IJSO 国际肿瘤外科杂志》上 2090 - 1410 2090 - 1402 Hindawi出版公司 464829年 10.1155 / 2011/464829 464829年 研究文章 伴随的放疗和化疗对高风险Nonmelanoma皮肤头颈癌 Apisarnthanarax 史密斯 1 Dhruva Nirav 2 Ardeshirpour Farhad 3 珀 乔尔·E。 4 海岸 卡罗尔·G。 3 罗森曼 朱利安·G。 4 肖克利 威廉·W。 3 海沃德 米歇尔·C。 2 海斯 d·尼尔 2 Veness 迈克尔 1 放射肿瘤学部门 宾夕法尼亚大学 艾布拉姆森癌症中心 费城,宾夕法尼亚州19104 美国 upenn.edu 2 医学肿瘤学部门 北卡罗莱纳大学医院 Lineberger综合癌症中心 教堂山,27599年数控 美国 unc.edu 3 头颈外科 北卡罗莱纳大学医院 Lineberger综合癌症中心 教堂山,27599年数控 美国 unc.edu 4 放射肿瘤学部门 北卡罗莱纳大学医院 Lineberger综合癌症中心 教堂山,27599年数控 美国 unc.edu 2011年 25 9 2011年 2011年 14 05年 2011年 27 06 2011年 2011年 版权©2011史密斯Apisarnthanarax et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

背景。使用和可行性报告的多峰性方法使用伴随高风险患者的放疗和化疗nonmelanoma皮肤癌(NMSC)的头部和颈部。 方法。记录患者的头部和颈部NMSC收到伴随CRT北卡罗莱纳大学的2001年和2007年之间。 结果。十五确定病人至少有以下高危因素之一:T4疾病(93%),由(60%)、区域节点参与(40%),和/或复发(47%)。十个病人在术后治疗的设置和五设置。铂为基础的化疗了14个(93%)病人。10的15(67%)患者完成化疗计划,和十三个病人(87%)至少80%的计划完成化疗。轻微的辐射皮炎发生在所有患者,13%的患者达到三年级。没有病人经历了4或5级毒性。31个月的平均跟踪幸存的患者,2年期精算局部区域控制和复发存活率分别为79%和49%,分别。 结论。明确或术后化疗患者局部晚期或地区转移NMSC头部和颈部出现可行的可接受的毒性和良好的局部区域控制。

 1。介绍

Nonmelanoma皮肤癌(NMSC)是全球最常见的恶性肿瘤的发病率在美国超过130万,使它成为一个重要的全球公共卫生问题( 1]。NMSCs出现在解剖方面受到频繁的阳光照射,通常在头部和颈部( 2]。在早期诊断时,局部鳞状和皮肤基底细胞癌的高治愈率超过90%与当地治疗如手术切除、莫氏化学外科、电烙术和放疗(RT) ( 3, 4]。

然而,这些癌症的子集可以生物和临床积极更倾向于当地,区域节点,以及在较小程度上,远处转移性传播 5]。这些“高风险”NMSCs已报告与某些不良预后特征有关,包括大型肿瘤大小、优质,深度入侵,区域节点的参与,复发性疾病,神经周的入侵和免疫抑制 6- - - - - - 8]。

这些高风险肿瘤尚不清楚的优化管理由于缺乏数据。尽管积极的手术治疗和/或RT,局部区域复发的失败代表第一个站点多数(70 - 80%) 9, 10这些病人的和相当大的发病率和疾病相关的死亡率( 3, 11- - - - - - 14]。优化局部区域控制,因此,可以显著提高长期的临床结果。加强局部区域的治疗方法之一是通过多学科集成的方法手术,RT,化疗在各种组合。

