家族性肾癌:分子遗传学与外科治疗

摘要

家族性肾癌（FRC）是一种由各种亚型组成的异质疾病。已知每种亚型具有独特的组织学特征，遗传改变和对治疗的反应。通过研究受肝肾癌影响影响的家庭，已经确定了这种疾病的遗传基础的见解。这导致了许多肾癌基因途径的阐明。对这些途径的研究导致了对受系统疾病影响的患者的新型靶向分子治疗的发展。结果，受冯河林劳（VHL），遗传性乳头状肾癌（HPRC），遗传后骨髓肾细胞癌（HLRCC）和BIRT-HOGG-DUBÉ（BHD）影响的家庭治疗方法正在迅速变化。我们审查了肾癌家族形式的遗传学和当代手术管理。

1.介绍

肾细胞癌（RCC）在2008年的2008年发达国家的男性中的疾病大约111,100个新病例和43,000人死亡的影响1]．2010年，RCC分别作为美国男女的第七和第八次普遍的恶性肿瘤，预计58,240例和13,040人死亡[2]．在美国人的一生中，大约每67人中就有1人被诊断为肾脏恶性肿瘤[3.]．横断面成像以及其他成像方式的增加和使用，倾向于在早期诊断肾脏肿瘤，通常是偶然发现的。然而，尽管检测的增加和先进，相关的死亡率并没有下降[4]．出乎意料的是，RCC的发病率的增加不能完全解释成像模态的更广泛使用[5]．

手术切除一直是治疗的主要方法，因为众所周知肾细胞癌对放疗和传统化疗有耐药性[6，7]．虽然手术切除通常可以治愈，但多达30%的患者会出现全身性疾病，另外30%在最初出现器官局限性疾病后的随访中会出现转移性病变[8]．由于RCC代表了不同实体的异质谱，全身疾病的治疗通常是挑战。已知肾恶性肿瘤的每种亚型具有独特的临床特征，遗传改变，并对治疗的反应变化。Heidelberg分类系统认识到的主要恶性亚型包括透明细胞（常规）（70-80％），乳头状（色温统治者）（10-15％），辐射（3-5％）和收集管道（1％）肿瘤[9]．乳头状肿瘤根据遗传和组织学变异进一步分为1型(5%)和2型(10%)[10.- - - - - -12.] （数字1）.

RCC可以是遗传性的，也可以是偶发的。散发性肾细胞癌通常表现为孤立的病变，在60岁及以上的患者中更常见。相反，遗传性肾癌常表现为多灶性双侧肿瘤，并可能出现在年轻患者中[13.]．许多遗传性肾病恶性的病例都无法识别或未报告，因为这种疾病的光谱并不充分理解[14.]．适度估计将遗传疾病的疾病占诊断总数的3-5％[15.，16.]．当一个家庭成员具有单一恶性肿瘤或肿瘤的收集时，注意自由定义的家族性肾癌（FRC）存在[16.]．

FRC的鉴定至关重要，因为它允许在需要时，为受影响，适当和测量的干预措施的人进行早期筛查，对疾病相关的发病率和死亡率降低。当患者的家族史对于肾癌呈阳性时，或表中概述了一个或多个物理/放射线摄影结果的患者1如果发现肾脏有肿块，进一步的检查和转介遗传顾问通常是合理的。美国临床肿瘤学会最近发布的癌症易感性基因检测指南简明地确定并解释了许多与种系分析相关的伦理问题[17.]．

FRC是一种由多种组织学亚型组成的异质性疾病。已知基因改变的FRC形式之间的基本联系是，它们在本质上是代谢的，因为与FRC有关的基因与氧、铁、葡萄糖和能量感知的异常有关[18.]．鉴定与家族性形式的肾癌相关的遗传像差导致了许多相互关联的代谢途径的阐明。结果，在过去的一半十年中发育了许多靶向分子疗法[19.]．这改变了晚期和全身RCC的管理，并为透明细胞肿瘤的全身治疗提供了基于细胞因子的额外方法[20.，21.]．对于不透明细胞组织学的治疗选择目前还没有很好的定义[22.]．理解遗传异常和导致FRC肿瘤患病的途径为靶向这些癌症基因途径的新形式的疗法提供了机会（表1）.

2.冯·河马 - 林

Von Hippel-Lindau (VHL)是一种遗传性肾癌综合征，与透明细胞肾肿瘤相关。遗传模式为常染色体显性遗传，发病率为每36,000个活产婴儿中就有一个[10.，24.，25.]．临床上可表现为肾肿瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤、视网膜血管瘤、中枢神经系统成血管细胞瘤、胰腺囊肿、神经内分泌肿瘤、内淋巴囊肿瘤、附睾和阔韧带囊腺瘤。这些肿瘤都是血管密集的。中枢神经系统肿瘤治疗的改善已使转移性肾细胞癌上升为这些患者的主要死亡原因。肾肿瘤出现在35-45%的受累个体中，可为实性或囊性，细胞组织学清晰[26.]．患者可以培养多达600颗显微肿瘤，每肾上1100多个囊肿[13.，24.]．

vhl相关肿瘤发现3号染色体短臂持续缺失[27.]．遗传性和散发性肾癌患者的遗传联系研究导致了鉴定VHL基因上（3p26-25）3号染色体的短臂上[28.，29.]．该基因是一种肿瘤抑制基因，在肾癌组织样本VHL基因中观察到一个正常等位基因缺失[30.]．该观察结果表明该位置存在遗传基因。在VHL相关的肾癌中观察到这种种系改变，并在近100％的VHL家族中发现[31.]．以高百分比的散发性透明细胞肾肿瘤观察到体细胞VHL改变，但在乳头状，颤音或收集管道肿瘤中不存在[32.]．目前有超过300种已知的改变可用于检测，涉及VHL基因[33.，34.]．的位置和类型VHL基因改变可导致不同表型的表达。渗透是广泛变化的，并且某些性状（嗜铬细胞瘤）往往会在某些家庭中聚集在其他家庭中，而在其他家庭中缺席[35.]．与完全缺失的患者相比，部分种系缺失的患者RCC的发生率更高，涉及各种器官系统的程度更大[33.，36.，37.]．

