文摘

已取得显著进展的治疗ANCA-associated vasculitides (AAV),尤其是在肉芽肿病polyangiitis和微观polyangiitis。在过去的几年中,许多创新的研究改变了我们现在的方式诱导和维持缓解AAV;实现缓解同时限制治疗毒性是关键。本文提供了一个深入的、最新的总结最近的试验,表明算法治疗缓解的感应和维护基于最新的指导方针。未来可能的治疗AAV也将被讨论。

1。介绍

Vasculitides分类根据容器的大小主要参与炎症过程(1]。Antineutrophil胞质抗体(ANCA)相关vasculitides (AAV)主要是坏死性小血管vasculitides和包括肉芽肿病polyangiitis (GPA,以前称为韦格纳肉芽肿病),微观polyangiitis (MPA)和嗜酸性肉芽肿病polyangiitis (EGPA,以前Churg-Strauss综合症)1,2]。血清学标志物包括髓过氧化酶(MPO) ANCA,蛋白酶3 (PR3) ANCA,之前检测到免疫荧光,细胞核周围的(p-ANCA)和胞质(c-ANCA),分别为(3- - - - - -5]。

治疗AAV已经实质性的进步在过去的20年。在使用大剂量糖皮质激素(GC)和环磷酰胺(本体),严重AAV患者的死亡率是80%一年之后诊断(3]。最近的死亡率下降,估计5年生存是74 - 91%,45 - 76% GPA和MPA,分别为(6]。足够的医疗管理是至关重要的AAV留在高复发风险的患者疾病(4,7]。感染与免疫抑制治疗已成为死亡的主要原因在诊断严重的AAV的第一年,导致34 - 48%的死亡率在一些研究报告(3,8]。

本文介绍了主要的临床试验和GPA和MPA的进步,塑造了今天的缓解治疗的感应和维护算法。本文提供了一个最新的总结最近的试验,表明治疗缓解的感应和维护算法。治疗EGPA不会在本文讨论。本文并没有替代准则出具国际社会和国家血管炎,但旨在提供一个务实的GPA和MPA的管理方式。

2。疾病严重程度的分类

在实践中,AAV是临床分类根据严重程度(或严重者)和疾病的程度(有限或系统)(9]。疾病严重程度略有不同的定义根据研究或指导方针;后者通常严重AAV定义为要求本体,或利妥昔单抗(RTX)诱导缓解。Organ-threatening表现通常包括肺泡出血严重,快速进行性肾小球肾炎(GN)和严重的胃肠道、心脏,中枢神经系统,或眼部受累。在临床试验中,伯明翰血管炎活动得分(英国)10)经常被用来确定疾病活动GPA和MPA和识别患者“主要”项目,对应于一个严重的疾病。此外,分层在个性化治疗复发的风险是很重要的。GPA,患者复发的疾病,以前的历史和PR3-ANCA更有可能比MPA患者或MPO-ANCA复发。其他因素可能与复发有关,如ANCA状态在随访中,遗传背景,T细胞激活的水平,和其他可能的外生因素(7]。

3所示。治疗原则

治疗严重的GPA和MPA包括诱导缓解期,其次是维护缓解预防疾病复发。感应基石和维护试验提出了审查总结表1和2,分别。这些研究也显示在时间轴按出版年(图1)[3,4,11- - - - - -13]。了解老年人口的影响(50 - 74岁之间发病高峰)和潜在的药物毒性,过去几年已经标注多个临床试验旨在寻找最有效最安全的方案GPA和MPA (3,4]。

4所示。诱导缓解

诱导缓解治疗开始时初始诊断或复发的GPA和MPA (4,11]。诱导缓解的持续时间通常是3至6个月,防止死亡率的目的,实现临床缓解,并限制永久器官损伤(4]。除了年龄和并发症,治疗方案的选择是根据疾病的严重程度(11]。