已经有越来越多的兴趣使用化疗NMSCs [ 15]。增加化疗肿瘤放射线增减增加局部区域肿瘤控制是一种方法,可能会改善这些高风险患者的结果。化疗的优越性(CRT)除以RT单独建立了肿瘤鳞状细胞癌在许多其他网站,包括粘膜头部和颈部( 16- - - - - - 19),食管( 20.颈),( 21- - - - - - 23),和肛门癌( 24, 25]。然而,增加化疗的作用RT在高危NMSCs很大程度上是未知的证据局限于孤立的案例报告( 26, 27]。

相结合的可行性和毒性系统性机体代理与RT组患者是未知的,特别是因为这些患者具有病人和肿瘤的特点,如年龄和肿瘤表面的位置,这可能会带来不同的毒性比经验丰富的粘膜肿瘤治疗的病人的头部和颈部。我们报告我们的制度经验的可行性、毒性、高风险的治疗和结果NMSCs相伴CRT的头部和颈部。

 2。患者和方法

NMSCs患者的头部和颈部治疗伴随CRT从2001年到2007年被确定通过回顾头部和颈部数据库在北卡罗莱纳大学医院(Lineberger综合癌症中心、教堂山、数控、美国)。非鳞状组织学或基底细胞癌患者和NMSC嘴唇被排除在外,因为这些患者仅仅通过手术治疗主要在我们的机构。患者评估的多峰性团队组成的头部和颈部外科医生,医疗肿瘤学家,和放射肿瘤学家。相比之下,记录患者的头部和颈部的NMSC RT独自处理也评估从1990年到2007年。选择高风险患者特点,患者仅用于化妆品或个人喜好被排除在RT-alone病人组。

临床和病理数据聚集在病人特点、治疗,急性和晚期毒性和治疗结果。患者举行根据与癌症分期指南癌的皮肤,不包括眼睑,阴户,阴茎 28]。毒性是得分根据常见术语标准的不良事件(CTCAE), 3.0版本,为肿瘤化疗和放疗组(RTOG)标准rt,局部区域的再现故障被定义为肿瘤的原发肿瘤床上或治疗后宫颈或intraparotid节点转移的发展。生存时间的测量结果治疗开始。本研究通过北卡罗来纳大学生物医学机构审查委员会。

韦尔奇的差异意味着测试的两个示例 t以及。局部区域控制的利率估计根据累积发病率的方法( 29日,差异被灰色评估的测试 30.]。的无复发生存和总生存kaplan meier称估计方法( 31日),而不同组评估log-rank统计( 32]。风险使用Cox比例风险率计算方法。比例的差异被2-sample测试评估与连续性校正比例平等。所有 P 为双向测试值报告。统计软件包R 2.9.1用于所有统计测试除了呈现在GraphPad棱镜(kaplan - meier情节, 33]。

 3所示。结果 3.1。病人的特点

十五NMSC患者的头部和颈部治疗伴随CRT患者和30 RT-alone被确定。跟踪中位数生存患者31个月(范围,9 - 71个月)CRT患者和35个月(范围,2 - 223个月)RT-alone病人。几乎所有的患者(89%)的男性和白人(98%)(表 1)。这些患者的年龄中位数(66年)预计,鉴于NMSCs典型的年龄表示。大多数病人在两组鳞状细胞组织学(RT CRT 73%, 63%)。被认为是在29个病人治疗和姑息治疗积极1病人RT孤独患者的局部控制。所有患者接受CRT治疗与治疗目的。没有病人免疫抑制。

病人和原发肿瘤的特征。

不。(%)
阴极射线管 RT
总数 15 30.
平均年龄(岁) 65(范围,47 - 84) 66(范围,48 - 89)
性别
男性 14 26
女 1 4
组织学
鳞状上皮细胞 11 19
基底细胞 4 11
位置
脸颊 3 2
耳朵 2 5
眼睛 1 4
额头 2 4
脖子 1 3
鼻子 2 1
Preauricular 2 7
头皮 2 4
T台
T1 0 1
T2 0 4
T3 1 2
T4 14 14
Tx 0 9
N阶段
N0 9 22
N1 6 8
演讲
主 8 11
复发性 7 19
主要治疗
明确的 10 10
术后 5 20.
肿瘤的特性
不可切除的 9 (60) 7 (23)
骨入侵 8 (53) 6 (20)
神经入侵 3 (20) 8 (27)
软组织入侵 7 (47) 8 (27)
积极的利润 2 (40)* 9 (45)*
ECE 2 (13) 2 (7)
多个复发 3 (20) 1 (3)
优质__ 9 (90)组合 8 (62)组合

