。在其他3例患者中发现毛细血管扩张型和小细胞骨肉瘤亚型。肺转移17例(89.5%)。50例(78.1%)患者的肿瘤直径大于10cm。新辅助化疗后肿瘤增大51例(79.8%)，血清ALP升高20例(31.3%)，LDH升高33例(51.6%)。在本研究中，根据Huvos分级，只有15例(23.4%)患者在新辅助化疗后进展为良好反应。表格1显示参与本研究的患者的人口学和临床资料。

３.２．新辅助化疗后临床特征和实验室参数对组织病理学反应的预后价值

症状和抱怨持续时间( = 0.016），新辅助化疗后肿瘤扩大(< 0.001)、转移及诊断时肿瘤分期( = 0.028) were proven to be significantly associated with histopathological response following neoadjuvant chemotherapy based on Pearson chi-square and Fisher exact test as shown in Table2．进一步使用logistic回归分析和后向消除的多变量评估结果显示，性别之间存在显著相关(= 0.012)，年龄(= 0.029)、症状持续时间( = 0.004），新辅助化疗后肿瘤扩大( < 0.001），组织病理学反应如表所示3..实验室数据分析与辅助化疗前血清ALP水平无显著相关性(= 0.578)，新辅助化疗前血清LDH (= 1.000)、新辅助化疗后血清ALP(0.703)、新辅助化疗后血清LDH ( = 1.000).

3.3. 预测新辅助化疗后组织病理学反应的评分系统

使用Hosmer–Lemeshow和ROC曲线进行统计分析，以使用每个变量的B和SE值以及逻辑回归中可用的常数来校准拟定的评分系统。获得总分2.5，并将其设置为分界点，以区分neoadjuva治疗后的良好和不良反应者nt化疗。表4显示了我们在本研究中提出的评分系统。Hosmer-Lemeshow用= 0.063。数字1显示曲线下面积越大，ROC曲线斜率越陡，敏感性越高，特异性越高，评分系统的分界点分辨力越好。

4.讨论

骨肉瘤是骨科领域最常见的恶性肿瘤之一。它是侵袭性的，高转移性的，预后不良。目前，术前新辅助化疗后辅助化疗已成为达到最佳疗效的标准治疗方案。这可能与消除微转移，缩小肿瘤大小，进一步明确切除边界，提高手术效率有关。已经进行了一些研究来评估和分析预测骨肉瘤患者EFS和OS率的因素。然而，对影响新辅助化疗后组织病理学反应的预后因素的研究还很有限。

据我们所知，这是第一个评估和评估新辅助化疗前后的临床参数与新辅助化疗后的组织病理学反应之间的直接相关性的研究。本研究的相关性来自于较差的化疗反应对患者生存率降低的显著影响。此外，这一反应水平将进一步决定术后辅助化疗的选择类型。基于多变量分析，我们的主要结果显示，性别(= 0.012)，年龄(= 0.029)，症状持续时间(= 0.004)，新辅助化疗后肿瘤增大(< 0.001)与组织病理学反应显著相关。此外，我们还提出了一个基于整合这些重要变量(年龄> 20年= 1分，女性= 1分，症状持续时间> 12周= 1分，新辅助化疗后肿瘤大小增加= 2分)预测新辅助化疗反应的评分系统。总分大于2的患者对新辅助化疗反应差的风险较高。

关于本研究的患者特征和人口统计学数据，这些发现与之前的研究一致，其中骨肉瘤在男性中的患病率高于女性。此外，骨肉瘤也大多发生在生命的第二个十年，其中股骨远端和胫骨近端是最常见的感染部位[20.，29- - - - - -34]．这种年龄分布可能与男性骨骼快速生长(生长突增)有关，尤其是在生命的第二个十年，而女性则更早。大多数来我中心就诊的骨肉瘤患者都有长期的症状或主诉，且肿瘤体积较大。此外，患者在首次就诊时也被诊断为高级别骨肉瘤(70.3%的病例为IIB期)或晚期(III期或伴有转移的病例为29.7%)。19例晚期患者均有肺转移。另外两名患者的椎骨和骨盆也有转移。

