高危头颈部非黑素瘤皮肤癌的联合放疗和化疗

摘要

背景．报告在高危头颈部非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)患者中使用联合放疗和化疗的多模式方法的可行性。方法．综述了2001年至2007年间在北卡罗来纳大学接受了康柏康斯康语的头部和颈部NMSC患者的记录。结果．15例确诊的患者至少有以下一种高危因素:T4疾病(93%)，不能切除(60%)，区域淋巴结累及(40%)，和/或复发(47%)。10例患者在确定的环境下进行治疗，5例在术后环境下进行治疗。14例(93%)患者接受了铂基化疗。15名患者中有10名(67%)完成了所有计划的化疗，13名患者(87%)完成了至少80%的计划化疗。所有患者均发生轻度放射性皮炎，13%的患者达到3级。没有患者出现4级或5级毒性。幸存患者的中位随访时间为31个月，2年精算局部控制生存率和无复发生存率分别为79%和49%。结论．头颈部局部晚期或局部转移的NMSC患者采用确定的或术后同步放化疗似乎是可行的，毒性可接受，局部控制良好。

1.介绍

非梅兰诺瘤皮肤癌（NMSC）是全球最常见的恶性肿瘤，在美国的发生率超过130万，这是一个重要的全球公共卫生问题[1]．NMSCs出现于经常日晒的解剖部位，最常见的部位是头部和颈部[2]．当诊断出在早期阶段时，皮肤的局部鳞状和基础细胞癌具有大于90％的高固化率，局部治疗如外科切除，莫赫的化学疗法，电烙术和放射治疗（RT）[3.那4.]．

然而，这些肿瘤的亚群在生物学和临床上具有侵袭性，更倾向于局部、区域淋巴结，在较小程度上，远处转移扩散[5.]．据报道，这些“高危”NMSCs与某些不良预后特征相关，包括肿瘤体积大、分级高、浸润深、局部淋巴结受累、复发性疾病、神经周围浸润和免疫抑制[6.-8.]．

由于缺乏数据，这些高危肿瘤的最佳治疗方法尚不清楚。尽管积极的手术和/或放疗治疗，局部失败是大多数(70-80%)复发的第一个部位[9.那10]这些患者，与具有相当大的发病率和疾病相关的死亡率相关[3.那11-14]．因此，优化招诊所控制可能会显着改善长期临床结果。一种提出的强化招诊疗方法是通过多学科方法，以以各种组合整合手术，室温和化疗。

对NMSCs的化疗使用越来越兴趣[15]．增加肿瘤放射敏化化疗以增加局部肿瘤控制是一种可能改善这些高危患者预后的方法。对于许多其他肿瘤部位的鳞状细胞癌，包括粘膜头颈部，放化疗(CRT)比单纯放疗的优越性已经得到证实[16-19),食管(20.颈),(21-23]和肛门癌[24那25]．然而，在高危NMSCs中，在放疗中加入化疗的作用在很大程度上尚未探索，证据仅限于孤立的病例报告[26那27]．

在这组患者中，将全身放射胶剂化剂与室温结合的可行性和毒性是未知的，特别是因为这些患者具有患者和肿瘤特征，例如较老年人和浅表肿瘤位置，这可能与患者所经历的人赋予不同的毒性对头部和颈部的粘膜肿瘤治疗。我们报告了我们对治疗头部和颈部高风险NMSCs的可行性，毒性和结果的制度经验，伴随着CRT。

2.患者和方法

通过审查北卡罗来纳大学医院（Lineberger综合癌症中心，Chapel Hill，NC，NC，USA）的头部和颈部数据库，通过2001年至2007年治疗的头部和颈部的NMSCs患者。除了鳞状或基底细胞癌和唇部的NMSC之外的组织学和NMSC的患者被排除在外，因为这些患者在我们的机构中​​主要用手术治疗。患者由由头部和颈部外科医生，医学肿瘤科医生和放射肿瘤学家组成的多模态组评估。对于比较，仅在1990年至2007年评估了用RT处理的头部和颈部NMSC患者的记录。为选择高危功能的患者，仅为化妆用途或个人偏好进行治疗的患者被排除在RT-单独患者组。

