托西利珠单抗对脂质谱与心血管事件相关性的影响:一项回顾性队列研究

摘要

客观的．研究托西珠单抗启动对脂质谱的影响，与任何心血管事件的复合相关。方法．一项回顾性队列研究，使用费萨尔国王专科医院和研究中心数据库2014年1月至2019年12月的数据。≥18岁的类风湿性关节炎或幼年特发性关节炎患者，开始接受托西珠单抗或其他生物治疗(抗tnf或利妥昔单抗)，随访间隔时间至少为6-12个月至3-5年。排除任何确诊心血管疾病或年龄小于18岁的患者。结果．在托西珠单抗组中只有1例心血管死亡。50%的病人得到了治疗 和 与对照组（60个月）相比，托西利珠单抗组在36个月时的治疗时间更短， 0.001.他汀类药物使用组之间没有显著差异（27%对28%），但是，托西利珠单抗组的阿托伐他汀平均剂量显著高于对照组（20.6%） mg对16.6 mg，0.03)。结论．缺乏证据表明托西珠单抗治疗继发高脂血症与心血管风险增加相关。

1.介绍

白细胞介素-6（IL-6）抑制剂，其中一种是单克隆自身抗体tocilizumab，早在2010年就已被研究并批准用于类风湿关节炎治疗，以及其他自身免疫性疾病，包括系统性青少年特发性关节炎、Castleman病、多发性骨髓瘤、系统性红斑狼疮和最近2例巨细胞动脉炎每周皮下注射一次或每四周静脉注射一次，剂量为4-8 在类风湿性关节炎的早期阶段，mg/kg和mg/kg可减少疾病活动、诱导缓解和逆转关节损伤[1.].托昔单抗对血脂谱的影响尚不清楚，因为文献中已观察到高脂血症是托昔单抗最常见的副作用；然而，其机制尚不清楚[2.,3.］．

理论上，IL-6是在自身免疫和炎症调节中起重要作用的细胞因子，其水平通过增加甘油三酯的脂肪细胞脂解直接与胰岛素抵抗和游离脂肪酸相关。考虑到tocilizumab是一种IL-6抑制剂，可以阻断IL-6受体，我们发现治疗后IL-6水平出现升高，提示血脂异常的机制是IL-6的直接作用[4.］．

研究人员对其安全性和有效性进行了研究，发现其不良反应与甲氨蝶呤对照组相似(托西珠单抗79.9% vs.甲氨蝶呤77.5%; )除了tocilizumab组总胆固醇和低密度脂蛋白升高，但没有报道心血管发病率或死亡率增加，其临床意义目前尚不清楚，需要进一步的长期随访[5.］．2010年1月13日至2011年6月20日期间在5个国家(巴林、伊朗、科威特、卡塔尔和阿联酋)进行的一项开放标记的4期研究显示，95名参与者的血胆固醇确实增加了10.5% [6.］．

类风湿关节炎和几乎所有其他自身免疫性疾病通过全身炎症直接或间接影响与心血管疾病的风险相关[7.，以及疾病活动与治疗(主要是IL-6 tocilizumab与心血管风险)之间的关系，在中东，尤其是沙特阿拉伯王国从未被研究过。

2.材料和方法

2．1．数据源

我们进行了一项回顾性队列研究，使用的数据来自费萨尔国王专科医院(KFSH)综合临床信息系统(ICIS)数据库，该数据库是一个本地系统，包含来自多个不同管理护理计划(急诊、住院和门诊服务)的纵向医疗和药物数据，通过收集2014年1月至2019年12月在利雅得KFSH随访的所有成人风湿病患者的数据。

该研究是根据《赫尔辛基宣言》的伦理原则和费萨尔国王专科医院的临床研究政策和指南进行的。

病人的隐私是通过一个只有调查人员知道的密码来保存数据的。费萨尔国王专科医院和研究中心的机构审查委员会(IRB)批准了研究规程和隐私预防措施。

2．2.研究设计

我们确定了年龄在50岁以上的成年患者≥18岁，诊断为类风湿性关节炎或幼年特发性关节炎，已开始使用托西利珠单抗（无论是未使用bDMARDs或以前使用过bDMARDs）或其他生物治疗（抗TNFs或利妥昔单抗）世卫组织至少有基线实验室结果，包括开始生物治疗前的血脂状况，以及在诊所或日间医疗单位开始治疗至少6-12个月至3-5年后的随访时间间隔。