这种现象可以归因于发展中国家的患者的低教育水平和社会经济地位，导致他们的病情差和意识以及寻求从传统骨治疗师的普遍培养，作为解决方案的首选肌肉和骨骼有抱怨。患者通常误解了受影响地区没有明确扩大的痛苦或肿块的初始抱怨（n= 64例，100%)为扭伤或普通肿胀。随着疼痛的加剧和肿块的增大，病情变得更加严重，患者们开始寻求医疗帮助。患者出现骨折或骨折史的可能性较低(n= 6例，占9.6%)。此外，与2007年进行的前一项研究结果相比，目前我们国家计划覆盖的新辅助化疗提高了治疗依从性。我们在本研究中发现59例(92.2%)化疗超过2个周期的患者支持这种现象。

在本研究中，大多数骨肉瘤患者(n = 据报道，49名患者（占病例的76.6%）化疗反应差。这一发现与Chui等人的一项研究一致。在该研究中，99（60%）例高级别骨肉瘤患者的化疗反应较差。此外，这也与Prabowo等人在2007年采用相同化疗方案进行的先前研究结果具有可比性[34，35]．此外，Bishop等人的另一项研究也显示了类似的结果，其中59.1%的病例组织学反应较差[36]．尽管Bishop等人的研究显示了相似的结果趋势，但化疗药物与我们中心使用的方案不同[6]．Bishop等采用甲氨蝶呤联合化疗8 - 12g /m²，血管内1.5 mg / m²，博莱霉素15 mg/m²/天，环磷酰胺600 mg/m²/天，放线菌素600 mg/m²口服甲氨蝶呤12 g/m²，顺铂120 毫克/米²、阿霉素(阿霉素)25 mg/m²/日和异环磷酰胺1.8 克/米²他们研究中第二议定书中的日序组合。

然而，其他研究报道的结果却与之相矛盾，其中EOI化疗方案的良好化疗反应可达50.1-55.6% [19，20.]．这种截然不同的结果可能是由于这些研究的患者特征不同。此外，在本研究中，我中心不使用甲氨蝶呤的非标准化疗方案也可能影响不同的组织病理学反应。甲氨蝶呤本身是最活跃的药物之一，与阿霉素或顺铂相比有不同的作用机制。甲氨蝶呤在抑制二氢叶酸还原酶和胸苷酸缺失中起重要作用。这种作用将对无法合成DNA和RNA产生细胞毒性作用，从而使癌细胞无法增殖。其进一步作用将导致癌细胞的凋亡。

本研究通过logistic回归分析发现，女性、年龄大于20岁、症状持续时间≥12周、新辅助化疗后肿瘤增大是与化疗疗效差相关的显著变量。女性性别的意义作为贫困Huvos响应的预测目前的研究可能是由于non-standardization两个性别,与21的24岁女性患者有一个最初的肿瘤直径> 10厘米,和20名女性患者在生命的第二个十年。相反，Prabowo等的一项研究表明，男性、诊断时肿瘤直径>10 cm、症状持续时间≥12周与化疗反应差显著相关。Bacci等人的一项研究报告了完全的化疗反应，在没有转移的局部肿瘤病例中发现。此外，他们还表明，细胞类型和肿瘤组织以及血清甲氨蝶呤浓度是化疗反应的关键决定因素[20.，36]．

在另一项研究中，近端肿瘤与较差的化疗反应有较高的相关性，而肿瘤大小的相关性没有统计学意义。肿瘤位于轴向或近端的患者通常病情较弱，肿瘤病情较重;因此，化疗并没有完全进行，进一步进行即时肢体消融手术。Whelan等人的研究表明，提前手术的患者预后较差。这种现象可能是由于化疗反应差和微转移的可能性，最终使术后情况恶化。此外，他们还报道了新辅助化疗的良好反应，肿瘤的远端位置和女性性别与生存率的增加显著相关。多变量分析显示，与截肢手术相比，保肢手术与5年生存率的增加相关，尽管意义尚在临界值[21]．