聚集在患者特征，治疗，急性和晚期毒性和治疗结果中临床和组织病理学数据。患者根据AJCC癌症分期治疗皮肤癌的准则，不包括眼睑，外阴和阴茎[28]．根据常见的术语（CTCAE），3.0版，化学疗法和放射治疗肿瘤组（RTOG）标准进行评分毒性。招生失败被定义为在治疗后的原始肿瘤床上或宫颈或内癌肠蠕动节点转移中的肿瘤重新分析。从治疗时间开始测量存活结果。本研究经北卡罗来纳大学生物医学机构审查委员会批准。

平均数的差异由韦尔奇双样本检验T.以及。根据累积发病率法估计了当地区域控制率[29，通过格雷氏测试来评估差异[30.]．根据KAPLAN-MEIER方法估计无复发存活率和整体生存率[31]，组间差异采用log-rank统计分析[32]．使用COX比例危害方法计算危险比。用连续性校正的平等的2样本测试评估比例的差异。全部报告的值用于双面测试。统计软件包R 2.9.1用于所有统计测试，除了在GraphPad Prism中进行的Kaplan-Meier图进行渲染33]．

结果

3.1。患者特征

15例头颈部NMSC患者同时接受CRT治疗，30例患者单独接受rt治疗。存活患者的中位随访时间为CRT患者31个月(范围9-71个月)，单纯rt患者35个月(范围2-223个月)。几乎所有患者(89%)为男性和白种人(98%)1）.根据NMSCs的典型年龄，这些患者的中位年龄(66岁)是预期的。两组大部分患者均有鳞状细胞组织学变化(73% CRT, 63% RT)。29例患者的治疗被认为是治愈的，1例单纯放疗患者的积极局部控制的姑息治疗。所有接受CRT治疗的患者均以治愈为目的。无患者出现免疫抑制。

接受CRT治疗的患者至少有以下一种高危因素:T4疾病(93%)，不能切除(60%)，区域淋巴结累及(40%)，和/或复发(47%)。总的来说，CRT组患者比RT组患者具有更多的高危肿瘤特征:肿瘤体积大(T期)、淋巴结受累者、肿瘤无法切除、骨浸润、软组织浸润、囊外延伸、多次复发、肿瘤高级别。在这些不利因素中，T分期、不能切除性、骨浸润性差异有统计学意义。除1例CRT组患者外，所有患者均有T4病(93%)，而RT组为47%。与两组之间在可切除性和T分期上的差异相平行，CRT治疗的患者倾向于在确定治疗条件下(67%)治疗，而rt治疗的患者倾向于在术后条件下(50%)治疗。图中显示了一个接受CRT治疗的病人的例子1．

3.2。治疗交付

RT每周每天递送5天。辐射给总疾病的中位数剂量为70 GY（范围：58至75倍），在1.8至2 Gy分数。一名患者计划接受70 GY，但由于治疗毒性仅接受了58吨。对于亚临床（显微镜）疾病，中值辐射剂量为50gY（范围：46至61g），在1.8至2.0gy分数。仅在3名患者中递送了光子和12例患者的光子和电子组合。所有患者均采用基于CT的三维治疗规划治疗。四名患者接受强度调制的放射治疗（IMRT），主要用于腮腺副备件。在8名患者中使用组织当量推注，以增加皮肤表面剂量给肿瘤。

在每个病例中，提供化疗联合放疗的决定都是在多学科头颈部肿瘤委员会的建议下，并在治疗肿瘤学家和放射肿瘤学家基于患者总体风险达成一致的情况下做出的。所采用的化疗方案由治疗肿瘤医生决定。15例患者中有14例(93%)在接受放疗时同时给予以铂为基础的方案。每周顺铂(20 - 30mg /m²10例患者单独使用卡铂(2例患者AUC 2)， 3例患者同时使用两种药物(卡铂与5-FU、顺铂与5-FU、卡铂与紫杉醇)。1例患者接受卡培他滨口服治疗，另1例接受顺铂100mg /m²每3周交付一次。

３．３．治疗耐受性和毒性

在CRT患者中，化疗整体耐受良好，10％（67％）患者完成所有计划的治疗。十三名十五（87％）患者完成了至少80％的计划化疗，140万（93％）完成了所有计划的辐射课程。两名患者的血液学毒性排除了一个治疗循环（一个患者的血小板计数为89,000，一名患者的WBC计数为1.7次，而ANC 1.0的WBC计数为1.0），而一名患者由于不正常而错过了一次治疗。其余2名患者由于3级粘腹或谵妄而错过治疗。每个没有完成所有治疗的患者（)每周接受卡铂或顺铂治疗。