*术后病人,__中度分化不良,组合肿瘤分级。CRT,放化疗;RT,单独放射治疗;ECE,囊外的扩展。

CRT患者至少有以下高危因素之一:T4疾病(93%),由(60%)、区域节点参与(40%),和/或复发(47%)。总体而言,病人在CRT组拥有更多高危肿瘤特性相比,RT病人:大型肿瘤大小(T)阶段,节点参与,不可切除的肿瘤,骨入侵,软组织入侵,囊外的扩展,多个复发,高档的地位。这些不利因素,T台,由和骨入侵在统计学上不同。所有患者除1 CRT组T4疾病(93%)相比,RT组的47%。与不同的并行resectability和T阶段两组之间,CRT患者倾向于治疗的治疗设置(67%)相比,术后设置RT-treated患者(50%)。一个病人接受CRT的例子如图 1。

病人治疗伴随化疗:60岁白人女性的不可切除的局部晚期T4基底癌的额头涉及额窦,横向轨道,眼外肌肉和眼睑。她收到70 Gy的aefi辐射与顺铂每周30毫克/米2。

 3.2。治疗了

RT是每日,每周5天。中等剂量的辐射疾病总值70 Gy(范围:58 - 75 Gy)在1.8到2 Gy分数。一个病人是计划获得70 Gy,但只接受了58 Gy由于治疗的毒性。亚临床疾病(微观),辐射剂量中值为50 Gy(范围:46 - 61 Gy)在1.8到2.0 Gy分数。光子只发表在3例和12例光子和电子的结合。所有患者治疗使用CT-based三维治疗计划。四个患者接受调强放射治疗(IMRT),主要是为了保留腮腺。组织等效丸8例患者接受剂量增加皮肤表面的肿瘤。

在每种情况下,决定提供化疗结合RT是在多学科的建议头部和颈部肿瘤,肿瘤放射治疗医学肿瘤学家和之间的协议基于整体病人的风险。使用的化疗方案治疗医学肿瘤学家的自由裁量权。鉴于采用含铂方案是与RT 14 15(93%)的患者。每周顺铂(20 - 30毫克/米2每周8例)或卡铂(AUC 2 2例)作为唯一辐射敏化剂在10位病人,而3例收到两个代理与此同时(卡铂,研究者用顺铂,研究者用卡铂和紫杉醇)。一个病人接受口服卡培他滨治疗,而另一个接受顺铂100毫克/米2每3周交货。

 3.3。治疗宽容和毒性

在CRT患者,化疗耐受性良好整体10 15例(67%)患者完成所有计划的治疗方法。十三15例(87%)患者至少80%的计划完成化疗和十四15(93%)完成了所有的课程计划的辐射。两个病人血液毒性,杜绝一个周期的治疗(一个病人血小板计数89000,一个病人的白细胞计数与非国大1.7 - 1.0),而一个病人错过了一个治疗不依从。剩余的2患者错过了治疗因为三年级粘膜炎或精神错乱。每一个病人没有完成所有治疗( n = 5 )每周收到卡铂或顺铂。

伴随化疗期间,没有病人经历了4级或5急性毒性(表 2)。最常见的急性毒性是辐射皮炎,发生在所有15例,轻度(1级或2)在几乎所有的病人(87%)。只有2例(13%)有经验的三年级皮炎需要放射治疗2和6天的休息,分别。在一个病人,脸颊和上颌窦与混合光子和电子与此同时治疗。其他病人接受电子主额头上的网站和光子通过放射的脖子。每周组织等效丸和伴随卡铂用于这两个病人。六个其他的八个病人中使用了丸发达2级皮炎。

