细胞减量手术和围术期腹腔化疗连续治疗腹膜表面恶性肿瘤147例胃肠道并发症

摘要

CytoOverive手术（CRS）与高温腹膜内化疗（HIPEC）相结合，越来越多地用于治疗胃肠道恶性肿瘤的腹膜癌症。本研究的目的是重新评估胃肠事件的发生率，并确定与这种处理方法相关的危险因素。2006年1月1日至2009年12月31日之间，治疗了147例阑尾和结直肠癌患者。分析胃肠事件。等级I-IV胃肠肠事件的总发病率为17％。4名患者中发生了4级胃肠道事件，8名患者发生11级胃肠道事件。关于I-IV级事件的单变量分析，用以下变量观察到统计学上显着的关联：组织学级，腹膜癌指数（PCI），小肠切除，结直肠吻合术和每位患者进行的吻合术数量。通过多变量分析，PCI被鉴定为胃肠道并发症的唯一独立风险因素。CRS与均匀的HIPEC方案结合的CRS与17％的胃肠道发病率（I-IV级）有关。胃肠道并发症的频率与PCI（> 30）测量的大程度的疾病有关。

1.介绍

在过去，腹膜癌被认为是无法切除的癌症的最后阶段，生存时间很短[1- - - - - -3.]自20世纪90年代中期以来，CRS联合围手术期腹腔内化疗（PIC）、温热腹腔内化疗（HIPEC）和/或术后早期腹腔内化疗（EPIC）的研究被认为是PC和腹膜间皮瘤患者的一种新的治疗选择[4- - - - - -12]．

随着手术技术的改进和化疗方案的管理变得更加安全，与这种治疗方法相关的并发症已经减少[13- - - - - -18]．在一项系统综述中，Chua回顾了2008年8月之前报道的所有相关研究，得出结论:CRS和HIPEC的发病率和死亡率与其他主要胃肠道干预措施相似[19]．一个重要的概念，“学习曲线”，已经被证明在CRS和HIPEC的扩展应用中起作用[20.- - - - - -22]．Smeenk等人。报告了在10年期间的323个程序的结果;他们表现出71％至34％的主要发病率降低[22]．Yan等人在140例患者中证实了在相同时间内严重发病率、输血需求、手术时间和重症监护病房住院时间的降低[21]．

在最近的出版物中，III-IV级的总体发病率显示在7 - 41%之间[23- - - - - -26]．对于胃肠事件，小肠穿孔和吻合泄漏是CRS和PIC之后最常见和临床显着的并发症[23- - - - - -27]．本研究的目的是报告胃肠道事件的发生率，并确定相关的危险因素。

2.材料和方法

2．1.病人的特点

在2006年1月1日至2009年1月1日至2009年1月1日至12月31日之间，所有患有伴阑尾炎和结直肠癌癌症的患者在华盛顿医院中心均构成了本研究的基础。获得机构审查委员会批准以收集和分析这些数据。包括接受CRS与用PIC的标准化治疗结合CRS的阑尾和结肠直肠恶性肿瘤的所有患者（表1）.CRS不完全合并PIC的患者被纳入研究，开放和关闭手术或姑息性减积的患者不包括在内。定量预后指标为组织学分级、术前手术评分(PSS)、腹膜癌指数(PCI)和细胞减少完整性评分(CC) [28]．

2.2。细胞功能性手术和围手术期腹膜内和全身化疗

这些病人的手术目标是明显清除腹部和骨盆的癌结节。这需要一系列的腹膜切除术和内脏切除术1）.未切除正常的腹膜或内脏结构。所有患者均采用机械式肠道准备。在腹部切开前一小时内，患者接受抗生素预防。在细胞还原手术期间，静脉血栓和肺栓塞的预防仅限于顺序压缩装置(SCD Response, Kendall Co.， Mansfield, MA)。

所有患者在CRS后立即在手术室接受HIPEC，但在肠吻合或浆液肌撕裂修复之前。腹腔注射两种药物:丝裂霉素C (15 mg/m²)和阿霉素(15 mg/m²）.HIPEC期间整个腹部的目标温度为41.5°C。同时静脉注射5-氟尿嘧啶(400 mg/m)²)和亚叶酸(20mg /m²)作为快速输注超过6-8分钟。HIPEC是使用竞技场技术进行的[29]．使用加热器循环器(Belmont Instruments Corporation, Billerica, MA)维持腹部和骨盆内的中度热疗(41-43°C)。在前45分钟，只有人工分配化疗溶液。在90分钟治疗的第二次45分钟，修复浆液肌撕裂，用2-0 Vicryl缝合前后直肌鞘(Ethicon, Cincinnati, OH)并放置胸管。

使用28mm或33mm直径的圆形订书机进行食道血管和结直肠吻合术（乙酸，辛辛那提，OH）。用一层丝绸缝线加固食管杂志吻合术。如果显着的吻合吻合术可以很好地可视化，则使用第二层3-0丝缝合线来造成吻合术。如果进行这种双层吻合术，则不构建转向骨术。如果结肠直肠吻合术过低，不能在圆形甜食吻合上放置第二层丝缝，构建转向骨术。所有小肠，Colo-olic和Eleolicaassomoss都是双层手缝，内层运行3-0克森（戴维斯和Geck，Davis，Danbury，Ct）和3-0丝的外层。