在联合化疗期间，没有患者出现4级或5级急性毒性2）.最常见的急性毒性是放射性皮炎，所有15例患者均发生，几乎所有患者(87%)为轻度(1或2级)。只有2例患者(13%)经历了3级皮炎，分别需要放疗2天和6天。在一名患者中，脸颊和上颌窦同时被混合光子和电子治疗。另一名患者则通过调强放疗对前额原发部位进行电子治疗，对颈部进行光子治疗。在这两例患者中，组织等效剂量和每周联合使用卡铂。使用该药的其他8例患者中有6例发展为2级皮炎。

粘膜炎在5名患者中发生（33％），只有1名患者达到3级（7％）。该患者用广泛的辐射场处理，包括几乎全整个左侧的整个左侧，包括轨道和上颌窦，以及每周的顺铂。3级角膜炎发生在2名患者中，患有直接涉及或邻近轨道的肿瘤，这是不可避免地接受全方位的剂量（70 Gy和50.4 Gy，Resp。）。一名患者84岁，经历了急性改变的精神状态，需要为3年级谵妄住院治疗。由于这种毒性，他用伴随的Rt和每周卡铂的治疗暂停了。

分别在2名和4名患者中观察到3级白细胞减少和淋巴结。一名患者有1级肌酐高程，提示从顺铂的方案改变30 mg / m²给予卡铂AUC，每周3次。恶心、呕吐和疲劳局限于1级或2级毒性，没有患者出现3级或4级电解质异常。

严重的晚期毒性很少见，只有2名患者发生。一名患者发育了颞骨的3级骨草坏死，另一种患者经历过3级慢性中耳炎，具有相关的听力损失。预期这些毒性是因为这些正常组织结构在高风险辐射靶体积内并接受了完整的规定剂量。

3．4．治疗结果

CRT的估计的2年课程控制率为79％，RT患者为69％（图2）.中位数的复发时间为7个月，并且在治疗后24个月内发生超过85％的失败。CRT和RT组的估计的2年复发存活率分别为49％和60％（图3.）.估计的2年总生存率为65％（CRT）和86％（RT）。那些死亡的人，5名患者死于复发性疾病，2名患者死于没有疾病的证据。

在所有患者对复发存活的单变量分析中，软组织和神经入侵，节点参与和阳性边缘的无复发存活率趋势降低，但这些没有统计学意义（表3.）.单变量分析的唯一统计学意义是骨侵袭（HR，5.25;）.

多因素分析显示，两组均有骨侵犯(HR, 9.43;CI, 2.8 -32;)和淋巴结受累(HR, 2.60;CI, 1.3 - -5.1;）高度统计学与更严重的结果显着相关。如前所述，骨侵犯与决定将化学疗法添加到室温下有关。因此，我们调查了对骨侵犯状态治疗效果估计的潜在混淆。当Cox比例危险建模控制骨侵袭和节点参与时，我们检测到RT单独用于复发存活（HR，2.72; CI 7.9-9.3;）.在两组治疗中，骨侵犯患者的无复发生存率都较低(3年时为25%)，而无骨侵犯患者的预后改善(CRT和RT治疗分别为86%和68%)(图)4.）.

3.5。失败模式

6例CRT治疗后复发的患者中，2例出现远处功能衰竭(真皮转移、肺、骨、肾上腺);两例患者诊断时均为晚期结节病(见表)4.）.在CRT治疗的患者中观察到四种局部或区域故障;三个被隔绝的地方失败，一个是地方性和区域失败。

4.讨论

虽然NMSC是全球普遍的，但疾病最具侵略性形式的患病率是未知的，因为大多数癌症监测登记处没有跟踪NMSC。我们估计，在我们机构治疗的所有头部和颈部肿瘤中约2-4％（或6名患者/年）在2001年至2007年诊断了NMSC，使得这一罕见但不是罕见的，疾病在我们的实践中．目前，没有明确的既定作用，用于化学疗法，均在NMSCs的最终或佐剂处理中，单独或与Rt或手术组合。本研究是有关伴随rt和化疗的头部和颈部高风险NMSCs的多个患者的第一份报告。

我们的经验表明，在我们的患者群体中，化疗与放疗同时进行是可行的，一般耐受性良好，发病率最低。在我们的患者中使用的许多化疗方案对其他采用CRT的癌症都有可接受的耐受性和成功的历史，最明显的是黏膜头颈部癌。几乎所有患者都能够完成计划治疗:87%的患者完成了至少80%的计划化疗，93%的患者完成了计划放疗。这比以往CRT在其他恶性肿瘤中使用类似化疗方案的经验要好。