然而，目前尚无研究根据Huvos分级分析与骨肉瘤相关的临床因素与新辅助化疗后组织病理学反应之间的直接相关性。以往的研究通常将骨肉瘤相关的危险因素与OS、EFS和无进展生存相联系，而不是与组织病理学反应相联系。化疗反应是基于Huvos分级系统评估的，具有与患者OS显著相关的预后价值。基于此，其他影响患者OS的因素或变量也可能与新辅助化疗反应的影响相关[20.- - - - - -27]．

Miwa等人的一项研究表明，除了对化疗有良好的组织学反应外，无转移与良好的OS率之间存在显著相关性。Chui等的研究报道肿瘤大小也是预测骨肉瘤患者生存预后的重要因素。此外，也有报道称，剩余肿瘤细胞活力大于等于10%，细胞有丝分裂率大于10 / 10 HPF，存在淋巴血管浸润是OS和EFS较差的预后因素[34].转移、微转移或大肿瘤的存在将增加癌细胞的数量，因此需要更强的联合和更高剂量的新辅助化疗。除了组织病理学反应外，其他研究也报道了使用99mTc-MIBI闪烁显像和联合放射学评分来评估化疗反应。两项研究显示组织病理学反应和OS发生率显著相关[37，38]．

然而，使用90%的坏死作为对化疗的良好和不良组织学反应的分界点需要重新考虑。基本上，使用90%的坏死率作为低反应者和良好反应者之间的分界线对骨肉瘤患者的生存率有影响。然而，根据进一步的研究，考虑到患者之间可能使用不同类型的辅助化疗，这种关系不显著[39- - - - - -41]．李等人的研究。表明，肿瘤坏死率为90％的反应率的截止点与OS或EFS不相关，而组织学响应的分布与70％或更多的坏死率为70％或更多的与更好的OS和EFS具有显着的相关性[42]Harting的另一项研究显示，在坏死率低于50%的患者中发现OS水平显著降低[43].该临界点的改变可进一步影响预测新辅助化疗后组织病理学反应的因素之间相关性的显著性。

根据实验室数据，血清ALP水平作为化疗反应的预后因素的意义也可以考虑。这可能与成骨细胞转化和破骨细胞活化的存在有关，这将进一步干扰细胞分化、增殖和降解的控制。这些情况会导致血清ALP水平升高[44- - - - - -46]．ren等人。进行21项研究的荟萃分析，并得出结论，血清ALP水平的增加与对OS的不良反应有关（危害比[HR] = 1.82; 95％置信区间[CI]：1.61-2.06）和EFS（HR = 1.97; 95% CI: 1.61–2.42). They further explained the significant correlation between high levels of serum ALP after neoadjuvant chemotherapy with lower survival rate [47]．Chen等人的另一项研究也显示了类似的最终结论(HR = 178;95% ci: 1.52-2.07) [48]．

目前的研究有几个局限性。首先，我们的大多数研究对象的肿瘤体积都很大;因此，肿瘤小于10cm的患者数量不显著。其次，在我们分析的数据中，肿瘤近端或转移的患者很少;因此，与这些因素的关系并不显著。第三，病例数量相对较少，163例患者中只有64例符合纳入标准。由于疾病稀缺性和缺乏根据纳入和排除标准进行分析的完整患者数据，没有达到最佳的样本数量。第四，本研究评估的数据来自单一机构;患者的特征和研究结果只能针对我们的机构。然而，本研究可以作为影响骨肉瘤患者新辅助化疗反应的因素之间直接关系的背景文献。 This becomes the novelty of our study in which previous studies were more focused on the prediction of OS or EFS in patients receiving neoadjuvant chemotherapy.

