IJR 国际风湿病学杂志 1687 - 9279 1687 - 9260 Hindawi 10.1155 / 2021/5535486 5535486 研究文章 叫影响血脂相关心血管事件:一项回顾性队列研究 https://orcid.org/0000 - 0001 - 5774 - 6821 Alsulaim Toka 1 https://orcid.org/0000 - 0001 - 9454 - 1980 Alhassan 努尔 1 卡里尔 哈拉 2 Almutlaq 阿卜杜拉 1 詹森 蒂姆 1 风湿病学部门 医学系的 国王费萨尔专业医院和研究中心 利雅得 沙特阿拉伯 kfshrc.edu.sa 2 生物统计学的 流行病学和科学计算 国王费萨尔专业医院和研究中心 利雅得 沙特阿拉伯 kfshrc.edu.sa 2021年 13 8 2021年 2021年 11 1 2021年 18 7 2021年 13 8 2021年 2021年 版权©2021 Toka Alsulaim et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

客观的。研究叫发起对血脂的影响,在相关任何心血管事件的一个组合。 方法。回顾性队列研究中,使用数据从国王费萨尔专科医院和研究中心数据库,从2014年1月至2019年12月。类风湿性关节炎患者或幼年特发性关节炎≥18岁,开始叫或其他生物治疗(anti-TNFs或利妥昔单抗),包括,随访间隔时间至少6 - 12个月的3 - 5年。任何建立心血管疾病患者或年龄< 18岁被排除在外。 结果。只有一个叫组的心血管死亡率报告。百分之五十的患者达到 高 胆固醇 水平 ≥ 5.2 更易 / l 和 低密度脂蛋白 ≥ 3.37 更易 / l 叫组在36个月的短时间内控制(60个月)相比, P 0.001。组间没有明显差异应用他汀类药物(27%比28%),然而,有一个更高的平均剂量阿托伐他汀在叫组比对照组(20.6毫克和16.6毫克, P 0.03)。 结论。有一个缺乏证据的心血管风险增加相关高脂血症二次叫治疗。

 1。介绍

白细胞介素- 6 (il - 6)抑制剂,其中一个叫,一个单克隆自体抗体,研究和2010年批准用于治疗类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病包括systemic-onset幼年特发性关节炎,Castleman病,多发性骨髓瘤,系统性红斑狼疮,在2017年,最近,巨细胞动脉炎。它已每周或每4周皮下注射一次静脉注射剂量的4 - 8毫克/公斤,发现减少疾病活动,诱导缓解和扭转早期类风湿性关节炎(关节损伤 1]。叫对血脂的影响还不是很清楚,因为它已被观察到的文献中,高脂血症是叫的最常见的副作用;然而,这个机制还不清楚 2, 3]。

从理论上讲,il - 6是一种细胞因子,在自身免疫和炎症中扮演一个重要的角色的规定,及其水平直接相关的胰岛素抵抗和游离脂肪酸增加甘油三酯的脂肪细胞的脂解作用。鉴于叫是一个il - 6块白介素受体抑制剂,它是发现,il - 6水平似乎增加了治疗后,这表明潜在的血脂异常的机制由于直接影响il - 6 ( 4]。

其安全性和有效性进行了研究,指出,类似的不利影响,指出甲氨蝶呤对照组(79.9%叫比77.5%甲氨蝶呤; P = 0.484 ),除了更高的总胆固醇和低密度脂蛋白的叫,但没有报告增加心血管疾病的发病率或死亡率,及其临床意义尚不清楚,直到现在,这需要进一步长期随访( 5]。一个开放的,在5个国家第四阶段研究(巴林、伊朗、科威特、卡塔尔和阿联酋)1月13日之间,2010年6月20日,2011年,确实显示增加了10.5%在95名参与者中血胆固醇( 6]。

风湿性关节炎和几乎所有其他自身免疫性疾病相关的心血管疾病的风险通过直接和间接影响的系统性炎症( 7),和疾病的关系和治疗活动,主要是il - 6叫和心血管风险,从未被研究过在中东,特别是在沙特阿拉伯王国。

 2。材料和方法 2.1。数据源

我们进行了一项回顾性队列研究,使用的数据来自国王费萨尔专科医院(KFSH)综合临床信息系统(艾多酷)数据库,这是一个本地系统包含纵向医药数据从不同的管理式医疗计划(应急、住院和门诊医疗服务),通过收集数据所有成人风湿病患者KFSH之后,利雅得,从2014年1月至2019年12月。