VHL基因的功能已经得到了严格的研究。它是一个相对较小的基因，在三个外显子上编码854个核苷酸，并编码VHL蛋白[29.]．VHL蛋白（PVHL）与Elongin B，Elongin C，CUL 2和RBX1形成复合物[38.- - - - - -40]．这种复合物靶向缺氧诱导因子(HIF)， HIF-1α和HIF-2α，并且对于泛素介导的降解至关重要[41.，42.]．HIF-1的转录产物α和HIF-2α已知调节了许多涉及肿瘤发生下游基因。这些基因的主要的例子是血管内皮生长因子（VEGF），血小板衍生生长因子（PDGF），表皮生长因子受体（EGFR），转化生长因子（TGF-α)和葡萄糖转运体(GLUT-1)。在正常组织氧水平的条件下，VHL复合物结合HIF启动泛素介导的降解。然而，在低组织氧水平的条件下，VHL复合物不会降解HIF，从而导致HIF水平的激增和HIF依赖基因的转录上调[13.，43.]．在清除单元格RCC的实例中，aVHL基因改变改变了α结构域(结合拉长素C/B和Cul 2)或β亚基(以HIF为目标进行破坏)。这些变化导致HIF的积累，从而增加下游基因的表达(图)2）.pVHL蛋白的作用类似于缺氧，可以激活细胞增殖和新生血管的通路。这种效应在常氧条件下发生，被称为“假缺氧”[12.，44.]．透明细胞RCC的许多当前治疗管理方法基于HIF调节基因的受体的靶向[45.]．目前经美国食品和药物管理局批准的代理商通过VHL转录产品的靶向治疗转移性透明细胞RCC，包括Sunitinib，Sorafenib，BevacizumAb加干扰素 -α、帕佐帕尼、替西莫司和依维莫司[19.]．这些制剂形成了疾病全身治疗的基础，这种疾病在面对细胞毒性化疗和放疗时具有弹性[6，7，21.]．尽管靶向治疗领域取得了巨大的进展，但大部分工作都是在透明细胞组织学方面，而对其他组织学亚型的治疗目前还不太确定[22.]．

3.遗传性乳头肾癌

遗传性乳头状肾癌(HPRC)是一种遗传性肾癌综合征，患者有发展为多灶双侧1型乳头状肾癌的风险。它遵循常染色体显性遗传模式，外显率非常高，这意味着一个人在80岁时发生乳头状RCC的可能性很高[46.]．受影响的个体通常在第6到80年有罹患肿瘤的风险[47.]．HPRC唯一受累的器官是肾脏。典型的肿瘤分化良好，但是恶性的，并可转移。最初对该病的描述是“晚发”，发生在生命的后几十年[46.，48]．然而，在过去十年中，已经发现了HPRC的一种早期发病形式[49]．这些患者中的肾脏肿瘤通常均诊断为[50]．

计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)是评估HPRC患者的首选成像方式，因为与肾脏超声相比，它们表现出更大的敏感性[51]．然而，这些病变通常是小而受损的，并且对CT成像的增强差。HPRC病变可以很容易地误认为是肾囊肿，并且需要高度的怀疑指数。在这些情况下，超声是一种有用的辅助，用于区分囊性免受固体病变，尽管固体病变可以是isoechoice至正常的肾上实质。

评估了HPRC受影响的家族，发现染色体的异常。然而，在综合征鉴定的前几年内，研究产生了对染色体染色体上的HPRC的基因[46.，48]．HPRC的种系改变激活了一个原癌基因。酪氨酸激酶结构域的错义突变MET7Q31的原癌基因负责符合蛋白质的组成型活化。Met跨膜蛋白位于肝细胞生长因子受体位点，酪氨酸激酶结构域位于细胞内[52]．肝细胞生长因子激活MET酪氨酸磷酸化，进而诱导上皮和内皮细胞的增殖和分化，细胞分支和侵袭[13.，53] （数字3.）.MET在散发性乳头状1型肾癌患者的一个分支中已经发现体细胞的改变[54]．的变化MET基因涉及配体独立的胞浆内酪氨酸激酶域的激活，导致肝细胞生长因子(HGF)/MET通路的激活，从而导致肿瘤形成[55，56]．HPRC系列保留了种系的变化MET具有染色体7的非粗糙度重复的基因MET等位基因(57]．

分子靶向旨在抑制HGF，随后的下游通路可能是HPRC患者乳头状1型RCC的潜在治疗方法[12.]．例如，foretiinib是一种口服酪氨酸激酶受体抑制剂，靶向c-MET和VEGFR2，已在II期多中心试验中进行了研究[58]．