２.３.术后早期腹腔内化疗(EPIC)

在CRS前接受了奥沙利铂基础FOLFOX化疗的患者中，EPIC 5-氟尿嘧啶(5-FU)被保留。EPIC 5-FU的剂量为400 mg/m²/妇女和儿童日 毫克/米²/天。通过Tenckhoff导管灌注大约15分钟，停留时间为23小时。引流1小时后，术后4天再次给予5-FU

２.４.术后管理

患者被直接转移到外科重症监护病房进行监测和拔管。18法国鼻胃管（硅胶塞勒姆集水坑管，肯德尔公司，马萨诸塞州曼斯菲尔德）所有患者均在术中放置，直到胆汁从胃中排出停止，直肠或造口术后出现一些肠道功能。所有患者术后5天内通过颈静脉接受静脉喂养，然后通过经皮中心导管接受静脉喂养（Vaxcel，Glen Falls，NY）直到胃肠功能恢复。所有患者术后均保持闭式引流管，直到单个引流管每24小时的引流量低于50毫升。

2.5。发病率评估数据库

这个数据库是专门为评估腹膜表面恶性肿瘤患者的胃肠道并发症而建立的。根据国家癌症研究所共同毒性标准(3.0版)前瞻性记录发病率变量[30.]．其中包括11例胃肠道不良事件(吻合失败、瘘管、胰腺瘘管、胰腺炎、胆漏、乳糜漏、延长肠梗阻、小肠梗阻、恶心/呕吐、腹泻和腹水)。观察到的胃肠道不良事件类型和级别列于表中2．

分析以下临床变量以确保胃肠道并发症预测的因素：性别，年龄（≤50与> 51），原发癌症位置，级别（1级与2-3级），先前的手术评分（0-2与3-5），腹膜癌指数（0-10,11-20,21-30,31-30和0-20与31-39），细胞渗透的完整性（完全与不完全），腹膜切除程序（骨盆，右上象限，left upper quadrant, omental bursa, and anterior abdominal wall), number of peritonectomy procedures per patient (0–2 versus 3–5), visceral resections performed (omentectomy, splenectomy, rectosigmoid colon resection, right colon resection, hysterectomy, small bowel resection, transverse colon resection, and gastrectomy), visceral resections performed per patient (0–2 versus 3–7), types of anastomoses performed (esophago-jejunal, small bowel, ileocolic, colocolic, and colorectal), number of anastomoses performed per patient (0–2 versus 3–5), ostomies performed (none, diverting ileostomy and end ileostomy), blood replacement (none, 1–3 units, 4–6 units, >6 units), fresh frozen plasma replacement (none, 1–4 units, >4 units), time in the operating room in hours (0–6, 7–12, >12), and chemotherapy treatment (HIPEC only versus HIPEC plus EPIC).

2.6。统计方法

对于单变量方法评估胃肠道并发症与术前和围手术期临床特征之间的关系，使用Pearson卡方，如果存在稀疏分布，则使用Fisher精确检验。通过单因素分析与结果显著相关的临床特征(-value < 0.05)，然后拟合logistic回归模型进行多变量方差分析，以评估危险因素的强度。

所有统计分析均使用SAS (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA)进行。SAS (r)专有软件9.2 (TS2M3))。

3.结果

3．1.术前、术中资料

2006年1月1日至2009年12月31日，共147例患者(135例阑尾癌，12例结直肠癌)接受治疗。共有68名男性和79名女性。平均年龄49.9岁(范围23-64岁)。患者特点、定量预后指标、腹膜切除、脏器切除、术中治疗等数据汇总见表1．在这147名患者中，424个腹膜切除程序，每位患者的3个腹膜切除术（范围为0至5）。在18名患者中（12％），未进行腹膜切除术手术，32例患者（22％）均有5种腹膜切除术手术。共进行共有455分切除术。每位患者的平均数为3.1，范围为0至7.在144名患者（98％）和4（3％）中进行更大的易切除术，具有全部或部分胃切除术。在两名患者中（1％），没有内脏切除切除。三十四（23％）有2个内脏切除术，另外34名患者（23％）有3名内脏切除术。所有患者的吻合术总数为112，平均每位患者为0.76（范围0-4）。最常见的吻合术是在56名患者中进行的结肠直肠吻合术（38％）。总共有43个ostomies（29％）进行。 Thirty (20%) were diverting ileostomies to protect a colorectal anastomosis and, 13 (9%) were permanent-end ileostomies following total abdominal colectomy.

在39名患者中（27％），手术室没有血液更换。只有5名患者分发超过六个以上的单位。六十七名患者（46％）接受新鲜冷冻等离子体，16名（11％）患者有四个以上的单位。所有147名患者在手术室中用高度和静脉注射5-FU治疗。在65名患者中（44％），史诗在术后期间使用（表1）.