5.结论

骨肉瘤患者对新辅助化疗反应的组织病理学改变可以通过评估患者的年龄、性别、症状持续时间和新辅助化疗后的肿瘤大小来确定。此外，新辅助化疗前后血清ALP水平和手术类型对骨肉瘤患者的OS率具有预后价值。为了更好地了解骨肉瘤患者的预后，需要很好地综合肿瘤的临床特征、实验室参数和组织病理学特征。需要进一步的多中心研究，更大的样本量，以产生更稳健和可靠的结果。此外，剩余存活的肿瘤细胞、有丝分裂细胞的水平、有无淋巴管浸润、纤维化或透明化、肿瘤切除边界清晰等也可作为判断新辅助化疗后组织病理学反应的依据。需要在更大的数据集上进一步研究拟议评分系统的验证、预测能力和重现性。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

的利益冲突

作者声明，在本文的研究、作者身份和/或出版方面没有利益冲突。

作者的贡献

Iwan Setiawan、Achmad Fauzi Kamal、Evelina Kodrat和Muhammad Luqman Labib Zufar对这项工作做出了同等贡献。

致谢

作者感谢Dewi Friska医学博士，他提供了见解、评论和专业知识，极大地帮助了研究，特别是在结果方法学、主题分析和数据分析方面的帮助。此外，作者感谢Enago (http://www.enago.com)英语复习。