4.遗传性平滑肌瘤病与肾细胞癌

遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC）是一个由Launonen等人在2001年最初报道一种遗传性肾癌综合征。[60]．受此综合征影响的个体有发展为乳头状2型肾肿瘤以及皮肤和子宫平滑肌瘤的风险。这些侵袭性的肾脏病变可能被误认为是汇集管肾细胞癌[61]．虽然乳头状2型病变可能以散发性的方式发生，但与HLRCC相关的病变往往是单侧孤立的，具有很强的侵袭性，易于转移，如果有机会进展则会致命[62，63]．负责HLRCC基因进行鉴定Tomlinson等。上（1q42-44）染色体1和被称为延胡索酸水合酶（跳频）.该基因作为肿瘤抑制基因，这两种等位基因在肿瘤组织中均失活[64]．这跳频基因以常染色体显性遗传，外显率高。

富马酸水合酶是有氧代谢的关键酶。它在克雷布斯循环中的作用是将富马酸盐转化为苹果酸盐。FH的改变上调HIF并创造假缺氧环境，这在VHL中同样可见。当FH失活时，富马酸盐水平升高，竞争性地抑制HIF脯氨酸羟化酶(HPH)。HPH是细胞内HIF水平的关键酶调节因子[65]．当HPH被失活，HIF水平上升与下游基因的转录发生（图4）.目前没有已知的HLRCC肾病恶性肿瘤对应物，没有证据支持非血统癌症的FH突变与肿瘤内酯之间的关系。但是，在93％的HLRCC家族（52/56）中，确定了种系改动跳频基因(66]．

HLRCC系统治疗的潜在领域可能是防止HIF水平升高或靶向vhl无关的HIF积累的转录产物，如VEGF和TGF-α/ EGFR。一种试图阻止下游的影响跳频灭活是通过使用厄洛替尼，一种口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。一项针对局部晚期和转移性乳头状肾细胞癌患者的多中心II期试验报告，总体RECIST缓解率为11%，另有24例患者(53%)病情稳定[67]．

用MTOR抑制剂或VEGF途径拮抗剂的组合疗法可以提高厄洛替尼的单一剂量活性。目前正在进行与Bevacizumab（抗VEGF的单克隆抗体）组合的II期试验（EGFR TKI），是旨在评估该策略的试验之一[68]．

5.Birt-Hogg-Dube

BIRT-HOGG-DUBÉ（BHD）是一种遗传性肾癌综合征，与致铬肾肿瘤有关。遗传模式是常染色体的显性，受影响的个体发育皮肤纤维素瘤，肺囊肿，自发性气体和肾肿瘤[70]．在已确定的基因携带者中，14-34%为肾脏肿瘤，23%为自发性气胸，83%为肺囊肿[14.]．大多数肾脏肿瘤具有辐射组织学（33％），杂交肿瘤（50％）和高圆锥瘤（5％）。在受影响个体的50％的肾脏实质中观察到多灶性肌菌病。此外，在BHD患者中可以看到透明细胞RCC [71]．

Bhd基因，folliculin（FLCN)，定位于17号染色体，随后鉴定为17p11.2 [72，73]．FLCN是由于插入、删除或无义突变而改变的[74]．FLCN缺陷激活哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)通路[75]．这FLCN基因具有肿瘤抑制剂的特征，需要两个突变，第二次突变失活[76]．

FLCN与卵泡蛋白相互作用蛋白(FNIP1和FNIP2)形成复合物。这些成分与amp激活的蛋白激酶(AMPK)结合。AMPK作用于感知细胞能量并协助调节mTOR活性水平[75，77]．在肿瘤中FLCN已经观察到两个等位基因，MTOR激活（MTORC1和MTORC2）的改变[69]．雷帕霉素抑制MTOR途径，并已注意到延长生存并减少BHD的肾脏表现FLCN基因敲除小鼠(78]．这表明mTOR抑制剂在bhd相关肾肿瘤患者中具有潜在的治疗作用。目前，mTOR通路在散发性嫌色肿瘤中的作用正在研究中(图)5）.

6.手术治疗

患有FRC的患者可能会发育多焦点，双侧和复发性肾肿瘤。在管理这些患者时，两个目标是至关重要的：预防转移性疾病和肾功能的保存。在国家癌症研究所，第一个目标主要通过勤勉的监测连续横截面成像和观察，直到主导病变达到3厘米的大小[79]．当病变变为3厘米时，建议使用外科手术。在粘附在此“3厘米规则”中的患者中，没有开发的转移性疾病，超过10年的跟踪[80]．然而，应该注意的是，3厘米规则最初在VHL人口中开发，后来扩展到包括HPRC和BHD患者。HLRCC和HLRCC的患者任何鉴于其疾病的高度侵略性，提供了固体肿瘤的证据。HLRCC患者不推荐用于肾脏肿瘤的HLRCC患者的主动监测。通过开放，腹腔镜和机器人方法的肾保存手术（NSS）致力于肾保存的第二个目标已经实现了肾保存手术（NSS）[81.- - - - - -83.]．

派对肾脏肿瘤的发展在散发性疾病中是罕见的，但在FRC患者中更常见，尽管难以区分与邻近的复发性疾病新创大多数病例中的肿瘤。在部分肾切除术和消融治疗（冷冻频率或射频消融）后，在同侧或肾脏中的其他部位或其他地方描述了同侧肾单位中的疾病复发。[84.- - - - - -86.]．这种情况提出了一个复杂的管理困境，这种特殊的情况发生的频率越来越高，因为肾元保留手术的使用增加了[82.]．在局部复发的情况下，治疗方案包括观察，初次或重复消融，重复或挽救性部分肾切除术，根治性肾切除术，或全身治疗。每种管理方案都有其独特的风险和好处。在疾病复发时，大多数肾脏单位可以被挽救。然而，这是以增加围手术期并发症发生率为代价的[82.]．