4.1。诱导治疗严重的GPA和MPA

当前的诱导治疗严重的GPA和MPA(图2)由GC结合RTX或本体(5,14- - - - - -16]。

以下4.4.1。糖皮质激素

进行GC的诱导缓解严重的GPA和MPA (12,14- - - - - -16]。静脉注射(IV)甲强龙脉冲(500 - 1000 mg每日连续1 - 3天)通常用于器官或危及生命的GPA和MPA,紧随其后的是口服强的松的剂量每天1毫克/公斤(12]。四世的广泛接受使用GC脉冲受到质疑。在回顾性多中心队列研究(17),患者接受静脉甲基强的松龙没有更高的感染在生存中获益,肾功能恢复,或复发。因此,脉冲四甲基强的松龙可能被认为是严重的器官或危及生命的GPA MPA。然而,“缺乏证据证明其有效性,并显示了潜在的不利影响的风险,主要是相关感染和糖尿病的发病率增加,”强调在最近发表CanVasc建议(5]。

GC的众多不利影响导致许多试图减少剂量和加速逐渐减少的临床试验(18]。血浆置换和糖皮质激素严重ANCA-Associated血管炎(PEXIVAS)试验显示,快速锥度的GC是一系列标准,慢逐渐减少方案而言,死亡或终末期肾病(ESRD)。在6个月时,累积剂量口服GC reduced-dose组低于60%的标准组,少与严重感染在治疗的第一年(19]。本体和RTX也一直试图加速GC逐渐减少(20.- - - - - -22),一些研究限制GC治疗的持续时间为2周,尽管强有力的证据缺乏随机对照试验(相关的)。

GC逐渐减少可能开始2到4周后开始的免疫抑制诱导缓解期(与本体或RTX)。目标是合理的每日口服剂量的强的松(或同等)7.5 - 12.5毫克在诱导缓解治疗3个月(19]。

4.1.2。环磷酰胺

赛已广泛应用于结合GC诱导缓解的GPA和MPA;它的功效是被证明了30多年(23,24]。结合高剂量GC,本体,诱导缓解在75%和90%的患者,分别在3和6个月(7]。

本体可以口服或静脉注射。独眼巨人试验相比,每日口服(做)与第四脉冲本体,新诊断的患者严重的肾GPA或MPA(表1)。肾参与被定义为血清肌酐水平在150年和500年之间μmol / L,蛋白尿(每天1克)、血尿,或证明坏死pauci-immune GN肾活检。在九个月随访,无显著差异之间的时间缓解组( ),累积剂量较低的本体,IV脉冲组(8.2克和15.9克的本体; )和一个低利率的白血球减少症(风险比0.41(人力资源),(可信区间0.23 - 0.71))(25]。然而,长期随访这些病人的平均4.3年显示复发比第四脉冲做本体,本体,显著降低(分别为20.8%和39.5%;人力资源0.50,95%可信区间0.26到0.93; ),但是没有任何的区别在死亡率( )或肾功能( )(26]。

因此,本体,可能是静脉注射的剂量每注入15毫克/公斤(最高1200 mg脉冲)在周0,2,4,然后每3周3到6个月。如果口服,每日目标剂量是2毫克/公斤(200毫克/天)7,12]。赛克剂量必须根据调整年龄和肾小球滤过率(GFR)和随后更正根据血球减少的存在和严重性。

4.1.3。利妥昔单抗

RTX是一种嵌合anti-CD20耗尽B细胞的单克隆抗体。因为潜在的毒性与本体(血球减少、不孕和出血性膀胱炎和膀胱癌的风险),RTX已经得到普及的诱导缓解AAV。然而,长期毒性的本体,可以最小化通过限制其总终身累积剂量少25克(5,27]。

RTX可能作为一线治疗诱导缓解严重的GPA和MPA GC,尤其是禁忌症患者赛克(5]。两个主要相关的本体和RTX头相比。

RITUXVAS试验进行了作为一个开放的随机研究,包括新诊断为广义GPA或MPA患者肾脏参与(肾小球滤过率(GFR)值低于18毫升/分钟/ 1.73米²)。参加赛组药物静脉注射3到6个月,其次是硫唑嘌呤(AZA)。病人在RTX组375毫克/米²每周4周,2脉冲四世赛克(15毫克/公斤)的第一和第三个RTX输液。赛克比作RTX(表1),在持续缓解没有显著差异( ),严重不良反应( ),或死亡( )在12个月的随访。在RITUXVAS, RTX相当于本体,但没有优越的诱导缓解期(28]。