进行这项研究是按照道德原则的赫尔辛基宣言和费萨尔国王为临床研究专家医院的政策和指导方针。

病人隐私保护保持数据的密码只有调查人员。制度审查委员会(IRB)国王费萨尔专家医院和研究中心批准研究协议和隐私保护措施。

 2.2。研究设计

我们确定了成人患者中年龄≥18岁的诊断类风湿性关节炎或幼年特发性关节炎一直在叫发起(bDMARDs天真,还是以前使用bDMARDs)或其他生物治疗(anti-TNFs或利妥昔单抗)至少有基准实验室结果,包括血脂之前启动生物治疗随访时间间隔开始治疗后在诊所或天医疗单位至少6 - 12个月的3 - 5年。

患者排除是否有建立心血管疾病史的历史包括不稳定心绞痛,非致死性心肌梗死、非致命的中风。我们也排除患者年龄小于18岁的时候开始的生物治疗。

 2.3。结果评估

主要结果是治疗起始对血脂的影响,高脂血症是由美国国家胆固醇教育计划(NCEP)(表 1)用于国王费萨尔专家在相关医院和研究中心的复合心血管发射架启动之后的治疗包括非致死性心肌梗死、不稳定心绞痛,非致命的中风和心血管死亡率。

国家胆固醇教育计划(更易/ L)。

甘油三酸酯 低密度脂蛋白(LDL) 高密度脂蛋白(HDL) 胆固醇
正常:< 1.7 优:< 2.56 低高密度脂蛋白:< 1.04 可取:< 5.2
边缘型高:1.7 - -2.25 低风险:2.59 - -3.34 正常:1.04 - -1.55 边缘型高:5.2 - -6.2
高:2.26 - -5.64 边缘型高:3.37 - -4.12 可取:> 1.55 高:> 6.2
非常高:> 5.64 高:4.14 - -4.90
非常高:> 4.9

次要结果包括评估的影响剂量升级叫血脂和心血管事件,除了使用降脂药物对患者的比例在两组患心血管疾病的风险。

协变评估,我们测量基线变量可能与心血管风险包括(高血压、糖尿病、血脂异常、体重指数、吸烟史),除了其他规定包括cDMARDs和降脂药物治疗。我们也评估人口、诊断、时间和其他并发症。

 2.4。统计分析

正常的数据进行直方图的目视检查和Kolmogorov-Smirnoff测试。在基线比较的学习小组,我们使用 T 测试或非参数Mann-Whitney测试连续变量和卡方( χ 2 )分析分类变量。二元对比变化的脂蛋白水平3和6个月使用配对样本进行 T 以及或相关样本Wilcoxon符号秩检验。由于我们的研究设计的本质了回顾性的图表总结研究中,我们有一个固定的样本大小,所以poststudy权力分析没有进行,因为它是没有价值的。

我们使用kaplan meier(公里)曲线来描述观察期间脂蛋白水平变化。公里曲线比较,我们使用了生存率较(Mantel-Haenszel)来评估两组之间的差异。同样,我们使用混合效应回归模型来评估的差异之间的血脂水平的变化在随访期间两组。一个 P 值< 0.05被认为是具有统计学意义的单变量或多变量模型。之间的关系叫剂量和胆固醇,甘油三酯,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白是评估使用部分的相关性,为其他预测调整。

 3所示。结果

共有71名患者满足入选标准是确定并参加叫组(图 1)与对照组72例患者接受生物DMARDs (anti-TNFs或利妥昔单抗)从不在任何时候开始叫。

研究设计:病人选择。

基线人口统计学中类似的组织,包括性别,既指出更多的女性比男性(83%叫组,对照组的88%),以及其他潜在的心血管疾病的风险因素,例如,吸烟史和BMI。然而,平均年龄在控制高于治疗组显著值( 50 ± 11.7 和 44 ± 12.8 , P 0.001)(表 2)和疾病的平均持续时间( 11.57 ± 7.93 和 7.03 ± 6.49 ),分别叫和对照组。伴随慢性疾病报告无显著统计学差异(表 3)。

在基线临床特征:人口统计数据。

叫( N = 71年 ) 控制( N = 72年 ) 总( N = 143年 ) P 价值
性别 N (%)
男性 12 (17) 9 (12) 21日(15) 0.46
女 59 (83) 63 (88) 122 (85)
年龄(年) 44 ± 12.8 50.7 ± 11.7 47.4 ± 12.7 0.001 ∗
BMI(公斤/米2) 30.4 ± 6.9 30.6 ± 5.3 30.5 ± 6 0.78
吸烟者
是的 3 (7) 0 (0) 3 (4) 0.21
没有 39 (93) 41 (100) 80 (96)