由于常规解剖组织平面以及Perinephric瘢痕形成，局部复发性疾病的重新进入通常与难以剖析相关。并发症利率随着同侧肾的重复干预的数量和复杂性而增加。通常观察到更大的手术时间，失血和围手术期并发症[87.]．重复部分肾切除术总的主要并发症发生率接近20% [88.]，而naïve患者的手术并发症发生率为11% - 13% [89.，90.]．再手术病人最常见的并发症是尿漏。然而，这在所有患者中都得到了解决[88.]．其他并发症包括肠损伤、肾血管性损伤，很少出现肾单元丧失或死亡。虽然在同一肾脏单位重复手术干预的风险是显著的，但它们被避免与肾脏替代治疗相关的发病率和死亡率的好处所抵消。虽然治疗算法提供了许多分支点，但与这些程序相关的复杂性和增加的风险，需要转诊到医疗中心的经验丰富的外科医生，可以提供全面的护理。

在转移性疾病的病例，手术治疗方案单独通常是不够的。全身治疗这一目标VEGF，VEGFR，和mTOR常用。尽管已经显示这些药物类的药物，以改善无进展生存期和总生存期，持久完全反应是罕见的。对于患有透明细胞癌和良好的性能状态，与IL-2治疗往往被认为是它是证明提供持久完全缓解的机会，[唯一的全身治疗91.]．鉴于对rcc的系统性治疗的改善有限的疗效，侵略性外科灭绝，包括淋巴结切除术和在选择患者中的血液切除术，应尽可能在技术上可行时进行选择[92.，93.]．

7.结论

Frc是一种异质疾病，代表癌症基因途径的光谱。对于FRC的存在具有高度怀疑允许患者的适当咨询，筛选和监测和其他可能受影响的亲属。这些途径的复杂性需要对每种癌症综合症的独特治疗管理策略。了解这些途径导致受影响患者的管理改善。利用针对全身疾病的肾脏保护和预防的策略，优化了FRC患者和家庭的护理。但是，很明显，没有单一策略提供全面的解决方案。延续翻译研究，勤奋监测计划，NSS和免疫疗法和新型靶向治疗的全身疾病管理似乎是最有效的当代战略。

承认

本文由美国国立卫生研究院院内研究计划，国家癌症研究所，癌症研究中心的支持。

信息披露

本文所表达的观点是作者的观点，并不一定反映海军、陆军、国防部或美国政府的官方政策或立场。

作者证明所有具有作者资格的个人已被列出;每个人都参与了本作品的构思和设计、数据分析(适用时)、文档的编写和本版本提交的批准;该文件代表有效的作品;如果我们使用来自其他来源的信息，他们获得了使用它的所有必要的批准，并在文件中作出了适当的确认;每个人都要承担公众责任。报告中没有任何内容暗示任何联邦/国防部/美国国防部/DOA的认可。