3.2.不良事件

在这147例患者中，有一例术后死亡（0.7%）。该患者出现严重的中性粒细胞减少，随后出现全身炎症反应综合征和多器官衰竭。胃肠道不良事件的总发生率为17%。25例患者发生35例胃肠道事件。9名患者有一次以上的胃肠道事件。表1总结了观察到的所有I级至IV级胃肠道事件2．

在12例患者中观察到15例III级和IV级事件的发生率为8%。5例患者发生5例I级胃肠道事件(4例胰腺炎和1例乳糜漏)。11例患者发生15例II级胃肠道事件(4例胰腺炎，1例延长肠梗阻，7例恶心/呕吐，1例腹泻)。4例患者发生4例III级胃肠道事件(4例恶心/呕吐)。8例患者发生11例IV级胃肠道事件(3例吻合失败，3例瘘管，1例胰腺瘘管，1例胰腺炎，1例胆漏，1例小肠梗阻，1例恶心/呕吐)，除2例患者外，其余均需返回手术室。

通过单因素分析，证明以下变量与胃肠道发病率有统计学显著相关(表)3.):组织学分级()、PCI ()、小肠切除术()、结肠吻合的表现()及每位病人接受吻合器的数目(）.

多因素logistic回归分析显示，PCI是胃肠道并发症的唯一独立危险因素(）.

对于HIPEC + EPIC的患者，在术后1-4天给予额外的4次5-氟尿嘧啶腹腔治疗。52例患者中有13例(25%)出现I-IV级并发症。69例仅接受HIPEC的患者中有10例(14%)被观察到有I-IV级并发症。如表所示3.，这在单变量上不显著(）或通过多变量分析。

4.讨论

在我们的机构，腹膜表面恶性肿瘤的管理需要整合广泛的手术，与腹腔内化疗相结合，作为手术程序的平面部分进行[31]．这种联合治疗方式的目的是去除所有肉眼可见的肿瘤结节和肠管之间的粘连，以使化疗药物均匀分布在腹腔内，消除任何显微镜下的肿瘤沉积。与标准静脉化疗相比，使用HIPEC的潜在优势包括增加在腹膜表面的化疗药物暴露，增加药物渗透到组织，热疗与全身化疗的协同效应，以及热疗的独立细胞毒性效应[32]．

然而，很明显，这种区域化疗的效果并不局限于腹膜间隙。胃肠道事件的发生率增加表明了这些治疗对伤口愈合的深远影响。本文代表了我们小组在腹膜透析患者中识别胃肠道事件的努力面对恶性肿瘤并开始了解其原因。

我们发现，我们的胃肠事件的总发病率为17％（I-IV级），在147名患者中的25例中发生了35例胃肠道事件。每位患者通常有多于一个胃肠道。III级和IV胃肠事件的发病率为8％。

我们的数据与表中其他作者报告的数据进行了比较4．我们计算了Glehen、Kusamura和Hansson的手稿中胃肠道事件(III-IV级)的发生率，方法是将事件总数除以患者总数。在Youssef手稿和我们的数据中，我们能够计算每个患者的事件发生率(表)4)Glehen等人对207名采用闭合腹部技术的CRS和HIPEC患者进行了研究[23]．包括所有III-IV级的术后总发病率为24.5%。消化道瘘14例，肠梗阻延长11例，腹膜内脓肿5例。在单因素分析中，消化瘘的存在与手术时间和吻合数目显著相关。Kusamura等人对205例经CRS和HIPEC闭式腹部技术治疗的患者进行了研究[24]．包括所有III-IV级的术后总发病率为12%。吻合口瘘17例，消化穿孔6例，胆道瘘1例，胰腺瘘2例，肠梗阻/胃淤积4例。最严重的并发症是吻合口不全引起的肠漏和/或肠穿孔。这一发病率约占所有主要发病率病例的70%。这些病例的瘘管率为11%。他们在多变量分析中发现，IPHP剂量≥240mg的细胞减少程度(1级和2级vs . 3级)和CDDP是主要发病率的独立危险因素。

Hansson等人对123例接受CRS和HIPEC治疗的患者进行了研究，并观察了51例患者(41%)的III-IV级不良事件[25]．多因素分析显示，III-IV级不良事件与造口、手术时间、围术期出血量和腹膜癌指数相关。胃肠道事件中，吻合口瘘7例，消化道穿孔11例，胰腺炎1例，胆漏1例，延长肠梗阻3例。

Youssef等人对456例阑尾源性假性粘液瘤腹膜综合征患者进行了研究[26];III级-IV发病率为7％。报道了七个吻合泄漏，5个胰腺并发症和8个肠道瘘。没有提供预后危险因素的分析。

在我们的研究中，我们发现组织学分级、PCI、小肠切除术、结肠吻合术以及每位患者的吻合术数量与胃肠道发病率具有统计学显著相关性；仅通过多变量分析，PCI是胃肠道并发症的独立危险因素。这些数据表明，CRS联合围手术期化疗的标准化治疗对于某些腹膜表面恶性肿瘤患者是一种合理安全的治疗方法。与现代系列胰十二指肠切除术、胃癌切除术或其他多器官切除术相比，胃肠道发病率是可接受的纳什。

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