参考文献

1. 袁光，陈建军，吴丹丹，高春，“enneking II期肢体骨肉瘤患者新辅助化疗联合保肢手术的回顾性研究，”OncoTargets和治疗，第10卷，第2745-2750页，2017年。浏览：谷歌学者
2. M. J. Klein和G. P. Siegal，《骨肉瘤:解剖和组织学变异》，美国临床病理学杂志，卷。125，没有。4，pp。555-581,2006。浏览：出版商网站|谷歌学者
3. C.D.M.弗莱彻、J.A.布里奇、P.C.W.霍根多恩和F.Mertens，WHO软组织和骨肿瘤的分类，国际癌症研究机构里昂，里昂，法国，2013年第四版。
4. S.Bielack、D.Carrle、P.G.Casali和E.G.W.小组，“骨肉瘤：ESMO诊断、治疗和随访的临床建议，”肿瘤学年鉴，第20卷，第2期。第4页，137 - 139,2009。浏览：出版商网站|谷歌学者
5. M.S.Isakoff、S.S.Bielack、P.Meltzer和R.Gorlick，“骨肉瘤：当前治疗和成功的合作途径，”临床肿瘤学杂志第33卷第3期27, p. 3029, 2015。浏览：出版商网站|谷歌学者
6. A. G. Huvos，“老年人骨和软组织的成骨肉瘤。117例60岁以上患者的临床病理分析巨蟹座，第57卷，第7期，第1442-1449页，1986年。浏览：出版商网站|谷歌学者
7. G.Ottaviani和N.Jaffe，“骨肉瘤的流行病学，”癌症治疗与研究，第152卷，第3-13页，2009年。浏览：出版商网站|谷歌学者
8. S.S.Bielack，B. Kempf-Bielack，G. deling等，“肢体或躯干高等骨肉瘤中的预后因素”：对新辅助合作社骨肉瘤研究组协议进行1,702名患者的分析，“临床肿瘤学杂志，第20卷，第2期。3，页776-790,2002。浏览：出版商网站|谷歌学者
9. P. Anderson，“脂质体muramyl三肽磷脂酰乙醇胺:含异环磷酰胺的骨肉瘤化疗”，未来的肿瘤，第2卷，第2期3, pp. 333-343, 2015。浏览：谷歌学者
10. a . Misaghi, a . Goldin, M. Awad, a . a . Kulidjian，《骨肉瘤:综合综述》，SICOT-J， 2018年第4卷，第12页。浏览：出版商网站|谷歌学者
11. R.A.Durfee，M.Mohammed和H.H.Luu，“骨肉瘤和当前治疗的回顾，”风湿病学和治疗，第3卷，第2期，第221-243页，2016年。浏览：出版商网站|谷歌学者
12. A. Luetke, P. A. Meyers, I. Lewis，和H. Juergens，“骨肉瘤治疗——我们站在哪里?一份最新的评论，”癌症治疗回顾，第40卷，第5期。4, pp. 523-532, 2014。浏览：出版商网站|谷歌学者
13. R. C. Marcove, V. Miké， J. V. Hajek, A. G. Levin，和R. V. P. Hutter，“21岁以下的骨原性肉瘤”，《骨与关节外科杂志号，第52卷。3，第411-423页，1970年。浏览：出版商网站|谷歌学者
14. A. J. Procisor，L. J. Ettinger，J.B.B.Nachman等，“术前和术后化疗的肢体非容性骨肉瘤的治疗：儿童癌症组的报告”临床肿瘤学杂志，第15卷，第5期。1，第76-84页，1997。浏览：出版商网站|谷歌学者
15. A. M. Goorin, D. J. Schwartzentruber, M. Devidas等，“术前化疗与立即手术和辅助化疗在非转移性骨肉瘤中的比较:儿科肿瘤组研究POG-8651，”临床肿瘤学杂志，第21卷，第8期，第1574-1580页，2003年。浏览：出版商网站|谷歌学者
16. C.C.C.Flarakos，A.Weiskopf，M. Robinson等，大鼠Osteosarcoma UMR-106细胞中选择性20-Epi-VITAMIN D3类似物的代谢：四种新型C-1脂肪酸酯的分离和鉴定为1α, 25-dihydroxy-16-ene-20-epi-vitamin D3。”类固醇，第119卷，第18-30页，2017。浏览：出版商网站|谷歌学者
17. 牛伯华、王俊杰，“人骨肉瘤阿霉素耐药细胞系的建立及其生物学特性”，第四军医大学学报，第30卷，第1期，第41-44页，2009年。浏览：谷歌学者
18. A. Longhi, E. Setola, M. Versari，和G. Bacci，“化疗在骨和软组织肉瘤治疗中的作用”，目前骨科，第19卷，第2期，第119-126页，2005年。浏览：出版商网站|谷歌学者