参考文献

1. A. Jemal, F. Bray, M. M. Center, J. Ferlay, E. Ward, and D. Forman，《全球癌症统计》，CA:临床医生癌症杂志第61卷第1期2，第69-90页，2011。查看在：出版商网站|谷歌学术
2. A. Jemal, R. Siegel, J. Xu, E. Ward，“癌症统计，2010，”CA:临床医生癌症杂志，卷。60，没有。5，第277-300，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术
3. S. Altekruse，C. korary，M. Krapcho等，“Seer Cancer统计审查，1975 - 2007年，国家癌症研究所，2009年，http://seer.cancer.gov/statfacts/html/kidrp.html#risk．查看在：谷歌学术
4. J. M. Hollingsworth，D. C. Miller，S. Daignault，以及B.K.Hollenbeck，“小肾群众的发病率上升：需要重新评估治疗效果”国家癌症研究所杂志第98卷第1期18，pp。1331-1334,2006。查看在：出版商网站|谷歌学术
5. W. H. Chow，S. S. Devesa，J.L.Warren和J.F.Fraumeni，“美国肾细胞癌的发病率上升”，“美国医学协会杂志号，第281卷。17，页1628-1631,1999。查看在：出版商网站|谷歌学术
6. A. Yagoda，D.Petrylak和S. Thompson，“针对晚期肾细胞癌的细胞毒性化学疗法”北美的泌尿诊所，卷。20，没有。2，第303-321，1993。查看在：谷歌学术
7. E. C. Nelson, C. P. Evans, P. N. Lara，《肾细胞癌:现状和新疗法》，癌症治疗评论，卷。33，不。3，pp。299-313,2007。查看在：出版商网站|谷歌学术
8. K. Uchida, N. Miyao, N. Masumori等，“肾细胞癌术后5年以上复发”国际泌尿外科杂志，第9卷，第5期。1，页19-23,2002。查看在：出版商网站|谷歌学术
9. G. Kovacs, M. Akhtar, B. J. Beckwith等，“肾脏细胞肿瘤的海德堡分类”，病理学杂志第183卷，第183期。2，第131-133页，1997。查看在：谷歌学术
10. W.M.Winehan，M.M. Walther和B. Zbar，“肾脏癌的遗传基础”泌尿外科杂志，卷。170，没有。6，pp。2163-2172，2003。查看在：出版商网站|谷歌学术
11. G. Kovacs, A. Emanuel, H. P. H. Neumann, H. F. Kung，“与von hipel - lindau病相关的肾细胞癌的细胞遗传学”，基因、染色体和癌症，卷。3，不。4，pp。256-262,1991。查看在：出版商网站|谷歌学术
12. W. M.WineHan，J.Vasselli，R. Srinivasan等，“肾脏癌的遗传基础：疾病特异性治疗方法，”临床癌症研究，卷。10，没有。18，第2部分，PP。6282S-6289S，2004。查看在：出版商网站|谷歌学术
13. I. Rosner, G. Bratslavsky, P. A. Pinto，和W. M. Linehan，“肾细胞癌遗传学的临床意义”，泌尿科肿瘤学第27卷第2期2，pp。131-136,2009。查看在：出版商网站|谷歌学术
14. J. A. Coleman和P. Russo，《遗传性和家族性肾癌》，泌尿外科目前的意见第19卷第2期5，第478-485页，2009。查看在：出版商网站|谷歌学术
15. B. I. Rini, S. C. Campbell, W. K. Rathmell，《肾细胞癌》，肿瘤学的目前的意见第18卷第2期3，第289-296，2006年。查看在：出版商网站|谷歌学术
16. B. Zbar, G. Glenn, M. Merino等，“家族性肾癌的临床评价、临床亚型和肾癌发展的风险”，泌尿外科杂志第177期2，第461-465，2007。查看在：出版商网站|谷歌学术
17. M. E. Robson，C. D. Storm，J. Weitzel，D. S. Wollins和K. Depit，“美国临床肿瘤学会政策声明更新：遗传和基因组测试癌症易感性”临床肿瘤学杂志第28卷第2期5，页893-901,2010。查看在：出版商网站|谷歌学术
18. W. M. Linehan, G. Bratslavsky, P. A. Pinto等，“肾癌的分子诊断和治疗，”医学年度审查，卷。61，pp。329-343，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术
19. E. A. Singer, G. N. Gupta, R. Srinivasan，“透明细胞肾细胞癌靶向治疗的最新进展”，肿瘤学的目前的意见，卷。23，不。3，pp。283-289,2011。查看在：出版商网站|谷歌学术
20. G. di Lorenzo，R.Autorino和C.N.Sternberg，“转移性肾细胞癌：目标治疗时代的最新进展”欧洲泌尿学第56期6，第959-971页，2009。查看在：出版商网站|谷歌学术
21. B.一里尼，“转移性肾细胞癌：很多的治疗方案，一个病人，”临床肿瘤学杂志第27卷第2期19, pp. 3225-3234, 2009。查看在：出版商网站|谷歌学术
22. E. A.歌手，G. Bratslavsky，W. M.莱恩汉和R.斯里尼瓦桑，“用于非透明肾细胞癌靶向治疗，”有针对性的肿瘤学，第5卷，第5期。2，页119-129,2010。查看在：出版商网站|谷歌学术
23. W. M.WineHan和B. Zbar，“专注于肾癌”，癌症细胞，第6卷，第2期3，页223-228,2004。查看在：出版商网站|谷歌学术
24. M. M. Walther, I. A. Lubensky, D. Venzon, B. Zbar, W. M. Linehan, and F. F. Marshall, “Prevalence of microscopic lesions in grossly normal renal parenchyma from patients with Von Hippel-Lindau disease, sporadic renal cell carcinoma and no renal disease: clinical implications,”泌尿外科杂志，卷。154，没有。6，第2010至2015年，1995。查看在：出版商网站|谷歌学术