总体毒性化疗的病人。

毒性 年级 总没有。
1 2 3
性皮炎 3 10 2 15
粘膜炎 0 4 1 5
结膜炎 2 1 0 3
角膜炎 1 0 2 3
口腔干燥 3 1 0 4
精神状态改变 0 0 1 1
听力损失 0 1 0 1
耳鸣 0 1 0 1
恶心 4 1 0 5
呕吐 1 1 0 2
吞咽困难 1 0 0 1
吞咽痛 2 0 0 2
味觉障碍 1 3 0 4
厌食症 0 2 0 2
减肥 0 4 0 4
疲劳 5 2 0 7
肌酐升高 1 0 0 1
低钙血症 1 1 0 2
低镁症 4 1 0 5
低钠血症 1 0 0 1
贫血 3 0 0 3
白血球减少症 1 2 2 5
淋巴细胞减少 2 2 4 8
嗜中性白血球减少症 1 3 0 4
血小板减少症 3 0 0 3

粘膜炎发生在5例(33%),达到三年级只有1例(7%)。这个病人是处理大量辐射领域包括几乎整个他的左脸,包括轨道和上颌窦和每周的顺铂。三年级2发生角膜炎患者肿瘤直接涉及或相邻轨道,这不可避免地收到完整的处方剂量(70 Gy和50.4 Gy、职责)。一个病人,享年84岁,经验丰富的急性改变精神状态变化对三年级谵妄,需要住院治疗。他治疗伴随RT和每周早就停止了卡铂,因为毒性。

三年级白血球减少症和淋巴细胞减少2和4中观察到病人,分别。一个病人有一个1级肌酐升高促使改变从顺铂方案30毫克/ m2卡铂AUC三次每周。恶心、呕吐、疲劳仅限于1或2级毒性,也没有病人3或4级电解质异常。

严重的晚期毒性是罕见的,发生在只有2例。一个病人开发三年级放射性骨坏死的颞骨,和另一个病人经历了三年级慢性中耳炎听力损失有关。这些毒性预计因为这些正常组织结构是在高风险辐射目标卷和收到完整的处方剂量。

 3.4。治疗结果

2年估计局部区域控制率79%,CRT为69%,RT病人(图 2)。复发的平均时间是7个月,大于85%的失败发生在24个月的治疗。CRT估计2年无复发生存率和RT组分别为49%和60%,分别为(图 3)。估计2年总体生存率65% (CRT)和86% (RT)。的人死后,5死于复发性疾病的患者,2例死了没有疾病的证据。

化疗的局部区域控制(CRT)和单独放疗(RT)治疗的病人。

复发存活率的卡普兰Meier估计。CRT:化疗;RT:放射治疗。

在单变量分析对所有患者复发存活率,有复发存活率下降的趋势软组织和神经入侵,节点的参与,和积极的利润率,但这些并不显著(表 3)。唯一的单变量分析的显著因素是骨头入侵(HR 5.25; P < 0.01 )。

单变量和多变量风险比率无复发生存率。

单变量 多元
因素 人力资源(95%置信区间) P价值 因素 人力资源(95%置信区间) P价值
基底细胞组织学 0.61 (0.3 - -1.3) 0.40 骨入侵 9.43 (2.8 -32) < 0.01
分化良好型的 0.93 (0.4 - -2.2) 0.93 辐射仅 2.72 (7.9 - -9.3) 0.11
T4疾病 0.83 (0.4 - -1.7) 0.72 节疾病 2.60 (1.3 - -5.1) 0.01
不可切除的 0.84 0.76
当地的入侵 2.25 (1.0 - -4.8) 0.17
骨 5.25 (2.5 - -11.1) < 0.01
神经 1.91 (0.9 - -4.1) 0.27
软组织 1.21 (0.6 - -2.5) 0.73
节疾病 1.35 (0.8 - -2.2) 0.19
积极的利润 1.68 (0.8 - -3.5) 0.34
递归式 1.01 (0.5 - -2.1) 0.99
辐射仅 0.71 (0.3 - -1.5) 0.53
辐射打破 2.04 (0.9 - -4.6) 0.27
化疗了* 3.52 (1.4 - -8.8) 0.13