利在ANCA-Associated血管炎(咆哮)试验中,一个非双盲个随机对照试验,研究新诊断患者严重或复发GPA MPA,积极的ANCA和 。在6个月随访,缓解,定义为一个 强的松和成功完成逐渐减少,是一系列RTX赛相比,分别为64%和53% ( 非劣性)。GPA或者MPA患者复发RTX显示优于本体(分别为67%和42%; )为缓解感应在6个月(29日]。更长的随访复发患者证实RTX优于本体,在12个月的随访(分别为48%和39%, ),但不再在18个月( )。结合新诊断和复发患者,缓解与RTX是一系列本体,在18个月(分别为39%和33%, )。然而,重要的是要注意病人的本体,收到阿扎与本体,3到6个月的治疗后,而RTX组没有进一步治疗30.]。有趣的是,患者PR3-ANCA-positive抗体翻倍的几率与RTX缓解6个月相比,匹配的人口接受赛克(31日]。

虽然4-dose RTX方案(375毫克/米²每周4周)已经被广泛地研究诱导治疗AAV,许多临床医生选择使用服用(1000毫克第四天0到14,用于风湿性关节炎),以减少注入频率、总剂量、和成本。最近的一项荟萃分析比较了这两个RTX方案的有效性和安全性的诱导缓解严重AAV [32]。没有发现差异方面的有效性和安全性4-dose和服用RTX方案。然而,面对临床试验比较这两个方案尚未进行。

4.1.4。联合利妥昔单抗和环磷酰胺

缓解CycLowVas感应的队列研究显示减少死亡风险(HR 0.29; ),进展的迹象(HR 0.20; ),和复发(HR 0.49; )本体和RTX组合组,快速GC逐渐减少(20.](剂量表1)。类似的方案前瞻性研究证明是有效和安全的(21]。然而,正如前面提到的,还需要进一步的试验来确定组合方案的安全性和优越性。此外,使用低剂量的GC的研究的有前景的结果出现。然而,与更多的统计能力试验需要安全地推荐低剂量和较短的GC和本体方案(22]。

4.1.5。血浆置换

血浆置换(丛)背后的基本原理是减少循环血清ANCA水平,ANCA的致病作用,特别是MPO-ANCA,是由动物模型(33]。两个主要试验研究了使用丛的GPA和MPA。

MEPEX试验相比丛IV脉冲甲基强的松龙和包括绩点或MPA患者和pauci-immune GN在肾活检证实血清肌酐高于500μmol / L。在3个月的随访中,69%的参与者幸存免费透析丛组相比,49%的标准脉冲疗法( )。在12个月内,59%的患者血浆置换组存活免费透析和43%的脉冲疗法( ),没有区别是长期生存所示为3个月,12个月,4年。然而,长期低统计分析是有限的权力不平衡相关损失的患者在学习小组34]。

13年后,PEXIVAS试验研究了四组的患者在一个2×2的阶乘设计,评估reduced-dose GC疗法的疗效和丛诱导缓解的GPA和MPA。共有704名参与者与新诊断或严重复发GPA或者与积极的ANCA MPA是包括在内。严重的疾病被定义为积极GN活检或尿液沉淀物,肾小球滤过率(GFR),低于50毫升/分钟/ 1.73米²或肺出血(兼容肺部成像和咳血,积极支气管肺泡灌洗,不明原因的贫血,或增加二氧化碳的扩散能力)。初始随机化分配病人接受丛和接收标准或者减少GC方案。没有生存的差异显示丛;ESRD死亡或在28.4%的参与者在7年的随访丛组比对照组的31.0% ( )(19]。

因此,紧急丛不需要经常在大多数情况下严重的AAV执行。然而,谨慎必须施加一些非常严重的患者AAV的子集在PEXIVAS弱势,尤其是弥漫性新月形GN,患者肌酐水平高于500μmol / L,那些需要血液透析和/或严重弥漫性肺出血(DAH)的影响。的潜在好处丛哒,需要机械通气患者曾被建议(35]。肾丛反应也可能是肾组织病理学分类和预测的不仅仅的血清肌酐水平(36]。