∗ 重要的 P 值< 0.05。

在基线临床特点:伴随疾病。

叫( N = 71年 ) 控制( N = 72年 ) 总( N = 143年 ) P 价值
糖尿病 13 (18) 17 (24) 30 (21) 0.44
高血压 15 (21) 15 (21) 30 (21) 0.97
高脂血症 7 (10) 6 (8) 13 (9) 0.75
肝脏疾病 0 (0) 2 (3) 2 (1) 0.16
慢性肾病 1 (1) 1 (1) 2 (1) 0.99
他汀类药物使用 19 (27) 20 (28) 39 (27) 0.89

在基线,血脂中位数统计不组(表之间的不同 4)。没有心血管事件(稳定心绞痛,不稳定心绞痛,非致死性心肌梗死或中风)指出或报告的组。只有一个叫组的心血管死亡率报告。

在基线临床特点:血脂。

叫 控制 总 P 价值
中值(最小,最大)
高密度脂蛋白胆固醇(更易/ L) 1.5 (0.6,2.45) 1.7 (0.8,5.0) 1.5 (0.6,5.2) 0.93
三角(更易/ L) 1.0 (0.5,5.9) 1.0 (0.4,5.0) 1.0 (0.4,5.9) 0.58
的意思是 ± SD
低密度(更易/ L) 2。7 ± 0.7 2。7 ± 0.7 2。7 ± 0.7 0.84
总胆固醇(更易/ L) 4.5 ± 0.8 4.5 ± 0.7 4.5 ± 0.8 0.86

一个Wilcoxon符号秩检验进行组内脂蛋白水平的变化在不同时间点通过回顾性收集数据并显示值脂蛋白在基线水平显著高于中位数水平在指定的时间点(表 5)。例如,叫组HDL水平在3个月内显著的增加 P 值为0.04,与此同时,没有脂蛋白水平在对照组的变化。

脂蛋白水平变化在一个表示时间点。

叫 控制
组脂蛋白水平的变化在3个月内
意思是差异(SD) P 意思是差异(SD) P
总胆固醇 0.21 (0.65) 0.09 0.07 (0.5) 0.57
低密度(更易/ L) 0.12 (0.64) 0.29 0.21 (0.74) 0.27
意味着差异; Z P 意味着差异;Z P
三角 ∗ (更易/ L) 0.05;-1.41 0.16 0.10;-0.48 0.63
高密度脂蛋白胆固醇 ∗ (更易/ L) 0.13;-2.01 0.04 ∗ ∗ 0.03;-0.99 0.32
组脂蛋白水平的变化在6个月之内
意思是差异(SD) P 意思是差异(SD) P
总胆固醇 0.46 (1.13) 0.04 ∗ ∗ 0.35 (0.64) < 0.001 ∗ ∗
低密度(更易/ L) 0.39 (1.11) 0.07 0.30 (0.58) 0.01
意味着差异; Z P 意味着差异; Z P
三角 ∗ (更易/ L) 0.18;-1.35 0.18 0.14;-1.41 0.16
高密度脂蛋白胆固醇 ∗ (更易/ L) 0.15;-2.40 0.02 ∗ ∗ -0.08;-1.49 0.14
组内脂蛋白水平的变化在12个月
意思是差异(SD) P 意思是差异(SD) P
总胆固醇 0.14 (0.81) 0.27 0.35 (0.76) 0.03 ∗ ∗
低密度(更易/ L) 0.11 (0.83) 0.37 0.39 (0.63) < 0.001 ∗ ∗
意味着差异; Z P 意味着差异; Z P
三角 ∗ (更易/ L) 0.10;-0.87 0.39 0.12;-1.41 0.16
高密度脂蛋白胆固醇 ∗ (更易/ L) 0.12;-1.92 0.06 -0.19;-0.27 0.79
组脂蛋白水平的变化在18个月之内
意思是差异(SD) P 意思是差异(SD) P
总胆固醇 0.21 (0.67) 0.12 0.58 (0.80) < 0.001 ∗ ∗
低密度(更易/ L) 0.39 (0.53) < 0.001 ∗ ∗ 0.48 (0.72) < 0.001 ∗ ∗
意味着差异; Z P 意味着差异; Z P
三角 ∗ (更易/ L) -0.10;-0.49 0.62 0.09;-1.26 0.21
高密度脂蛋白胆固醇 ∗ (更易/ L) -0.01;0.00 1.00 0.01;-1.03 0.30
组脂蛋白水平的变化在24个月内
意思是差异(SD) P 意思是差异(SD) P
总胆固醇 0.38 (0.83) 0.047 ∗ ∗ 0.36 (0.69) 0.01 ∗ ∗
低密度(更易/ L) 0.33 (0.71) 0.045 ∗ ∗ 0.23 (0.79) 0.15
意味着差异; Z P 意味着差异; Z P
三角 ∗ (更易/ L) -0.05;-0.10 0.92 0.18;-0.85 0.40
高密度脂蛋白胆固醇 ∗ (更易/ L) 0.14;-1.86 0.06 0.01;-0.72 0.47