25. E. R.Maher，L. Iselius，J. R. W. Yates等，“von Hippel-Lindau疾病：遗传学研究”，医学遗传学杂志第28卷第2期7，第443-447，1991。查看在：谷歌学术
26. G. Glenn，P. Choyke，B. Zbar和W. M.Winehan，“von Hippel-Lindau病：临床评论和分子遗传学”泌尿外科的问题:肾脏的良恶性肿瘤，pp.312-330，J.B.LIPPINCOTT，费城，PA，USA，1990。查看在：谷歌学术
27. K. Tory，H. Brauch，M.Inicehan等，“与von Hippel-Lindau疾病相关的肿瘤的特定遗传变化”国家癌症研究所杂志，卷。81，没有。14，pp。1097-1101，1989。查看在：谷歌学术
28. S. Hosoe，H. Brauch，F. Latif等，“von Hippel-lindau疾病基因的本地化为3个小区域3”，“基因组学，卷。8，不。4，pp。634-640,1990。查看在：出版商网站|谷歌学术
29. F. Latif, K. Tory, J. Gnarra等人，“von Hippel-Lindau病肿瘤抑制基因的鉴定”，科学第260卷5112页，1317-1320,1993。查看在：谷歌学术
30. B. Zbar, H. Brauch, C. Talmadge，和M. Linehau，“肾细胞癌中3号染色体短臂位点等位基因的丢失”，自然，第327卷，no. 26124，第721-724页，1987。查看在：谷歌学术
31. C. Stolle，G.Glenn，B.Zbar等，“改善了von Hippel-Lindau疾病肿瘤抑制基因的种系突变检测”人类突变，第12卷，第2期6、1998年。查看在：出版商网站|谷歌学术
32. J. R.Gnarra，K. Tory，Y. Weng等，“肾癌的VHL肿瘤抑制基因的”突变“，自然遗传学，卷。7，不。1，pp。85-90,1994。查看在：出版商网站|谷歌学术
33. R. O. Kai, E. R. Woodward, P. Killick, C. Lim, F. Macdonald，和E. R. Maher，“von hipel - lindau病的基因型-表型相关性”，人类突变第28卷第2期2，页143 - 149,2007。查看在：出版商网站|谷歌学术
34. C. Gallou，D. CHAUVEAU，S理查德等人，“在希佩尔 - 林道家庭与肾脏病变基因型 - 表型相关，”人类突变，卷。24，不。3，pp。215-224,2004。查看在：出版商网站|谷歌学术
35. P. H. Hartmut, P. H. Neumann, B. Zbar，《肾囊肿，肾癌和希普尔-林道氏病》，肾中国际，卷。51，不。1期，第16-26，1997。查看在：谷歌学术
36. F. Chen, T. Kishida, M. Yao等，“von Hippel-Lindau病肿瘤抑制基因的种系突变:与表型的相关性”，人类突变，第5卷，第5期。1，第66-75页，1995。查看在：出版商网站|谷歌学术
37. J. K. Maranchie, A. Afonso, P. S. Albert等，“von Hippel Lindau病实性肾肿瘤的严重程度与种系缺失长度和位置相关”，人类突变，卷。23，不。1，pp.40-46，2004。查看在：出版商网站|谷歌学术
38. D. R. Duan, A. Pause, W. H. Burgess等，“VHL肿瘤抑制蛋白对转录伸长的抑制”，科学，第269卷，第2期。1995年。查看在：谷歌学术
39. A. Kibel, O. Iliopoulos, J. A. DeCaprio，和W. G. Kaelin，“von Hippel-Lindau肿瘤抑制蛋白与拉长蛋白B和C的结合”，科学，第269卷，第2期。1995年。查看在：谷歌学术
40. A.暂停，S.李，R. A. Worrell等人，“该希佩尔 - 林道肿瘤抑制基因产物形成稳定的复合物与人CUL-2，Cdc53蛋白质家族的一员，”美国国家科学院的诉讼程序，卷。94，否。6，pp。2156-2161，1997。查看在：出版商网站|谷歌学术
41. J. BRUGAROLAS和W. G.凯林，“HIF和VEGF的失调是家族错构瘤综合征的统一特征，”癌症细胞，第6卷，第2期1，pp。7-10,2004。查看在：出版商网站|谷歌学术
42. O. Iliopoulos，A.P.Levy，C.江，W.G.Kaelin和M. A. Goldberg，“Von Hippel-Lindau蛋白的缺氧诱导基因的负调节”美国国家科学院的诉讼程序，卷。93，没有。20，第10595-10599，1996。查看在：出版商网站|谷歌学术
43. E. A.歌手，G.Bratslavsky，L. Middelton，R. Srinivasan和W. M.Winehan，“遗传学对肾癌诊断和治疗的影响”，“目前泌尿学报告，第12卷，第2期1, pp. 47-55, 2011。查看在：出版商网站|谷歌学术
44. W. G. Kaelin，“Von Hippel-Lindau肿瘤抑制蛋白和透明细胞肾癌”，临床癌症研究，卷。13，不。2，第2部分，PP。680s-684s，2007。查看在：出版商网站|谷歌学术
45. W. M. Linehan，“社论:肾癌——发展疾病特异性治疗的独特机会，”泌尿外科杂志第168期6，第2411-2412页，2002。查看在：谷歌学术
46. L.施密特，K. Junker先生，G Weirich等人，“两家北美家庭与遗传性乳头状肾癌，并在MET相同的新的突变原癌基因”癌症研究，第58卷，第2期8, 1998年，第1719-1722页。查看在：谷歌学术
47. B. zbar和K.托里，M.美利奴羊等人，“遗传性乳头状肾细胞癌，”泌尿外科杂志号，第151卷。3，第561-566页，1994。查看在：谷歌学术
48. L.施密特，F.-M.咄，F Chen等人，“种系，并在MET的酪氨酸激酶结构域的体细胞突变原癌基因乳头状肾癌，”自然遗传学，卷。16，不。1，pp。68-73,1997。查看在：谷歌学术
49. L. S. Schmidt, M. L. Nickerson, D. Angeloni等人，“早期遗传性乳头状肾癌:MET原癌基因酪氨酸激酶域的种系错义突变”泌尿外科杂志第172卷第1期4，页1256-1261,2004。查看在：出版商网站|谷歌学术
