人类子宫活检:研究价值和常见陷阱

摘要

人的子宫由内子宫内膜、肌层和外浆膜组成。子宫在健康和疾病方面的功能知识涉及生殖、生育、胚胎学、妇科、内分泌学和肿瘤学。子宫活检的研究对进一步了解人类子宫生物学至关重要。这个简短回顾探讨子宫活检的价值在妇科和人类生殖研究和探讨了在分析数据时遇到的常见问题产生不同类型的子宫切片,目的是提高质量、再现性,临床可译性的未来研究。

1.简介

生殖学、生育学、胚胎学和早期发育学研究人员以及妇科医生、内分泌学家和癌症生物学家经常研究人类子宫，因为它是一个与他们所有研究相关的器官。子宫是一个激素反应器官，它是许多激素的主要目标，包括卵巢性类固醇[1,2]。人类子宫的主要特征是月经，这是一个独特的过程，仅限于人类和高级灵长类动物;因此，人类子宫生物学的这一特殊方面不容易在普通的实验室动物模型(如鼠或啮齿动物模型)中建模[3.]。因此，从患者获得的子宫活检对我们目前对人类子宫生物学的理解是无价的。人类的子宫是一个“梨形”的盆腔器官，其基本目的是容纳胚胎/胎儿直到分娩。“子宫”一词通常不包括输卵管和子宫颈;两者都是子宫体的连续体。子宫壁由三层组成(图)1）：（1）外浆膜其含有来自胚胎内脏腹膜来源的perimetrial盖;（2）含有专门平滑肌，间质，和血管子宫肌层;和（3）子宫内膜，这是包含上皮，间质，血管，白细胞和一个复杂的内粘膜层。因此，术语“子宫活组织检查”可表示包含这些组织层中的任何一个或所有组织样品。然而，子宫肌层和子宫内膜是人类子宫壁由子宫生物学家常规活组织检查，并研究了两个主要的层。

2.收集子宫内膜

子宫内膜，即子宫内膜，很容易通过位于子宫下部的中空结构子宫颈进入，子宫颈直通阴道。子宫内膜延伸至子宫颈内孔和子宫颈内上部(图)1)。它包括两个功能不同的层，表层功能层和位于肌层下的深层基底肌层(图)2)[4,5]。

在绝经前妇女中，是泛函分析容易接近，并且可以与门诊和住院活检方法，或者使用吸力（pipelle）刮匙收获（图3.）或用金属刮刮。然而，更深的基蜕膜通常不是在保存完好绝经前子宫访问，并与pipelle或甚至更广泛的刮匙活组织检查，所获得的功能主义量巨大取决于最佳采样技术和对周期相位。例如，在自发（月经期）或医源性（创伤性）出血时获得pipelle活组织检查可能包含大多血液没有太多的子宫内膜组织。其中的一些问题可以通过采用在完整子宫特殊的技术，如切除下宫腔镜直视子宫内膜的以获得含有基蜕膜全厚度子宫内膜样本来克服。然而，这通常是一个额外的和更侵入性的过程，它可以不被常规进行，因此将需要进一步伦理方面的考虑，因此需要额外的时间，辅导关于特定风险，且因此资源[6]。绝经前基蜕膜也可收获作为来自子宫切除标本，其中可以含有泛函分析中，基蜕膜获得全厚度子宫内膜样本楔形活检和底层肌层[7)(图3.)。这是重要的注意，然而，子宫切除所述指示通常是一个潜在的子宫病理学，如重月经出血，子宫内膜异位，或恶性肿瘤[8];因此，样本可能不能代表一个正常健康的子宫内膜。此外，当药物治疗失败时，大多数妇女会因良性疾病而进行子宫切除术，因此仍会例行进行激素治疗，如曼月乐宫内节育器或促性腺激素释放激素(GnRH)类似治疗。这些外源性激素会改变子宫内膜的表型和功能，因此，在检查正常子宫内膜时(在接受任何激素治疗后至少3个月)，需要一段激素暴露后的洗脱期，以避免外源性激素的影响。一些作者在婴儿分娩时进行了胎盘床活检，在那里可以获得一些浅表肌层组织的蜕膜组织[9]。