4.1.6。Avacopan

中性粒细胞激活的中心作用的发病机理AAV很描述(4]。Avacopan,中性粒细胞C5a受体的选择性拮抗剂,有消炎的作用不会导致免疫抑制;它阻碍了替代补体级联的方式防止组织损伤,同时允许中性粒细胞发挥其保护功能。Avacopan与强的松在三个实验中,两个是这里介绍的。小,非盲、和探索性研究,第二阶段试验,加入新诊断的患者或严重复发GPA或者MPA。参与者被随机分为三组:口服强的松+安慰剂(对照组),口服小剂量强的松+ avacopan, avacopan没有强的松(剂量表2)。在12周的随访中,独自avacopan并结合强的松治疗显示一系列疾病对照组在实现响应( 仅在avacopan集团和 avacopan +强的松组)[37]。

强的松和avacopan然后比较随机,安慰剂对照3期临床试验,avacopan在Antineutrophil胞质抗体(ANCA)相关血管炎(提倡)试验NCT02994927][38]。新诊断复发GPA或者MPA患者被随机分配接受强的松或研究药物,口服avacopan。从两组患者服用RTX(375毫克/米²每周4周)或本体,紧随其后的是阿扎1 - 2毫克/公斤。赛克是口服(2毫克/公斤每天14周)或IV(15毫克/公斤每2到3周13周,最大1200毫克的剂量)。参与者avacopan组口服avacopan 52周(30毫克每日两次)和安慰剂强的松锥度。参与者的强的松手臂收到60毫克每日口服剂量开始,锥形0 mg / 20周,avacopan的安慰剂。缓解被定义为 前4周内和中止GC 26周,持续至52周。Avacopan证明一系列在诱导缓解在26周的随访(72.3% Avacopan组和强的松组70.1%; 非劣性)。Avacopan保持一系列甚至优于强的松在52周持续缓解(强的松Avacopan手臂的65.7%与54.9%臂; 优势)。研究药物也能够进一步提高肾脏功能相比,强的松并减少累积GC毒性(39]。

考虑到GC-induced毒性治疗AAV的重要性,安全降低GC方案的发展,如PEXIVAS, CycLowVas,和主试验,鼓励和临床研究AAV标志着令人印象深刻的进化。

4.2。诱导缓解GPA者和MPA

长程GPA的诱导缓解和MPA(没有器官或危及生命的症状)通常涉及GC结合甲氨蝶呤(MTX)或霉酚酸酯(MMF)。RTX也许被使用;然而,它还没有被彻底调查GPA者和MPA。低剂量口服强的松,每天0.5毫克/公斤(或同等),通常可以用最初和锥形2到4周后开始的免疫抑制治疗。这样一个reduced-dose圆锥形时间表长程AAV患者来说是一个合理的方法,可以根据临床反应和调整延迟选择的其他免疫抑制剂的作用。

4.2.1。准备甲氨蝶呤

Nonrenal韦格纳肉芽肿病的治疗与甲氨蝶呤(NORAM)审判而本体,或者简称MTX在新诊断早期系统性ANCA-associated血管炎没有重要器官表现。12个月的治疗都是管理。选取的缓解率在6个月的审判是一系列与MTX与本体(分别为89.8%和93.5%, )。然而,在广泛的疾病或肺患者参与,以达到缓解与MTX与本体中更长。在18个月,复发是更常见的在患者MTX比本体(分别为69.5%和46.5%; ),这证明当时免疫抑制治疗的重要性超出12个月(40]。MTX可能因此被用于诱导缓解的长程AAV在每周一次的剂量为0.3毫克/公斤口服或皮下注射,最大剂量为25毫克。维护缓解治疗建议在大多数情况下,一旦达到缓解和下面将进一步讨论12,14- - - - - -16]。

4.2.2。霉酚酸酯

MMF,选择性地作用于淋巴细胞的免疫抑制剂,用于各种自身免疫性疾病和器官移植(41]。在缓解霉酚酸酯与环磷酰胺诱导在AAV (MYCYC)试验中,MMF与本体,在新诊断GPA或者MPA。参与者和危及生命的血管炎,迅速进步GN,肾小球滤过率(GFR)或低于15毫升/分钟/ m²被排除在外。在诱导缓解,参与者接受标准GC疗法和每日2000毫克的MMF,这是增加到3000毫克如果没有达到缓解在4周,或15毫克/公斤的IV本体,脉搏每2 - 3周。一旦实现缓解,两组每天收到阿扎2毫克/公斤的维持治疗。MMF是一系列本体,诱导缓解期在6个月(分别为67%和61%,5.7%的风险差异,90%可信区间(-7.5 -19%))。然而,病人接受作为感应MMF治疗有较高的复发率在接下来的6个月后实现缓解 )(42]。因此,MMF,每日3000毫克,可以考虑与长程AAV诱导缓解的病人。