50. B. Zbar, G. Glenn, I. Lubensky等，“遗传性乳头状肾细胞癌:10个家族的临床研究”，泌尿外科杂志，第153卷，第153期3，第2部分，第907-912页，1995。查看在：出版商网站|谷歌学术
51. P. L. Choyke, M. M. Walther, G. M. Glenn等，“遗传性乳头状肾癌的影像学特征”，[计算机的辅助断层扫描第21卷第2期5，第737-741页，1997。查看在：出版商网站|谷歌学术
52. D. P.Petaro，J.S. Rubin，D.L.Faletto等，“肝细胞生长因子受体作为C-Met原癌基因产物”的鉴定，“科学，卷。251，没有。4995，第802-804，1991。查看在：谷歌学术
53. Y. W. Zhang和G. F. Vande Woude，“HGF / SF-Met Signal传导控制在分枝形态发生和入侵中，”细胞生物化学杂志第88期2、2003年。查看在：出版商网站|谷歌学术
54. L. Schmidt, K. Junker, N. Nakaigawa等，“MET原癌基因在乳头状肾癌中的新突变”，致癌基因第18卷第2期14，第2343-2350页，1999。查看在：谷歌学术
55. J. S. Choi, M. K. Kim, J. W. Seo等，“MET在散发性肾细胞癌中的表达”，韩国医学杂志第21卷第2期4，第672-677页，2006。查看在：谷歌学术
56. P. G. Dharmawardana, A. Giubellino, and D. P. Bottaro，“遗传性乳头状肾癌I型”，当前分子医学，卷。4，不。8，pp。855-868,2004。查看在：出版商网站|谷歌学术
57. Z.壮，W. S.公园，S. Pack等人，“三体7含有突变MET的非随机重复等位基因遗传性乳头状肾癌，”自然遗传学，卷。20，没有。1，第66-69，1998年。查看在：出版商网站|谷歌学术
58. R. Srinivasan, W. M. Linehan, U. Vaishampayan等，“一项针对两种给药方案的ii期研究，gsk 1363089 (gsk089)，一种双met/vegfr2抑制剂，用于乳头状肾癌(prc)患者(pts)，”临床肿瘤学杂志第27卷第2期15s，摘要5103,2009。查看在：谷歌学术
59. E. C. Pfaffenroth和W.M.WineHan，“肾癌的遗传基础：疾病特异性治疗方法的机会”专家意见对生物治疗，卷。8，不。6，pp。779-790,2008。查看在：出版商网站|谷歌学术
60. V. Launonen, O. Vierimaa, M. Kiuru等，“子宫平滑肌瘤和肾细胞癌的遗传易感性”，美国国家科学院的诉讼程序第98卷第1期6，页3387-3392,2001。查看在：出版商网站|谷歌学术
61. M. J. Merino, C. Torres-Cabala, P. Pinto，和W. Marston Linehan，“遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌(HLRCC)综合征肾脏肿瘤的形态学谱”，美国外科病理学杂志第31卷第1期10, pp. 1578-1585, 2007。查看在：出版商网站|谷歌学术
62. R.L.Grubb，M. E. Franks，J. Toro等，“遗传性裂纹症和肾细胞癌：一种与遗传性肾癌的侵略性形式相关的综合症”泌尿外科杂志第177期6, pp. 2074-2080, 2007。查看在：出版商网站|谷歌学术
63. W. M. Linehan, P. A. Pinto, R. Srinivasan等，“肾癌基因的识别:疾病特异性靶向治疗的机会，”临床癌症研究，卷。13，不。2，第2部分，PP。671S-679S，2007。查看在：出版商网站|谷歌学术
64. I. P. M. Tomlinson, N. A. Alam, A. J. Rowan等，“FH的种系突变易导致显性遗传子宫肌瘤、皮肤平滑肌瘤和乳头状肾细胞癌(多发性平滑肌瘤)”，自然遗传学，卷。30，不。4，pp。406-410,2002。查看在：出版商网站|谷歌学术
65. J.S.Isaacs，J. J. Yun，D. R. Mole等，“HIF过表达，”HIF过表达与肾癌中的富马酸富酸水溶酶的双曲线损失相关：富马酸盐在调节HIF稳定性中的新作用“癌症细胞，卷。8，不。2，pp。143-153,2005。查看在：出版商网站|谷歌学术
66. J. R. Toro, M. L. Nickerson, M. H. Wei等，“在北美家庭中，富马酸水合酶基因突变导致遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌”，美国人类遗传学杂志，第73卷，第2期1，页95-106,2003。查看在：出版商网站|谷歌学术
67. M. S. Gordon，M. Hussey，R.B.Nagle等，“欧洲二世伊洛替尼研究患者II研究局部晚期或转移性乳头状组织学肾细胞癌：SWOG S0317”临床肿瘤学杂志第27卷第2期34, pp. 588 - 593, 2009。查看在：出版商网站|谷歌学术
68. NIH，2011“与先进遗传性平滑肌瘤和肾细胞癌（hlrcc）或偶发性乳头状肾细胞癌，贝伐珠单抗的受试者和厄洛替尼的II期临床试验”，http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01130519?term=bevacizumab+and+erlotinib&rank=2．查看在：谷歌学术
69. Y. Hasumi, M. Baba, R. Ajima等人，“BHD纯合子缺失导致早期胚胎致死率和mTORC1和mTORC2激活的肾脏肿瘤发展，”美国国家科学院的诉讼程序，第106卷，第2期。44, pp. 18722-18727, 2009。查看在：出版商网站|谷歌学术
70. B. ZBAR，W.G.Alvord，G.Glenn等，“肾脏和结肠瘤的风险和肾脏和结肠肿瘤的风险和自发性气胸FlneurnoThorax在Birt-Hogg-Dubé综合征中，”癌症流行病学生物标志物和预防，第11卷，第5期。4，第393-400，2002。查看在：谷歌学术
71. C. P.洛维奇，M. M.瓦尔特，R. A. Eyler等人，“在伯特-霍格-杜贝综合征肾肿瘤，”美国外科病理学杂志第26卷第2期12，页1542-1552,2002。查看在：出版商网站|谷歌学术
72. L.S.Schmidt，M. B.Warren，M.L.Nickerson等，“Birt-Hogg-Dubé综合征，一种与自发性气胸和肾脏瘤相关的发生变种，染色体17p11.2，”美国人类遗传学杂志，第69卷，第2期4，第876-882页，2001。查看在：出版商网站|谷歌学术