19. R. L. Souhami, a . W. Craft, J. W. Van der Eijken等人，“可手术骨肉瘤中两种化疗方案的随机试验:欧洲骨肉瘤组间研究，”刺胳针号，第350卷。第9卷第9期第9 - 9页，1997。浏览：出版商网站|谷歌学者
20. G. Bacci，A.龙丘，M. Versari，M. Mamuri，A. Briccoli和P. Picci，“用新辅助化疗治疗的末端骨肉瘤的预后因素，”巨蟹座，第106卷，第2期。5，页1154-1161,2006。浏览：出版商网站|谷歌学者
21. J. S. Whelan, R. C. Jinks, A. McTiernan等，“高度局部肢体骨肉瘤的生存:来自三个欧洲骨肉瘤组间随机对照试验的综合结果和预后因素，”肿瘤学年鉴，第23卷，第6期，第1607-16162012页。浏览：出版商网站|谷歌学者
22. S. Miwa, A. Takeuchi, H. Ikeda等，“接受冰冻自体肿瘤移植的骨肉瘤患者对化疗的组织学反应的预后价值”《公共科学图书馆•综合》，第8卷，第2期8、文章ID e71362, 2013。浏览：出版商网站|谷歌学者
23. S. Ferrari, G. Bacci, P. Picci等，“接受新辅助化疗的肢体非转移性骨肉瘤患者的长期随访和复发后生存率，”肿瘤学年鉴，第8卷，第8期，第765-7711997页。浏览：出版商网站|谷歌学者
24. S. Ford, A. Saithna, R. J. Grimer，和P. Picci，“两个国际骨科肿瘤专家中心常规骨肉瘤预后的比较，”肉瘤，第8卷，第2期1，页13-18,2004。浏览：出版商网站|谷歌学者
25. E. E. Pakos, A. D. Nearchou, R. J. Grimer等，“骨肉瘤的预后因素和结果:一个国际合作，”欧洲癌症杂志第45卷第5期13, pp. 2367-2375, 2009。浏览：出版商网站|谷歌学者
26. G. Bacci, F. Bertoni, A. Longhi等，“四肢高级别中央骨肉瘤的新辅助化疗”，巨蟹座第97卷第1期12，第3068-3075页，2003。浏览：出版商网站|谷歌学者
27. G. Bacci, M. Mercuri, a . Longhi等，“在单一机构接受新辅助化疗的881例四肢非转移性骨肉瘤患者中，化疗诱导坏死级别作为局部和全身控制的预测因子。”欧洲癌症杂志号，第41卷。14, pp. 2079 - 2085,2005。浏览：出版商网站|谷歌学者
28. E. I. Hauben, S. Weeden, J. Pringle, E. A. Van Marck，和P. C. W. Hogendoorn，“高级别中央型骨肉瘤的组织学亚型是否影响化疗治疗的反应，是否影响总体生存率?一项针对570名患者的连续两项欧洲骨肉瘤间组试验研究，欧洲癌症杂志第38卷第2期9，页1218-1225,2002。浏览：出版商网站|谷歌学者
29. 吴淑君，石旭东，周国光等，“肢体骨肉瘤的新辅助化疗:中国第一个方案在单一研究所的结果”，中国德国临床肿瘤学杂志，第8卷，第11期，第623-627页，2009年。浏览：出版商网站|谷歌学者
30. G. Bacci, a . Briccoli, M. Rocca等人，“对伴有转移的肢端骨肉瘤的新辅助化疗:Rizzoli研究所最近对57例顺铂、阿霉素、高剂量甲氨蝶呤和异环磷酰胺治疗的患者的经验，”肿瘤学年鉴，第14卷，第7期，第1126-1134页，2003年。浏览：出版商网站|谷歌学者
31. G. M. O'Kane，K.A.Cadoo，E. M. Walsh等，“围手术期化疗治疗骨肉瘤的治疗：26年的单一机构审查，”临床肿瘤研究，第5卷，第17-24页，2015年。浏览：谷歌学者
32. Xu，L.Xie和W.Guo，“延迟手术后的新辅助化疗：所有非转移性高级别骨盆骨肉瘤患者都有必要吗？”临床骨科及相关研究，第476卷，第2期。11, pp. 2177-2186, 2018。浏览：出版商网站|谷歌学者
33. a . F. Kamal和R. a . Prasetyo，“骨原性肉瘤患者的实验室标记物和肿瘤结果之间的联系-印度尼西亚骨原性肉瘤治疗综述”台湾外科杂志第51卷第1期3，第111-117页，2018。浏览：谷歌学者
34. M. H. Chui, R. A. Kandel, M. Wong等，“高级别骨肉瘤预后意义的组织病理学特征，”病理学与实验室医学档案号，第140卷。11, pp. 1231-1242, 2016。浏览：出版商网站|谷歌学者