5。维护的缓解治疗

一旦获得缓解,缓解(图的维护3)是重要的预防疾病复发。血管炎疾病耀斑后实现缓解可能发生在5 - 50%的患者在维持治疗和高达80 - 90%的病人如果没有启动(维持治疗13]。许多因素,一些仍然未知,影响疾病爆发的风险;GPA的患者,早期历史的复发(s),和PR3-ANCA积极更有可能比MPA患者复发(再次)[7与MPO-ANCA[]或7]。最广泛使用的治疗缓解期的维护包括MTX,阿扎,RTX。在某些情况下,MMF或leflunomide (LEF)可以使用。强的松在维护缓解的作用也将被讨论。

5.1。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和Leflunomide

MTX在维持治疗的安全评估韦格纳的Granulomatosis-Entretien (WEGENT)试验。新诊断的患者平均绩点或MPA和血清学检查阳性或活检也加入了这项研究中,相比MTX阿扎(剂量表2维持缓解。在29个月的随访中,中值之间没有任何不良反应的差异或复发指出MTX和阿扎,分别有33%和36%的参与者复发( )(43]。更长时间随访的患者群评估复发的速度或停药后不良事件的两种药物(44]。无显著差异被证明在复发存活率(33.5% MTX组与26.3%阿扎组; )MTX组在总体存活率(79.9%和75.1%阿扎组; )在维持治疗后10年的随访。

环磷酰胺与咪唑硫嘌呤作为ANCA-Associated缓解维持治疗血管炎研究(CYCAZAREM),而连续本体,而转向为维护缓解(剂量表阿扎2)。参与者与新诊断的广义AAV最初接受强的松和口服赛克(2毫克/公斤/天)。一旦实现缓解治疗启动后的3到6个月之间,病人被随机分为继续口服赛克(1.5毫克/公斤/天)或代之以阿扎(每天2毫克/公斤)12个月。所有与会者都转向阿扎后12个月。没有指出复发率的差异在18个月的随访(赛阿扎为15.5%和13.7%; )(45]。由于本体的潜在负面影响,切换到阿扎诱导缓解后维持治疗取得了与本体,被认为是安全的和适当的12,14- - - - - -16]。

维持治疗的持续时间与长期研究了阿扎Remission-Maintenance治疗系统性血管炎(仍然)试验。显著降低复发率的指出了48个月的治疗相比,24个月,分别为22%和63%,( )。有趣的是,ANCA积极性在随机化是复发的预测指标46]。

随后,阿扎与MMF的维持疗法国际霉酚酸酯协议减少Vasculitides暴发(提高)试验。所有患者达到缓解GC和本体,然后被随机分配接受每日阿扎(12个月2毫克/公斤,1.5毫克/公斤,6个月和1毫克/公斤,直到月42)或每日MMF(2000毫克为12个月,为6个月,1500毫克和1000毫克,直到月42)。在平均随访39个月,第一次复发发生在MMF的发病率增加组相比,阿扎(HR 1.69;95%可信区间1.06 - -2.07; )。此外,第一次复发的几率更高所示第一组相比,后者(HR 2.14;95%可信区间0.99 - -4.64; )(47]。因此,阿扎被认为是一个更好的选择比MMF患者维持缓解GPA或者MPA。

LEF施加通过激活p53的抗炎和免疫调节作用,导致淋巴细胞的增殖的抑制作用48]。中位数与MTX缓解的维护。广义GPA患者进入一个随机对照试验获得MTX或中位数与本体,诱导治疗后。LEF手臂的参与者主要复发(明显减少 )在缓解后的2年(49]。最近,LEF回顾性研究中被描述为一个诱导和维持治疗与不同vasculitides 93名参与者,包括45 MPA患者GPA患者和8。大多数患者有低剂量强的松和89%有一个活跃的疾病在治疗开始。患者的平均绩点,69%达到缓解6个月(50]。因此,尽管证据有限,LEF可能被认为是维持治疗的另一个代理在AAV [51]。