73. M. L. Nickerson，M.B.Warren，J.R.Toro等，“新型基因的突变导致肾脏肿瘤，肺壁缺损和毛发卵泡的患者患者患有Birt-Hogg-Dubé综合征的患者”癌症细胞，第2卷，第2期2，页157-164,2002。查看在：出版商网站|谷歌学术
74. L. S.施密特，M. L.尼克森，M. B. Warren等人，“种系BHD-突变谱和大队列与伯特-霍格-杜贝综合征家庭的表型分析，”美国人类遗传学杂志，卷。76，没有。6，第1023至33年，2005年。查看在：出版商网站|谷歌学术
75. M. Baba，S.B. Hong，N.Sharma等，“由BHD基因编码的卵泡蛋白与结合蛋白，FNIP1和AMPK相互作用，并且参与AMPK和MTOR信号传导”美国国家科学院的诉讼程序，卷。103，没有。42，第15552-15557，2006年。查看在：出版商网站|谷歌学术
76. C. D. Vocke，Y.杨，C.P。洛维奇等人，“在伯特-霍格-杜贝相关肾肿瘤的体细胞移码BHD基因突变的高频，”国家癌症研究所杂志，卷。97，没有。12，第931-935，2005。查看在：出版商网站|谷歌学术
77. H. Hasumi，M.Baba，S.B.Hong等，“新型卵泡蛋白相互作用蛋白FNIP2的鉴定和表征，”基因，第415卷，第2期。1-2，第60-67页，2008。查看在：出版商网站|谷歌学术
78. M. Baba, M. furious hata, S. B. Hong等人，“小鼠模型中的肾脏靶向Birt-Hogg-Dubé基因失活:Erk1/2和Akt-mTOR激活、细胞增殖和多囊肾，”国家癌症研究所杂志，卷。100，没有。2，pp。140-154,2008。查看在：出版商网站|谷歌学术
79. M. M. Walther, P. L. Choyke, G. Glenn等，“遗传性肾癌家族中的肾癌:保留肾实质手术肿瘤大小阈值的前瞻性分析”，泌尿外科杂志号，第161卷。5，第1475-1479页，1999。查看在：出版商网站|谷歌学术
80. J. C. Herring, E. G. Enquist, A. Chernoff, W. M. Linehan, P. L. Choyke, M. M. Walther，“遗传性肾细胞癌患者的实质保留手术:10年经验，”泌尿外科杂志，卷。165，没有。3，pp。777-781,2001。查看在：谷歌学术
81. R.Boris，M.Proano，W.M.WineHan，P.A.Pinto和G. Bratslavsky，“初始经验，机器人辅助部分肾切除术为多个肾脏群众”泌尿外科杂志号，第182卷。4, pp. 1280-1286, 2009。查看在：出版商网站|谷歌学术
82. E. A.歌手和G. Bratslavsky，“局部复发性肾癌的管理”，目前泌尿学报告，第11卷，第5期。1, pp. 15-21, 2010。查看在：出版商网站|谷歌学术
83. M. M. Walther, P. L. Choyke, G. Weiss等，“遗传性肾细胞癌患者的实质保留手术”，泌尿外科杂志，第153卷，第153期3，第2部分，第913-916页，1995。查看在：出版商网站|谷歌学术
84. A. Belldegrun, K. H. Tsui, J. B. DeKernion, R. B. Smith，“保留肾单位手术治疗肾细胞癌的疗效:基于1997年肿瘤-淋巴结转移分期系统的分析”，临床肿瘤学杂志，第十七卷，第二期9，第2868-2875页，1999。查看在：谷歌学术
85. K. S.哈菲兹，A. F. Fergany，和A. C.诺维克，“保留肾单位手术用于局部肾细胞癌：肿瘤大小对患者的存活，肿瘤复发和TNM分期的影响，”泌尿外科杂志，卷。162，没有。6，PP。1930-1933,1999。查看在：谷歌学术
86. D. A. Kunkle, B. L. Egleston，和R. G. Uzzo，“切除，消融或观察:肾小肿块的困境-荟萃分析和回顾，”泌尿外科杂志，卷。179，没有。4，第1227-1234，2008。查看在：出版商网站|谷歌学术
87. N. W. Liu，K.Khurana，S. Sudarshan，P.A.Pinto，W.M.Winehan和G. Bratslavsky，“孤独的肾脏重复部分肾脏切除术：外科，功能性和肿瘤学结果，”泌尿外科杂志第183卷，第183期。5，PP。1719-1724,2010。查看在：出版商网站|谷歌学术
88. A. Johnson，S. Sudarshan，J. Liu，W.M.Winehan，P.A.Pinto，以及G. Bratslavsky，“重复部分肾切除术的可行性和结果”，泌尿外科杂志，第180卷，第1期。1，第89-93页，2008。查看在：出版商网站|谷歌学术
89. G. Pasticier, M. O. Timsit, L. Badet等，“保留肾单位手术治疗肾细胞癌:15年期间并发症的详细分析，”欧洲泌尿学，卷。49，没有。3，第485-490,2006。查看在：出版商网站|谷歌学术
90. E. R. Ray, B. W. Turney, R. Singh, A. Chandra, D. W. Cranston, T. S. O'Brien，“开放部分肾切除术:来自两个英国中心的结果”，BJU International.，卷。97，没有。6，pp。1211-1215，2006。查看在：出版商网站|谷歌学术
91. J. C.羊，R. M.雪利酒，S.M。Steinberg等人，“高剂量和低剂量白细胞介素-2治疗转移性肾癌的随机研究中，”临床肿瘤学杂志第21卷第2期16，pp。3127-3132，2003。查看在：出版商网站|谷歌学术
92. A.L.Alt，S. A. Boorjian，C.M.Lohse，B.A.Costello，B.C.Leibovich和M. L. Blue，“L. Blute”，完全手术切除肾细胞癌的多种转移后的生存，“癌症，卷。117，没有。13，pp。2873-2882，2011。查看在：出版商网站|谷歌学术
93. P. L. Crispen, R. H. Breau, C. Allmer等，“高危透明细胞肾细胞癌根治性肾切除术时的淋巴结清扫:手术模板的适应症和建议，”欧洲泌尿学，第59卷，第59期1，页18-23,2011。查看在：出版商网站|谷歌学术

版权

版权所有©2011 Glen W. Barrisford et al。这是一篇发布在创意公共归因许可证如果正确引用了原始工作，则允许在任何媒体中的不受限制使用，分发和再现。