与此相反，在绝经后妇女和绝经前妇女上排除对子宫内膜卵巢周期性激素的影响激素制剂，（例如GnRH类似物），不存在子宫内膜层泛函分析。因此，当内膜进行采样，收获的活组织检查将只包含子宫内膜的干细胞富基蜕膜层[10,11]。此外，在子宫切除术样本中从薄的子宫内膜取下的全层活检(甚至可能来自刮宫)总是包含潜在的子宫肌层;因此，检查子宫内膜特异性基因表达的研究可能受到包括在整个活检中的肌层表达水平的影响。在子宫内膜癌研究中，获得全层子宫活检来进行快速冷冻或RNA研究是具有挑战性的，而且通常不可能，因为标本必须在一开始就完整保存以供病理学家检查和分期目的[3.]。因此，刮匙或pipelle活检是大多数研究唯一可用的抽样方法。根据不同的尺寸和癌症的性质，浅表子宫内膜活检可以含有恶性或良性子宫内膜，或它们的组合。癌细胞包括在整个冷冻或新鲜收集组织活检的实际比例可能会影响获得的数据，但并不容易确定。苏木精和曙红（H＆E）染色和冷冻组织切片的形态学评估可以是适合在某些情况下。此外，其他人也探讨研究，表示与特定病理子宫内膜的细胞因子或代谢环境子宫流体的可能性[12]。

有在子宫内膜细胞表型的变化显著和在月经周期的不同阶段发挥作用[1,13]，包括增殖，decidualisation，并且在激素响应性的变化。细胞组合物还隔着月经周期显著变化。例如，含有分泌相泛函分析层的样品将包含由于发生在该周期结束时的大规模浸润白细胞的白细胞占高达30％的基质细胞[14]。这些变化在细胞增殖和组合物主要限于泛函分析层，这是相关的生育力和绝经前妇科疾病，如月经出血[15,16]。因此，生育研究人员主要关注这一层，原因显而易见，他们通常只对那些希望保护子宫和生育能力的女性进行包含功能型层的活检。17,18]。相比之下，干细胞生物学家集中多个基蜕膜层上，因为它已经假定怀有子宫内膜干细胞[5,10]。

由于子宫内膜是卵巢激素的主要靶器官，子宫内膜活检自然应该在月经周期阶段进行检查，从而与该阶段卵巢激素的显著影响相关[1]。通常，细胞类型特异性基因表达或蛋白质的定量研究处理整个子宫内膜样本而不必考虑包括在每个样品中的不同细胞类型[19- - - - - -21];因此，通过分析整个活检得到的结果中，细胞类型特异性的改变可能被稀释或掩盖。除非使用特定标记进行正常化，例如用细胞角蛋白标记上皮细胞以评估活检中特定细胞类型的比例，否则最终结果将受到包括细胞类型的异质性的影响[11,22,23]。

子宫内膜不同类型细胞间的细胞间相互作用也很重要，有证据表明上皮细胞和基质细胞间的相互作用在激素调节中发挥重要作用，例如在类固醇激素受体表达的情况下[1,2]。不破坏组织结构而直接在细胞水平上评估基因或蛋白表达的方法，如原位杂交[11]，免疫组织化学[21]，或免疫荧光[23]，将删除这种偏见。分离细胞直接也可以用基于抗体的荧光激活细胞分选（FACS）来实现[10]或磁珠分选[23]这也将允许延长在孤立的，活细胞在体外或在体内模型中采用任一功能性研究。技术，如激光捕获显微切割[24,25]还可以采用以提取从冷冻组织切片的特定细胞类型。这种方法将允许从不同的子宫内膜区室直接比较和子宫内膜上皮进一步深入的分析和基质细胞。此外，该新颖技术的成像质量仪（Fluidigm公司）最近被用于在子宫内膜第一次优化，扩大我们详细研究子宫内膜[能力26]。这样的技术提供对子宫内膜组织的高度详细的功能和表型分析显着的平台，在这种情况下使用金属标记的抗体，而不是在传统的流式细胞仪或在免疫研究中使用的荧光染料。因此，它允许在单次子宫内膜组织部分标记的更大数量的同时分析。尽管基因或基因产物的细胞类型特异性表达的空间可以用上述方法观察到的，量化仍然是一个挑战。使用各种半定量评分系统²及电脑图像分析方法[14试图减少观察者的偏见;但没有一个能完全解决这个问题。这些新技术的使用和优化分析方法的进一步研究将继续增加我们对人类子宫内膜结构和细胞特异性功能的理解。

为了避免常见的陷阱，研究人员检查子宫内膜活检应遵循已公布的，精心的，和标准作业程序可用于特定疾病[7,27]。这些都是旨在协调使用人子宫内膜样产生的数据，提高质量，重现性和研究的临床译。

2.1。子宫内膜取样常见问题的解决方案

2.1.1。输卵管子宫内膜活检/子宫内膜刮除术

遇到的主要问题与这些活检(1)子宫内膜材料不足的包容和(2)子宫内膜functionalis抽样,除非在某些患者(如绝经后妇女或那些特定的激素制剂如促激素类似物/孕激素的减少动态和周期性的卵巢激素的影响产生子宫内膜functionalis)。为纠正或解释这些问题，组织病理学家应对活检内容进行仔细的组织学评估，并相应地在出版物中报告[2,4,10,11,17]。