*适用于化疗的病人。人力资源风险比;CI,置信区间。

在多变量分析,骨头入侵(HR 9.43;CI, 2.8 -32; P < 0.01 )和节点参与(HR 2.60;CI, 1.3 - -5.1; P = 0.01 )高度统计上显著相关,更糟糕的结果。如前所述,骨头入侵与决定加化疗rt,因此,我们研究了治疗效果的潜在混杂估计骨入侵状态。当骨骼入侵和控制节点参与Cox比例风险模型,我们发现一个趋势结合形态的临床效益CRT / RT独自复发存活率(HR 2.72;可信区间7.9 - -9.3; P = 0.11 )。患者骨入侵了可怜的无复发生存率在两个治疗组(25%,3年),而病人没有骨头入侵有所改善的结果(86%和68%的3年CRT和RT, resp。)(图 4)。

估计无复发生存患者的骨入侵(a)和无骨(b)入侵放化疗治疗(CRT)和放疗(RT)。

 3.5。失败的模式

6的患者与CRT治疗后复发,2例发达遥远的失败(真皮转移和肺、骨头、肾上腺);两个病人患有晚期(表节点疾病诊断 4)。四个地方或区域失败观察CRT-treated病人;三是孤立的地方失败和一个本地和区域失败。

失败的模式进行放化疗的病人。

病人 主站点 T台 N状态 组织学 不利的特性 类型的失败 复发时间(月) 疾病状态
1 脖子 T4 N0 BCC 地方大举入侵 当地的 24 内德
2 鼻子 T4 N0 鳞状细胞癌 围神经的入侵,总值积极的利润 当地的 7 国防部
3 脸颊 T4 N0 鳞状细胞癌 不可切除的 当地的 6 国防部
4 脸颊 T4 N1 鳞状细胞癌 不可切除的,节点的参与 地方+区域 5 国防部
5 头皮 T3 N3 鳞状细胞癌 节点的参与 遥远的 5 国防部
6 耳朵 T4 N2b 鳞状细胞癌 不可切除的,节点的参与 遥远的 9 国防部

缩写:BCC:基底细胞癌;鳞状细胞癌:鳞状细胞癌;奈德:没有证据表明疾病;国防部:死于疾病。

 4所示。讨论

尽管NMSC是常见的在世界范围内,最激进的形式的疾病的患病率是未知的,因为大多数癌症监视注册表不跟踪NMSC。我们估计,大约2 - 4%(或6例/年)所有头颈部肿瘤的治疗在我们机构有一个诊断NMSC 2001年至2007年,这一罕见的,但不是罕见的疾病在我们的实践。目前,没有明确建立角色存在明确的或辅助治疗的化疗NMSCs,单独或结合RT或手术。这项研究是第一个报道的多个高危NMSCs患者头部和颈部治疗伴随RT和化疗。

我们的经验表明,化疗与RT是可行的和一般耐受性良好以最小的患者人群发病率为交付。很多病人使用的化疗方案可接受的耐受性的历史和成功对于使用CRT的其他癌症,尤其是粘膜头部和颈部癌症。几乎所有患者都能够完成治疗计划:87%的患者至少80%的计划完成化疗和放射治疗计划完成93%。这优于经验的CRT使用类似的其他恶性肿瘤化疗方案。

皮肤毒性终点评估很重要,因为一个治疗这些患者的主要目标是最大化皮肤表面的辐射剂量,以有效地治疗肿瘤。这个问题是相当不同的,当辐射粘膜癌的头部和颈部(例如,口咽、喉),减少辐射剂量对皮肤。增加皮肤毒性化疗相结合的头颈NMSC的设置,因此,不清楚。