∗ Wilcoxon符号秩进行测试; ∗ ∗ 重要的 P 值< 0.05。

在6个月、12个月和18个月的跟进,有一个显著增加总胆固醇( P < 0.001 、0.03 < 0.001)和低密度脂蛋白胆固醇( P 0.01 < 0.001,< 0.001),对照组的分析。

百分之五十的患者达到了 高 胆固醇 水平 ≥ 5.2 和 低密度脂蛋白 ≥ 3.37 叫小组比对照组36个月,一半的患者达到60个月的平均时间较长时期(生存率较, χ 2 1 = 10.71 和 9.10 分别 P = 0.001 )。另一方面,甘油三酸酯水平组之间没有差异(生存率较, χ2 (1)= 3.84, P = 0.05 )。

高HDL-free时间的平均存活时间治疗组是18个月,对照组,30个月,随访6年,这是一个明显长时间的控制比治疗组(生存率较, χ 2 1 = 20. , P < 0.0001 )(图 2)。

kaplan meier的估计time-to-variable血脂升高。(一)(高CHOL-free时间),平均存活时间治疗组是36个月,对照组60个月。平均存活时间显著延长控制比治疗组(生存率较, χ 2 1 = 10.71 , P = 0.001 )。(b)(高TRIG-free时间),平均存活时间治疗组是36个月,对照组55个月。没有明显不同的平均存活时间之间的控制和治疗组(生存率较, χ 2 1 = 3.84 , P = 0.05 )。(c)(高LDL-free时间),平均存活时间治疗组是36个月,对照组60个月。平均存活时间显著延长控制比治疗组(生存率较, χ 2 1 = 9.10 , P < 0.001 )。(d)(高HDL-free时间),平均存活时间治疗组为对照组18个月和30个月。平均存活时间显著延长控制比治疗组(生存率较, χ 2 1 = 20. , P < 0.0001 )。

通过进一步分析数据,考虑在BMI,没有非凡的发现在两组血脂仅6个月后,在重大的改变被发现患者体重指数低于30叫组LDL水平在6日,18日和24个月相比对照组。

患者使用他汀类药物(阿托伐他汀是最常用的药物)在任何时间点作为降脂剂研究与研究两组之间没有显著差异(27% - -28%)。然而,更高剂量的阿托伐他汀是用于叫组比对照组(20.6毫克和16.6毫克, P 0.03)。胆固醇和脂蛋白水平之间的相关性与叫剂量,在不同的时间点等多个变量调整基线血脂水平和年龄诊断,指出统计增加甘油三酯水平进行18个月的治疗时间( P < 0.05 )(表 6)。

胆固醇和脂蛋白水平之间的相关性与叫剂量,在不同的时间点。

3个月( n = 17 )
叫剂量 胆固醇 三角 低密度脂蛋白 高密度脂蛋白
相关系数‡( r ) 0.002 -0.28 -0.19 0.34
6个月( n = 30. )
叫剂量 胆固醇 三角 低密度脂蛋白 高密度脂蛋白
相关系数‡( r ) -0.05 0.08 -0.11 0.19
12个月( n = 24 )
叫剂量 胆固醇 三角 低密度脂蛋白 高密度脂蛋白
相关系数‡( r ) 0.34 0.41 0.32 -0.04
18个月( n = 14 )
叫剂量 胆固醇 三角 低密度脂蛋白 高密度脂蛋白
相关系数‡( r ) -0.03 0.78 ∗ 0.15 -0.27
24个月( n = 27 )
叫剂量 胆固醇 三角 低密度脂蛋白 高密度脂蛋白
相关系数‡( r ) -0.25 0.01 -0.36 0.14
30个月( n = 5 )
叫剂量 胆固醇 三角 低密度脂蛋白 高密度脂蛋白
相关系数‡( r ) -0.99 -0.56 -0.93 0.24
36个月( n = 12 )
叫剂量 胆固醇 三角 低密度脂蛋白 高密度脂蛋白
相关系数‡( r ) -0.30 -0.39 -0.33 0.28