如果患者有任何确定的心血管疾病病史，包括不稳定性心绞痛、非致死性心梗和非致死性中风病史，则被排除。我们也排除了在开始生物治疗时年龄小于18岁的患者。

2.3.成果评估

主要结果是治疗开始对血脂水平的影响，根据美国国家胆固醇教育计划(NCEP)的定义有高脂血症(见表)1.)，用于费萨尔国王专科医院和研究中心的任何心血管事件的复合(如果有的话)治疗开始后，包括非致死性心梗、不稳定心绞痛、非致死性中风和心血管死亡率。

次要结果包括评估托西珠单抗剂量增加对脂质谱和心血管事件的影响，以及对两组中使用降脂药物的患者百分比和发生心血管事件的风险的看法。

对于协变评估，我们测量了可能与心血管风险相关的基线变量，包括（高血压、糖尿病、血脂异常、体重指数和吸烟史）我们还评估了人口统计学、诊断时间和其他共病。

２.４.统计分析

通过直方图目视检验和Kolmogorov-Smirnoff检验对数据进行正态性检验。为了比较研究组的基线，我们使用 -连续变量和卡方的非参数Mann-Whitney检验或非参数Mann-Whitney检验( )分类变量分析：使用配对样本对3个月和6个月时脂蛋白水平的变化进行双变量比较 -检验或相应的样本威氏符号秩检验。由于我们的研究设计为回顾性图表回顾研究，我们有固定的样本量，所以没有进行研究后功率分析，因为它的价值不大。

我们使用Kaplan-Meier (KM)曲线来描述观察期间脂蛋白水平的变化。为了比较KM曲线，我们使用log-rank test (Mantel-Haenszel)来评估两组之间的差异。此外，我们使用混合效应回归模型来评估两组在随访期间血脂水平变化的差异。一个在单变量或多变量模型中值< 0.05被认为有统计学意义。使用部分相关性评估tocilizumab剂量与胆固醇、甘油三酯、LDL和HDL水平之间的关系，并对其他预测因素进行调整。

3.结果

共有71例符合纳入标准的患者被确定并纳入tocilizumab组(图)1.)，对照组中72例患者接受生物dmard(抗肿瘤因子或利妥昔单抗)，这些患者从未在任何时候使用过托西珠单抗。

两组之间的基线人口统计数据相似，包括性别，女性多于男性(托西珠单抗组为83%，对照组为88%)，以及其他潜在心血管危险因素，如吸烟史和BMI。然而，对照组的平均年龄显著高于治疗组( 和 ,  0.001）（表1）2.)，平均病程为( 和 )分别在托西珠单抗组和对照组中。伴随慢性疾病的报告无显著统计学差异(表)3.）.

在基线检查时，两组之间的平均脂质分布在统计学上没有差异（表1）4.）.没有心血管事件(稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、非致死性心肌梗死或中风)在任何组中被记录或报道。在托西珠单抗组中只有1例心血管死亡。

通过回顾性收集的数据，对不同时间点的脂蛋白水平变化进行Wilcoxon符号秩检验，结果显示基线时的脂蛋白水平中位数显著高于指定时间点的脂蛋白水平中位数（表1）5.）.例如，在tocilizumab组，HDL水平在3个月内显著增加值为0.04，同时，对照组的脂蛋白水平没有变化。

在6个月、12个月和18个月的随访中，总胆固醇均显著升高( ,0.03，<0.001）和LDL-C(0.01， <0.001， <0.001)，在对照组分析。

百分之五十的患者达到了最佳状态 和 tocilizumab组在36个月时与对照组相比，对照组有一半的患者在更长时间内达到中位数(log-rank检验， ,分别 ）.另一方面，各组间的甘油三酯水平没有差异（对数秩检验，χ2 (1) = 3.84, ）.

治疗组高hdl无时间的中位生存时间为18个月，对照组为30个月，随访6年，明显长于治疗组(log-rank检验， , )（图2.）.

通过进一步分析数据,考虑在BMI,没有非凡的发现在两组血脂仅6个月后,在重大的改变被发现患者体重指数低于30叫组LDL水平在6日,18日和24个月相比对照组。

在研究的任何时间点，患者都在使用他汀类药物(阿托伐他汀是最常用的药物)作为降脂剂，两组之间无显著差异(27%-28%)。然而，与对照组相比，托西珠单抗组阿托伐他汀的平均剂量明显更高(20.6 mg vs. 16.6 mg， 0.03). 根据多个变量（如基线血脂水平和诊断时的年龄）调整不同时间点的托西利珠单抗剂量与胆固醇和脂蛋白水平之间的相关性，这表明在18个月的治疗期间甘油三酯水平在统计学上增加( )(表6.）.