35. CC。磨坊，ea。KOLB和V.B. SAMPSON，“发展中的化疗与细胞周期抑制剂的成人和儿科癌症治疗”，研究癌症，卷。78，没有。2018年2日。浏览：出版商网站|谷歌学者
36. 毕晓普，y.c。Chang, m.d. Krailo等，“评估骨肉瘤组织学反应的预后意义:儿童肿瘤组骨肿瘤委员会CCG-782和INT0133-A报告的结果比较，”儿科血液与癌症，第63卷，第2期10, pp. 1737-1743, 2016。浏览：出版商网站|谷歌学者
37. S. Miwa, T. Shirai, J. Taki等，“99mTc-MIBI闪烁成像在骨肉瘤化疗反应评估中的应用:与201Tl闪烁成像和血管造影的比较，”国际临床肿瘤学杂志，第16卷，第5期。4, pp. 373-378, 2011。浏览：出版商网站|谷歌学者
38. S. Miwa, J. Taki, N. Yamamoto等人，“一种评价原发性骨肉瘤化疗反应的新型联合放射学方法”，外科肿瘤学杂志，第106卷，第3期，第273-279页，2012年。浏览：出版商网站|谷歌学者
39. G. Bacci, A. Briccoli, S. Ferrari等，“四肢骨肉瘤的新辅助化疗”，欧洲癌症杂志，第37卷，第2期16, 2030-2039页，2001。浏览：出版商网站|谷歌学者
40. M.-C.Le Deley，J.-M.Guinebretière，J.-C.Gentet等人，“SFOP OS94：骨肉瘤患者术前大剂量甲氨蝶呤加阿霉素与大剂量甲氨蝶呤加足叶乙甙和异环磷酰胺比较的随机试验，”欧洲癌症杂志，第43卷，第4期，第752-761页，2007年。浏览：出版商网站|谷歌学者
41. I. J. Lewis, M. a . Nooij, J. Whelan等，“强化化疗治疗骨原性肉瘤患者的组织学反应改善而不是生存:欧洲骨原性肉瘤组间随机III期试验，”JNCI：国家癌症研究所杂志，第99卷，第5期。2，页112-128,2007。浏览：出版商网站|谷歌学者
42. X. Li, A. O. Ashana, V. M. Moretti, R. D. Lackman，“骨肉瘤患者肿瘤坏死与生存的关系”，国际骨科，第35卷，第12期，第1847-1853页，2011年。浏览：出版商网站|谷歌学者
43. M. T. Harting, K. P. Lally, R. J. Andrassy, a . a . Vaporciyan, C. S. Cox Jr等，“年龄作为骨肉瘤患者的预后因素:对438例患者的分析，”癌症研究与临床肿瘤学杂志CHINESE，第136卷，561 - 570,2011年。浏览：谷歌学者
44. G. S. Stein，J.B.Lian和T.Aneng，“细胞生长与骨细胞分化期间组织特异性基因表达的关系”的关系，“实验生物学联合会会刊，第4卷，第13号，第3111-3123页，1990年。浏览：出版商网站|谷歌学者
45. S. Limmahakhun, P. Pothacharoen, N. Theera-Umpon等，“血清生物标志物水平与人骨肉瘤临床表现之间的关系”，亚太癌症预防杂志，第12卷，第2期7，第1717-1722页，2011。浏览：谷歌学者
46. J.Ambroszkiewicz，J.Gajewska，T.Klepacka，M.Chełchowska，T.Laskowska Klita和W.Woźniak，“生化骨转换标记物在儿童和青少年骨肉瘤中的临床应用，”医学进展，卷。55，不。2，pp。266-272，2010。浏览：出版商网站|谷歌学者
47. “血清碱性磷酸酶水平在骨肉瘤预后中的意义:一项已发表数据的meta分析，”生物医学研究的国际，第2015卷，文章编号160835，共11页，2015年。浏览：出版商网站|谷歌学者
48. 陈耀荣，陈立荣，黄德明，和葛杰，“骨肉瘤碱性磷酸酶和预后的荟萃分析，”欧洲癌症护理杂志第26卷第2期5, pp. 1-7, 2016。浏览：谷歌学者
49. G. Bacci, S. Ferrari, N. Delepine等，“肢体骨肉瘤原发性化疗组织学反应的预测因素:272例术前接受高剂量甲氨蝶呤、阿霉素和顺铂治疗的患者的研究，”临床肿瘤学杂志，第16卷，第2期，第658-663页，1998年。浏览：出版商网站|谷歌学者

版权

版权所有©2021 Yogi Prabowo等人。这是一篇公开获取的文章，在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介中不受限制地使用、分发和复制，前提是原作被正确引用。