皮肤毒性是评估的重要终点，因为治疗许多患者的主要目标之一是将辐射剂量最大化到皮肤表面，以有效地治疗肿瘤。当需要辐射头部和颈部（例如，Oropharynx，喉部）时，这个问题是完全不同的，其中需要最小化皮肤的辐射剂量。因此，在头部和颈部NMSC设置中结合化疗的添加毒性是不知道的。

我们的数据表明，在头颈部非皮肤保护放疗的背景下使用联合化疗是可行的，皮肤毒性可接受，因为过度皮肤毒性导致放疗中断的情况很少。在我们的系列研究中，严重放射性皮炎的发生率仅为13%，这有点令人惊讶，因为我们预计大多数患者(75%)使用组织等效剂量时，发生率会更高。由于临床记录回顾的回顾性性质，毒性率可能被低估了。临床医生可能只报告靶区以外的急性皮肤毒性。此外，临床医生可能难以评估这些患者的现场放射性皮炎。由于治疗的肿瘤经常包含放疗区域的很大一部分，因此很难区分野内皮炎和肿瘤坏死。

严重的粘膜炎是罕见的（15名患者中的1个），预计在我们的患者中，因为大多数放射治疗体积重点关注皮肤或单侧颈部，因此最小化给口腔和咽部的剂量。血液学毒性也是可接受的，主要是由于在大多数患者的每周时间表中使用较低化疗剂量。

由于我们研究中少量的患者，无法对头部和颈部NMSCs的疗效进行结论。由于患者在用CRT和RT治疗的患者之间的患者特征的异质性，在该研究中不能完全评估化疗的治疗化疗的治疗增益。然而，与CRT的招送控制率是令人鼓舞的，特别是鉴于该患者组中的高风险特征的高比例，如表所示1．

我们对接受CRT和rt治疗的患者的结果均优于已发表的文献。对单纯放疗治疗的局部晚期T4病变的机构审查一致显示，原发病变的初始局部控制率从50%到75% [3.那11那12那14复发病变的41％至50％[3.那11]．在这些研究中，抢救治疗后的最终局部控制率在59%到90%之间[11那14]但经常与显着的发病率有关。对于用明确CRT处理的T4病变患者，我们研究中的课程控制率为70％。

本研究的主要局限性是回顾性和患者数量少。然而，据我们所知，除了病例报告外，没有其他数据[26那27[是否存在使用CRT用于头部和颈部的NMSC。我们的经验提供了初始数据，以支持对这种治疗方法进行高风险头和颈部NMSC的额外探索。第二阶段I和II研究将RT与化疗或靶向剂结合在这些患者中适合考虑。根据我们的制度经验，鉴于可接受的毒性和易于给药，每周的顺铂或卡铂方案将合理地认为是未来临床试验中的同时化疗平台。Trans-Tasman放射肿瘤学组（Trog 05.01）目前正在注册患者在大型III期试验中，随机化切除的高风险（节点阳性或T3-4）皮肤鳞状细胞癌皮肤鳞状细胞癌，与或没有伴随着每周卡铂。该试验的结果应提供有关在这些患者中添加化疗的益处或缺乏益处的重要证据。抗癫痫药物（EGFR）诸如西雷昔单抗或欧洲毒素的药剂将是另一种需要考虑作为放射腺分蛋化剂的方法，因为初步报告表明EGFR途径可能在皮肤表皮的正常生理中发挥重要作用，[15]并且可能在NMSC转移性疾病中[34那35]．

本研究为化疗联合放疗治疗头颈部高危NMSCs的可行性和耐受性提供了初步的假设数据。我们的数据也证实了之前的报道，一些NMSC患者处于死亡和疾病复发的高危状态。在缺乏有效证明的情况下，这种类型的多模式治疗至少应该考虑作为局部晚期疾病或伴有淋巴结转移的肿瘤的替代积极治疗方法。在我们的机构，我们通常考虑在患有不可切除疾病(通常包括骨侵犯患者)或术后边缘或结节病阳性的患者中使用伴随CRT。在成为这些患者广泛接受的治疗方法之前，需要进一步的研究来充分评估其毒性，并更好地确定可能受益于联合治疗方式的患者群体。

信息披露

J. Tepper，是Varian的顾问。

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