我们的数据表明,伴随化疗的使用设置的non-skin-sparing放射治疗在头部和颈部是可行的和可接受的毒性从过度放射治疗减免之后皮肤毒性还很少。,严重放射性皮炎的利率仅为13%,这有点奇怪,因为我们预期更高的利率在组织等效丸用于绝大多数(75%)的患者。很可能毒性利率可能是低估了由于回顾性临床记录审查的性质。临床医生可能是报告只有急性皮肤毒性外目标体积区域。此外,临床医生在评估可能会有困难攷虑辐射皮炎患者。因为治疗肿瘤经常包括放射治疗领域的重要组成部分,这可能是难以区分攷虑皮炎和肿瘤坏死。

严重的粘膜炎是罕见的15例(1),在我们的病人,因为大多数预期的放射治疗量都集中在皮肤或单方面的脖子,因此,减少剂量口腔和咽。血液毒性也是可以接受的,主要是由于使用低剂量化疗在每周的时间表在大多数病人。

由于小数量的病人在我们的研究中,结论不能对这种治疗方法的疗效在头部和颈部NMSCs。由于患者的异质性特征与CRT患者仅RT,增加化疗的治疗获得RT在这项研究还不能进行完全评估。局部区域与CRT控制利率,然而,是鼓舞人心的,尤其是考虑到这个病人组的高比例的高风险特性如表所示 1。

我们的结果在CRT -和RT-treated患者优于发表文献中报道的。机构的评论局部晚期T4病变处理RT独自持续显示初始局部控制为主要病变率从50%到75% ( 3, 11, 12, 14)和复发病灶(41%到50% 3, 11]。这些研究最终抢救治疗后局部控制利率从59%到90%不等( 11, 14),但频繁与重要的发病率有关。局部区域控制利率在我们的研究中是70% T4病变患者接受明确的CRT。

本研究的主要局限是回顾性本质和少量的病人。然而,据我们所知,没有其他数据以外的病例报告( 26, 27)存在于使用CRT NMSC的头部和颈部。我们的经验提供初始数据以支持额外的探索这对高风险头颈NMSCs治疗方法。I和II期研究结合RT与化疗或靶向制剂在这些病人适当的考虑。基于我们的制度经验,每周顺铂或卡铂方案是合理的考虑并发化疗平台在未来的临床试验,考虑到可接受这些药物的毒性和易于管理。跨塔斯曼放射肿瘤学小组合作中的冷酷(曲格列酮05.01)目前病人进入大型III期试验,随机排列切除高风险(节点积极或T3-4)的头部和颈部皮肤鳞状细胞癌辅助RT有或没有伴随每周卡铂。从这个试验结果应该提供重要证据的效益或缺乏效益增加化疗RT在这些患者。Antiepidermal生长因子(EGFR)代理如西妥昔单抗或埃罗替尼将是另一种方法考虑作为机体代理商,因为初步报告表明EGFR通路可能发挥重要作用的正常生理皮肤的表皮,( 15)和潜在NMSC转移性疾病( 34, 35]。

这项研究提供了初步,存活率存在数据相结合的可行性和耐受性化疗与RT治疗高危NMSCs的头部和颈部。我们的数据也证实了先前的报道,一些NMSC患者死亡和复发的高危疾病。没有经过验证的有效性,这种类型的多峰性治疗至少应该被认为是一种积极的治疗方法对局部晚期疾病或肿瘤和淋巴结的转移。在我们的机构,我们一般考虑利用伴随CRT病人不可切除的疾病(通常包括患者骨入侵)或者具有积极的利润或节点疾病手术后。之前成为一个被广泛接受的治疗方法在这些患者中,还需要进一步的研究来全面评估患者的毒性和更好的定义子集可能受益于形态相结合治疗。

 信息披露

j·珀,瓦里安的顾问。

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