2.1.2。收获来自子宫样本子宫内膜

从子宫切除术样本中采集子宫内膜的研究，从一开始就应该明确他们是打算采集全层样本(这需要打开宫腔)，还是采用其他刮取或抽吸的方法来获取大部分子宫内膜的功能。采集全层子宫内膜时，方法应包括在子宫腔内取活检的确切位置(如宫腔、前壁或后壁)的详细信息。如果研究而生成的数据利用女性的子宫内膜样本下橄榄只有一层(例如,绝经后),与绝经前妇女的子宫内膜厚的子宫内膜有明显的下橄榄和functionalis地区,有必要澄清的层(提供健壮和可重复的结果相比2]。在全厚度的子宫内膜样本中包含子宫肌层细胞会影响一些数据。例如，如果肌层细胞有一个独特的基因表达模式，可能被错误地解释为与子宫内膜有关。在这种情况下，使用诸如激光捕获微解剖等特定技术将允许精确地分离特定类型的细胞。如果子宫内膜是从子宫切除术标本中获得的，使用吸引或刮除而不打开子宫，注意事项在章节中提到2.1。1以上，应遵循。

3.收获的子宫肌层

子宫肌层样本最常在剖宫产术(CS)中获得，因为子宫肌层很容易从子宫切口取出[28]。常规CS的子宫切口是子宫下段前方的横向切口。子宫的下段通常在妊娠晚期和分娩时发育，位于生理收缩环和产科内部os之间。29]。它是一种更薄，子宫肌层的多种纤维部分，这也比子宫体的在劳动子宫其余活性较低[三十,31]。甲肌层活检可从上或横向子宫切口的下边缘采取[28]。肌层功能研究以及许多分子生物学研究经常在这些活检上进行。然而，肥胖、糖尿病、妊娠、有无分娩、单胎或双胎妊娠、既往子宫手术引起的纤维化等因素都可能影响研究结果。32- - - - - -35]。此外，数据应该以这些活检的上下文中来解释正在从妊娠子宫，其具有进行了大规模的肥大[获得36]和已经暴露于相关的激素环境妊娠[37]。肌层活检的位置可能对数据分析也有影响;例如，在典型的子宫上段(在子宫上段做垂直切口)进行的子宫上段活检可能与从子宫下段获得的子宫肌层具有不同的特性[38];然而，相对于收缩性研究中，目前的证据表明，有从上部和下部子宫区段中获得的活组织检查肌层之间没有显著差39]。

可以在妇科手术时采集非怀孕子宫肌层，通常是在子宫切除术后[40或者子宫肌瘤切除术。子宫肌瘤切除术样本可能含有平滑肌瘤组织，但子宫切除术获得的样本可以取自子宫的任何部分，有或没有常见的病理病变，如平滑肌瘤或腺肌瘤[16]。有趣的是，公布的功能研究通常比较未孕和怀孕的子宫肌层，例如评估肌肉纤维的收缩，但不一定考虑来自不同领域的子宫比较得出肌纤维的影响[41,42]。这可能会影响生成数据的质量，例如，非妊娠子宫肌层纤维来自于子宫底部，而妊娠子宫肌层来自于子宫下段[43]。这个问题是由没有可辨别的下段在妊娠子宫中存在的事实进一步复杂化;因此，我们建议，应设法从非妊娠子宫前子宫下主体和从所述横切口CS的上边缘收集肌层组织努力获得类似组织为比较研究。最后，由于子宫肌层包含不同肌层层[43,44，肌肉纤维的确切来源也可能使结果混乱。

4.结论

总之，子宫活检是人类组织的宝贵来源，使用这些生物探针的研究对我们目前对怀孕、生育和许多妇科疾病的理解做出了重大贡献。当收集和处理子宫活检进行研究和生物库时，仔细考虑许多缺陷是必要的，这些缺陷可能会混淆从它们获得的结果，严格遵守已公布的标准手术程序也是必要的。这将使研究人员能够利用这些重要的生物特征来发现诊断和治疗的目标，从而使数百万患有产科和妇科疾病的妇女受益。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

作者的贡献

D.K.H.构想手稿。上午，A.K.，文学硕士，R.A.，新界和D.K.H.编写初稿。上午。和D.K.H.严格校订手稿和准备的参考资料。所有作者修订和念稿子，并通过了提交最终版本。

致谢

笔者想感谢利物浦妇女NHS信托基金会和英国利物浦大学，为他们的继续支持。这项工作是由妇女福利（授权号ELS706，RG1073和RG2137），健康研究研究所（ACF和ACL），以及利物浦妇女医院癌症慈善机构的支持。

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