‡控制了年龄在诊断和基线水平的胆固醇和脂蛋白。 ∗ 统计学意义的 P < 0.05 。 ∗ ∗ 统计学意义的 P < 0.01 。

 4所示。讨论

叫被彻底研究为后续高脂血症的一个众所周知的原因( 8- - - - - - 11];然而,心血管安全并不完全与这血脂风险;多个随机对照试验和描述性研究未能联系任何心血管疾病风险的叫相比其他生物疗法的使用( 10- - - - - - 14]。

在这个群,我们的结果与其他研究的缺乏证据的心血管风险增加相关高脂血症二次叫治疗。只有一个心血管死亡率中遇到叫集团报告为住院死亡率,继发于急性冠脉综合征,复杂的医院后,多种并发症包括慢性阻塞性肺病、糖尿病和高血压的一个先进的老年病人。然而,重要的是要注意,叫她死前几个月举行招生多重感染复发。除此之外,她的血脂持续正常没有升级叫剂量的报道,所以连接这样的个体事件不会反映叫心血管安全的直接影响了正常的血脂情况。

进步显著高脂血症如预期在两组;然而,脂蛋白水平显著高于对照组相比叫组在不同时间点,与报道的一项研究Gabay et al .,通过事后分析比较血脂叫和adalimumab之间,显著增加被发现在低密度脂蛋白和高密度脂蛋白比adalimumab叫24周( 15]。然而,在亚组分析,当考虑到病人的身体质量指数,它是指出,重大高LDL差异encountered-interestingly-in低BMI病人叫小组6 18和24个月相比对照组。

之间的显著差异,观察两组在我们的研究可能是继发于无边无际的因素,例如,疾病活动,而不是评估;除此之外,一位年长的年龄组中指出控制可能导致一些混淆。值得一提的是,整体降脂剂(阿托伐他汀)使用百分比在任何时候在研究过程中两组患者之间的平等;然而,平均剂量组中,对待叫高于平均剂量使用在对照组(20.6毫克和16.9毫克; P 0.03)这可能混淆的血脂水平叫组中观察到,记住,没有直接相关性测试之间的他汀类药物使用剂量和血脂水平在我们的研究中。

对于高脂血症模式,有趣的是,更多的病人叫组被发现得到血脂异常主要(高总胆固醇和低密度脂蛋白水平)在短时间与对照组相比平均持续时间为36和60个月,分别为( P 0.001);没有类似的发现是前面描述的文献比较这样一个结果,但是一些研究已经描述了在短时间内进步高脂血症与叫早在12周持续到24周,几乎回到基线在52 - 104周( 16- - - - - - 18];没有直接的比较与其他生物制剂。

的力量我们的研究主要是被作为一个队列研究与其他两组比较叫生物治疗提供进一步的意义测试结果;除此之外,我们的研究考虑了许多潜在的不可能混淆任何协会,主要是由不含任何之前患者心血管事件,除了近匹配两组间基线特征包括一些心血管疾病的风险因素,例如,吸烟,肥胖,高血压和糖尿病等并发症。它是第一个研究,可以发现在中东,特别是沙特阿拉伯,没有以前的地方研究进行了评估研究的话题。

另一方面,研究的局限性只能看到短期的随访的患者已经开始药物治疗,鉴于心血管事件将是一个长期的续集高脂血症;然而,最近引入的叫设施不超过六年的有限数量的病人和后续血脂。我们可以添加,我们的中心,大型三级转诊中心,将限制一些演讲或报告心血管事件或死亡率,我们的大多数病人来自周边地区,将出现在当地医院接受任何此类事件,限制我们的数据特别是心血管死亡率。

 5。结论

缺乏证据的心血管风险增加相关进步报道高脂血症二次叫治疗。这是国际平行随机对照研究。

 数据可用性

机构审查委员会(IRB)国王费萨尔专家医院和研究中心批准研究协议和隐私保护措施。数据要求作者符合标准的访问机密数据。

 的利益冲突

作者报告没有利益冲突的工作。

 确认

作者承认:阿卜杜拉Aldalaan医学博士Ahmed Alshaikh MD萨尔曼Alsaleh医学博士和沃尔特•孔卡博士;参与调查人员提供研究和照顾病人;国王费萨尔专家从医学系的医院和研究中心,利雅得,沙特阿拉伯王国;阿玛尔Alshammari和Waad Albalawi导致数据收集。

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