4.讨论

已对托西珠单抗作为随后高脂血症的一个众所周知的原因进行了彻底的研究[8.–11];然而，心血管安全与这种脂类风险并没有完全联系;多项随机对照试验和描述性研究未能将使用tocilizumab与其他生物治疗相关联的任何心血管事件风险[10–14］．

在该队列中，我们的结果与其他研究具有可比性，因为缺乏证据表明托西珠单抗治疗继发高脂血症会增加心血管风险。在tocilizumab组中，只有1例老年患者在经历了复杂的住院病程和包括COPD、糖尿病和高血压在内的多种合并症后发生了急性冠状动脉综合征的住院死亡率。然而，值得注意的是，在她因多重感染而反复入院死亡之前，托西珠单抗被保留了几个月。此外，她的脂质水平始终正常，托西珠单抗剂量没有增加的报告，因此，考虑到她的脂质水平正常，将此类事件联系起来并不能反映托西珠单抗对心血管安全的直接影响。

如预期的那样，两组均报告进行性显著高脂血症;然而，在不同的时间点，对照组的脂蛋白水平明显高于tocilizumab组，这与Gabay等人的研究报告不同，通过对比tocilizumab和adalimumab之间的脂质谱，托西利珠单抗组的低密度脂蛋白和高密度脂蛋白在24周时显著高于阿达木单抗组[15］．然而，在亚组分析中，当考虑到患者的BMI时，值得注意的是，与对照组相比，tocilizumab组的BMI较低的患者在6个月、18个月和24个月时出现了显著的高LDL差异。

在我们的研究中观察到的两组之间的显著差异可能是次要的未测量的因素，例如，疾病活动，没有评估;除此之外，在对照组中发现了一个年龄较大的群体，这可能会导致一些混淆。值得一提的是，两组患者在研究期间任何时间点的整体降脂剂(阿托伐他汀)使用百分比相同;然而，托西珠单抗治疗组的平均剂量高于对照组的平均剂量(20.6 mg vs. 16.9 mg;0.03)，这可能会混淆托西珠单抗组中观察到的脂质水平，请记住，在我们的研究中，他汀类药物使用/剂量和脂质水平之间没有直接的相关性。

关于高脂血症模式，值得注意的是，与平均持续时间分别为36个月和60个月的对照组相比，托西利珠单抗组中更多的患者主要在较短的时间内出现血脂异常（高总胆固醇和低密度脂蛋白水平）(0.001);之前的文献中没有类似的发现来比较这样的结果，但一些研究已经描述了进行性高脂血症与托西珠单抗在短时间内，早在12周，一直持续到24周，在52-104周几乎回到基线[16–18];未与其他生物制剂进行直接比较。

我们的研究的优势主要体现在作为一项队列研究，将托西珠单抗与其他生物治疗进行了两组比较，这为测试结果提供了进一步的意义;除此之外,我们的研究考虑了许多潜在的不可能混淆任何协会,主要是由不含任何之前患者心血管事件,除了近匹配两组间基线特征包括一些心血管疾病的风险因素,例如,吸烟,肥胖,以及其他并发症，如高血压和糖尿病。这是在中东地区，特别是沙特阿拉伯发现的第一个研究，因为之前没有对研究主题进行评估的本地研究。

另一方面，考虑到心血管事件可能是高脂血症的长期后果，该研究的局限性可以通过对已开始服用该药物的患者的短期随访来认识；然而，最近在该机构中引入托西利单抗的时间不超过六年有限的患者数量和随访血脂状况。我们可以补充说，我们的中心作为一个大型三级转诊中心，将限制一些心血管事件或死亡率的出现或报告，因为我们的大多数患者来自周边地区，并且会在当地医院出现任何此类事件，限制了我们的数据，尤其是f或心血管死亡率。

5.结论

缺乏心血管风险增加与托西珠单抗治疗继发进行性高脂血症相关的证据。这与国际上的随机对照研究是平行的。

数据可用性

费萨尔国王专科医院和研究中心的机构审查委员会(IRB)批准了研究规程和隐私预防措施。符合获取机密数据标准的作者可以要求提供数据。

的利益冲突

作者报告在这项工作中没有利益冲突。

致谢

作者承认以下事实：阿卜杜拉·阿尔达兰医学博士、艾哈迈德·阿尔沙伊赫医学博士、萨尔曼·阿尔萨勒医学博士和沃尔特·孔卡医学博士；提供和护理研究患者的参与研究者；来自沙特阿拉伯王国利雅得费萨尔国王专科医院和研究中心医学部；阿马尔·阿尔沙马里和瓦德·阿尔巴拉维医学博士有助于数据收集。

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