5.2。美罗华维持缓解

证据在RTX维持疗法主要来源于一系列的试验称为MAINRITSAN试验(表2)。第一维护缓解使用利妥昔单抗系统性ANCA-Associated血管炎(MAINRITSAN)研究包括新诊断严重的复发GPA或者MPA, renal-limited ANCA-Associated血管炎。患者接受标准感应强的松治疗和本体,直到缓解然后被随机分配接受RTX 18个月或阿扎为22个月。RTX剂量500毫克第四天0到14岁6个月,12日和18。口服阿扎在2毫克/公斤每天12个月,6个月每天1.5毫克/公斤,然后1毫克/公斤每天4个月,总共22个月。在28个月的随访中,主要发生复发次数少RTX组相比,阿扎组(分别为5%和29%; )(52]。同一患者进一步随访60个月;指出改善生存RTX集团与阿扎相比,分别为100%和93% ( )。此外,主要增加复发存活率是显示在RTX组(分别为49.4%和71.9%; )(53]。

两种不同方案的RTX MAINRITSAN-2的维持疗法进行比较试验,使用一个固定的或个性化的安排。参与者的固定剂量组RTX每6个月,像第一MAINRITSAN研究。个性化的安排组,参与者根据CD19 + B淋巴细胞和ANCA治疗浓度。他们收到第一个RTX注入;额外注入了只有CD19 + B细胞数量优于0 /毫米³,如果ANCA浓度增加(2倍上升)或成为积极的(当以前负),当测量每三个月。平均五个和三个注入两年来收到的固定和个性化的计划组织,分别。在28个月的随访中,之间没有显著差异表明复发率治疗方案(个性化的固定的时间表为9.9%和17.3%; )(54]。

MAINRITSAN-2试验的患者随后进入MAINRITSAN-3审判,如果他们在缓解前研究随访期间的结束。长期使用RTX研究给予额外的500毫克IV RTX每6个月2年剂量和安慰剂注入;2和4年的维持治疗与RTX因此相比。增加复发存活率与长期RTX治疗和没有重大复发或副作用被认为在这一组。在56个月,无复发存活率RTX与安慰剂组分别为96%和74%,分别为( ),在严重的不良反应的病例中没有区别(55]。

RTX也研究了专门为维护GPA或者MPA患者缓解后复发。RITAZAREM试验(NCT01697267第四]RTX相比(1000毫克每4个月)与阿扎维持治疗。在24个月内,13%的患者接受RTX复发患者和38%的阿扎(HR 0.35, )(56]。

总之,在这个时候,RTX应该首选代理维护患者缓解AAV,因为它是显示优于阿扎在新诊断的患者和那些复发疾病(5]。在患者复发的风险更高,RTX应该持续了4年。一些血管炎专家喜欢使用固定的时间表启动RTX养生第一2年,然后过渡到个性化RTX方案(基于ANCA和CD19 + B淋巴细胞每3个月)。需要更多的研究来更好的个性化治疗方案,根据每个病人和疾病特征。

5.3。低剂量的糖皮质激素,以防止复发的作用

长期低剂量口服GC的角色(例如强的松5毫克每天)在很大程度上受到了质疑关于其安全性和有效性的维护缓解。对缓解强的松的评估试验(貘)[NCT01933724)旨在确定复发患者在6个月的利率持续低剂量强的松维持疗法而中止。更准确地说,参与者参加本研究耀斑后缓解,发生在之前的12个月内,每天5毫克的剂量强的松随机化。病人被随机继续相同的剂量或锥形下来在一个月内为0 mg。复发的速度然后评估随机化后6个月(57]。这个试验的结果,还招聘,将有助于让我们了解使用GC维持缓解。在法国,MAINEPSAN试验招收GPA或者MPA患者在缓解期维护RTX方案。诊断前必须已经超过12个月包容和患者必须在入学之前收到了GC 12个月。所有参与者都接受5到10毫克每日随机化前35天内强的松。病人被随机继续5毫克每日强的松,直到52周或一个月内停止强的松,每周使用一个锥形的1毫克。120年复发存活率将评估在周的随机化。

5.4。其他疗法:Belimumab, Abatacept和功效

最近,研究了belimumab作为维持治疗在GPA和MPA。Belimumab是一种人类单克隆免疫球蛋白λ抗体B淋巴细胞刺激器(布莱)。在Belimumab缓解血管炎(BREVAS)的试验,这对维护缓解药物与安慰剂相比新诊断的患者复发严重GPA或者MPA。所有患者接受了标准的缓解感应,其中包括大剂量GC +本体或者RTX。实现缓解之后,参与者被随机分配接受阿扎结合belimumab或阿扎安慰剂。在12个月的随访,未发现belimumab之间的复发率差异和安慰剂治疗手臂,人力资源的0.88 ( )。有趣的是,在病人的子群RTX作为诱导治疗,没有一个病人复发belimumab使用在维护疗法时,相对于患者只有收到阿扎58]。作为RTX增加循环布莱水平,这刺激器的堵塞belimumab可以改善疾病控制和预防复发(59]。美罗华和Belimumab联合治疗PR3血管炎(COMBIVAS)试验NCT03967925)目前正在英国和比较治疗方案与RTX单独或结合belimumab PR3-ANCA-positive AAV患者。这个试验的结果预计在2023年(60]。

另一种药物在AAV abatacept治疗进行研究。这个分子结合CTLA4域与IgG1和街区CD28的作用,因此防止抗原递呈细胞激活T细胞(61年]。GPA者复发,复发的Abatacept治疗,长程肉芽肿病与Polyangiitis(废除)试验NCT02108860)目前正在研究实现GC-free缓解药物的功效。这个试验将在2023年的结果。

甲氧苄氨嘧啶治疗(使用)可以被认为是一个子集的GPA患者上呼吸道参与。使用使用进行维持治疗是可能的,通常作为辅助治疗或多年后免疫抑制,但有限的由于高剂量(每天两次),需要频繁的常见的副作用(恶心、疲劳和皮疹)和潜在毒性的风险增加在使用甲氨蝶呤(62年]。

6。结论

GPA的治疗和MPA是快速发展的。死亡率和缓解率显著提高,现在我们的注意力集中在如何实现快速和持续的缓解,同时尽量减少治疗的毒性。这些疾病是异构在他们提交的论文中,进一步研究个性化的治疗根据疾病亚型,遗传因素和风险的复发有必要真正提供了一个先进的疗法。

7所示。回家的消息

7.1。诱导缓解

(我)一线人员的诱导缓解严重的GPA和MPA包括环磷酰胺或利妥昔单抗,以及糖皮质激素(2)快速减少糖皮质激素是安全的和应该考虑的诱导缓解严重的GPA和MPA(3)Avacopan,如果确认安全和具有成本效益的,可能成为另一个GC和导致GC-free AAV的方案(iv)血浆置换不再是通常建议在大多数严重的GPA和MPA患者;它没有被证明有效的生存和减少ESRD患者的严重疾病风险。丛仍然可以被认为是在精心挑选病人与血管炎专家意见

7.2。维护缓解

(我)美罗华应该被认为是缓解的首选代理维护;硫唑嘌呤和甲氨蝶呤是适当的选择如果美罗华是不可用或禁忌(2)延长治疗时间与利妥昔单抗维持缓解严重的GPA和MPA可以减少复发,但迄今为止尚不清楚是否所有的病人,或者只是一些子集,将受益的四年时间重复,系统RTX注入(3)Leflunomide以及霉酚酸酯可以使用RTX时,MTX,阿扎禁忌或不容忍(iv)低剂量的强的松的角色在维持缓解不是绝对证明或建立(正在进行的研究)

数据可用性

所有数据提出了评论文章发表原创文章或抽象和网上。

的利益冲突

Pagnoux博士报告赠款和罗氏的个人费用,个人费用从ChemoCentryx,赠款和个人费用从葛兰素史克,赛诺菲的个人费用,个人费用从InflaRx GmbH,从阿斯利康和个人费用,在提交工作;Makhzoum博士报告罗氏公司的个人费用,在提交工作。其他作者没有利益冲突。